ISO 13408-4:2005

Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies

ISO 13408-4:2005 specifies the general requirements for clean-in-place (CIP) processes applied to product contact surfaces of equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic processing and offers guidance on qualification, validation, operation and control. ISO 13408-4:2005 is applicable to processes where cleaning agents are delivered to the internal surfaces of equipment designed to be compatible with CIP, which may come in contact with the product. ISO 13408-4:2005 is not applicable to processes where equipment is dismantled and cleaned in a washer. ISO 13408-4:2005 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements that pertain to particular national or regional jurisdictions.

Traitement aseptique des produits de santé — Partie 4: Technologies de nettoyage sur place

L'ISO 13408-4:2005 spécifie les exigences générales relatives au nettoyage sur place (NSP) appliqué aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se trouvant en contact avec le produit en procédant à un traitement aseptique. Elle propose également des directives relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle. L'ISO 13408-4:2005 s'applique aux processus dans lesquels des agents nettoyants sont appliqués sur les surfaces internes de l'équipement qui peuvent être nettoyées sur place, et qui peuvent entrer en contact avec le produit. L'ISO 13408-4:2005 ne s'applique pas aux processus dans lesquels l'équipement est démonté et nettoyé dans une laveuse. L'ISO 13408-4:2005 ne emplace pas ni n'annule des exigences réglementaires nationales, telles que les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et/ou les exigences officielles, qui relèvent des juridictions nationales ou régionales particulières.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 27-Oct-2005
• ICS: 11.080.01 - Sterilization and disinfection in general
• Technical Committee: ISO/TC 198 - Sterilization of health care products
• Drafting Committee: ISO/TC 198/WG 9 - Aseptic processing
• Current Stage: 9020 - International Standard under periodical review
• Start Date: 15-Oct-2024
• Completion Date: 15-Oct-2024

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-4
First edition
2005-11-01
Aseptic processing of health care
products —
Part 4:
Clean-in-place technologies
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 4: Technologies de nettoyage sur place

Reference number
©
ISO 2005
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Web www.iso.org
Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 Quality system elements. 2
4.1 General. 2
4.2 Management responsibility . 2
4.3 Design control. 2
4.4 Measuring instruments and measuring systems . 2
5 Process and equipment characterization .3
5.1 General concepts. 3
5.2 Effectiveness of CIP . 3
5.3 Equipment . 4
6 Cleaning agent characterization . 5
6.1 Selection of cleaning agent(s). 5
6.2 Quality of cleaning agent(s). 5
6.3 Safety and the environment. 6
7 CIP process . 6
7.1 Process parameters. 6
7.2 Process control. 6
7.3 Residues of cleaning agent(s). 8
8 Validation. 8
8.1 Validation protocol . 8
8.2 Evaluation of the CIP process . 8
8.3 Design qualification. 8
8.4 Installation qualification. 8
8.5 Operational qualification. 9
8.6 Performance qualification. 9
8.7 Review and approval of validation. 10
8.8 Requalification . 10
9 Routine monitoring and control . 10
9.1 CIP process control. 10
9.2 Procedures . 10
9.3 CIP process records. 11
9.4 Change control. 11
9.5 Maintenance and calibration . 11
10 Personnel training . 11
Annex A (informative) Description of sampling methods. 12
Annex B (informative) Calculation examples for acceptance criteria. 13
Bibliography . 14

Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 13408-4 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
ISO 13408 consists of the following parts, under the general title Aseptic processing of health care products:
 Part 1: General requirements
 Part 2: Filtration
 Part 3: Lyophilization
 Part 4: Clean-in-place technologies
 Part 5: Sterilization in place
 Part 6: Isolator systems
iv © ISO 2005 – All rights reserved

Introduction
During the process of preparing ISO 13408-1 several items, e.g. filtration, lyophilization drying and
sterilization-in-place technologies, were found to be in need of supplementary information that was too
voluminous to be given in corresponding annexes.
This part of ISO 13408 includes requirements and guidance that are to be observed during clean-in-place
processes. The purpose of this part of ISO 13408 is to achieve standardization in the field of validation and
routine control of clean-in-place processes used in the manufacture of health care products.
Clean-in-place processes allow parts of the equipment or an entire process system to be cleaned without
being dismantled, reducing the need for disassembling and connections under clean conditions. For example,
tanks, vessels, freeze-dryers piping and other processing equipment used for manufacture may be cleaned in
place.
The clean-in-place process is in most instances followed by sterilization-in-place process (described in
ISO 13408-5). While clean-in-place and sterilization-in-place methods differ considerably in technology, the
concept of in situ treatment is similar.
Design considerations of all systems are critical to ensure that clean-in-place technologies can be successfully
applied to clean manufacturing equipment to the desired level of cleanliness.

