ISO 13408-4:2005
(Main)Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies
Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies
ISO 13408-4:2005 specifies the general requirements for clean-in-place (CIP) processes applied to product contact surfaces of equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic processing and offers guidance on qualification, validation, operation and control. ISO 13408-4:2005 is applicable to processes where cleaning agents are delivered to the internal surfaces of equipment designed to be compatible with CIP, which may come in contact with the product. ISO 13408-4:2005 is not applicable to processes where equipment is dismantled and cleaned in a washer. ISO 13408-4:2005 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements that pertain to particular national or regional jurisdictions.
Traitement aseptique des produits de santé — Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
L'ISO 13408-4:2005 spécifie les exigences générales relatives au nettoyage sur place (NSP) appliqué aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se trouvant en contact avec le produit en procédant à un traitement aseptique. Elle propose également des directives relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle. L'ISO 13408-4:2005 s'applique aux processus dans lesquels des agents nettoyants sont appliqués sur les surfaces internes de l'équipement qui peuvent être nettoyées sur place, et qui peuvent entrer en contact avec le produit. L'ISO 13408-4:2005 ne s'applique pas aux processus dans lesquels l'équipement est démonté et nettoyé dans une laveuse. L'ISO 13408-4:2005 ne emplace pas ni n'annule des exigences réglementaires nationales, telles que les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et/ou les exigences officielles, qui relèvent des juridictions nationales ou régionales particulières.
General Information
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-4
First edition
2005-11-01
Aseptic processing of health care
products —
Part 4:
Clean-in-place technologies
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
Reference number
ISO 13408-4:2005(E)
©
ISO 2005
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ISO 13408-4:2005(E)
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Published in Switzerland
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ISO 13408-4:2005(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 Quality system elements. 2
4.1 General. 2
4.2 Management responsibility . 2
4.3 Design control. 2
4.4 Measuring instruments and measuring systems . 2
5 Process and equipment characterization .3
5.1 General concepts. 3
5.2 Effectiveness of CIP . 3
5.3 Equipment . 4
6 Cleaning agent characterization . 5
6.1 Selection of cleaning agent(s). 5
6.2 Quality of cleaning agent(s). 5
6.3 Safety and the environment. 6
7 CIP process . 6