INTERNATIONAL STANDARD ISO 13408-4:2005(E)

Aseptic processing of health care products —
Part 4:
Clean-in-place technologies
1 Scope
This part of ISO 13408 specifies the general requirements for clean-in-place (CIP) processes applied to
product contact surfaces of equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic
processing and offers guidance on qualification, validation, operation and control.
This part of ISO 13408 is applicable to processes where cleaning agents are delivered to the internal surfaces
of equipment designed to be compatible with CIP, which may come in contact with the product.
This part of ISO 13408 is not applicable to processes where equipment is dismantled and cleaned in a washer.
This part of ISO 13408 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good
Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements that pertain to particular national or regional
jurisdictions.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 13408-1, Aseptic processing of health care products ― Part 1: General requirements
ISO/IEC 90003, Software engineering ― Guidelines for the application of ISO 9001:2000 to computer
software
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 13408-1 and the following apply.
3.1
cleaning agent
organic or inorganic chemical including water, detergent or mixture thereof, used as an aid in the cleaning
process for cleaning equipment
3.2
clean-in-place
CIP
method of cleaning of the internal surfaces of parts of the equipment or an entire process system without or
with minimal disassembly
NOTE CIP also includes the removal of remaining residual cleaning agent to an acceptable level which is defined
based on the nature of the product and the process tolerance.
3.3
dead leg
location which, by design, does not permit adequate accessibility of the cleaning agent
3.4
design qualification
documented verification that the proposed design of the facilities, equipment, or system is suitable for the
intended use
3.5
material safety data sheet
document specifying the properties of a material, its potential hazardous effects for humans and the
environment, and the precautions necessary to handle and dispose of the material safely
3.6
worst-to-clean
most difficult conditions for cleaning
EXAMPLES Materials to be removed, surface types to be cleaned, process parameters to be met or position(s) to be
reached.
4 Quality system elements
4.1 General
4.1.1 The requirements of ISO 13408-1 shall apply.
4.1.2 Documented procedures for each phase of the development, validation, routine monitoring and
control of the CIP process shall be prepared and implemented.
4.1.3 Documents required by this part of ISO 13408 shall be reviewed and approved by designated
personnel.
4.1.4 Records of development, validation, routine control and monitoring shall be maintained to provide
evidence of conformity to the requirements of this part of ISO 13408.
4.2 Management responsibility
4.2.1 The responsibilities and authority for implementing and performing the procedures d
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-4
Première édition
2005-11-01
Traitement aseptique des produits
de santé —
Partie 4:
Technologies de nettoyage sur place
Aseptic processing of health care products —
Part 4: Clean-in-place technologies

Numéro de référence
©
ISO 2005
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E-mail [e-mail]
Web www.iso.org
Version française parue en 2011
Publié en Suisse
ii © ISO 2005 – Tous droits réservés

Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.v
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .1
4 Éléments du système qualité .2
4.1 Généralités .2
4.2 Responsabilité de la direction .2
4.3 Contrôle de la conception .3
4.4 Instruments et systèmes de mesure .3
5 Caractérisation du processus et de l'équipement .3
5.1 Concepts généraux .3
5.2 Efficacité du NSP.4
5.3 Équipement .4
6 Caractérisation de l'agent de nettoyage .6
6.1 Sélection des agents de nettoyage .6
6.2 Qualité des agents de nettoyage .6
6.3 Sécurité et environnement .6
7 Processus NSP.6
7.1 Paramètres du processus .6
7.2 Contrôle des processus.7
7.3 Résidus des agents de nettoyage .9
8 Validation .9
8.1 Protocole de validation.9
8.2 Évaluation du processus NSP .9
8.3 Qualification de la conception .9
8.4 Qualification de l'installation.9
8.5 Qualification opérationnelle .10
8.6 Qualification des performances.10
8.7 Revue et approbation de la validation.11
8.8 Requalification.11
9 Surveillance et contrôle de routine .11
9.1 Contrôle du processus NSP.11
9.2 Procédures.11
9.3 Enregistrements du processus NSP .12
9.4 Contrôle des modifications .12
9.5 Maintenance et étalonnage.12
10 Formation du personnel .12
Annexe A (informative) Description des méthodes d'échantillonnage.13
Annexe B (informative) Exemples de calcul des critères d'acceptation.14
Bibliographie.15

Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 13408-4 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L'ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Traitement aseptique des
produits de santé:
⎯ Partie 1: Exigences générales
⎯ Partie 2: Filtration
⎯ Partie 3: Lyophilisation
⎯ Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
⎯ Partie 5: Stérilisation sur place
⎯ Partie 6: Systèmes isolateurs

iv © ISO 2005 – Tous droits réservés

Introduction
Au cours de l'élaboration de l'ISO 13408-1, il s'est avéré nécessaire de fournir des informations
supplémentaires sur plusieurs points tels que la filtration, la lyophilisation et la stérilisation sur place,
informations trop volumineuses pour figurer dans les annexes correspondantes.
La présente partie de l'ISO 13408 comporte des exigences et des directives à observer au cours du
processus de nettoyage sur place. La présente partie de l'ISO 13408 a pour but de parvenir à une
normalisation dans le domaine de la validation et du contrôle de routine des processus de nettoyage sur place,
employés dans la fabrication des produits de santé.
Les processus de nettoyage sur place permettent de nettoyer certaines parties de l'équipement ou l'ensemble
d'un système de traitement sans les démonter, ce qui limite les démontages et les raccordements dans des
conditions de propreté. Par exemple, les cuves, les récipients, les canalisations des lyophilisateurs et d'autres
équipements de traitement utilisés pour la fabrication peuvent être nettoyés sur place.
Le processus de nettoyage sur place est, dans la plupart des cas, suivi d'un processus de stérilisation sur
place (décrit dans l'ISO 13408-5). Les méthodes de nettoyage sur place et de stérilisation sur place étant
considérablement différente quant à la technologie utilisée, le concept de traitement in situ est similaire.
Les considérations relatives à la conception de tous les systèmes sont essentielles à la correcte application
des technologies de nettoyage sur place, de manière à obtenir le niveau de propreté souhaité de l'équipement
de fabrication.
NORME INTERNATIONALE ISO 13408-4:2005(F)

Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 4:
Technologies de nettoyage sur place
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 13408 spécifie les exigences générales relatives au nettoyage sur place (NSP)
appliqué aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se trouvant en
contact avec le produit en procédant à un traitement aseptique. Elle propose également des directives
relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle.
La présente partie de l'ISO 13408 s'applique aux processus dans lesquels des agents nettoyants sont
appliqués sur les surfaces internes de l'équipement qui peuvent être nettoyées sur place, et qui peuvent
entrer en contact avec le produit.
La présente partie de l'ISO 13408 ne s'applique pas aux processus dans lesquels l'équipement est démonté
et nettoyé dans une laveuse.
La présente partie de l'ISO 13408 ne remplace pas ni n'annule des exigences réglementaires nationales,
telles que les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et/ou les exigences officielles, qui relèvent des
juridictions nationales ou régionales particulières.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 13408-1, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
ISO/CEI 90003, Ingénierie du logiciel — Lignes directrices pour l'application de l'ISO 9001:2000 aux logiciels
informatiques
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 13408-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
agent nettoyant
produit chimique organique ou inorganique (y compris l'eau, les détergents ou leur mélange) utilisé pour
faciliter le processus de nettoyage des équipements
3.2
nettoyage sur place
NSP
méthode de nettoyage des surfaces internes des parties de l'équipement ou d'un système de traitement entier
sans ou avec peu de démontage
NOTE Le nettoyage sur place inclut également l'élimination de l'agent nettoyant résiduel à un niveau acceptable
défini en fonction de la nature du produit et de la tolérance de fabrication.
3.3
bras mort
emplacement qui, de par sa conception, ne permet pas une accessibilité suffisante de l'agent nettoyant
3.4
qualification de la conception
vérification documentée visant à confirmer que la spécification proposée pour l'installation, l'équipement ou le
système est appropriée à l'usage
...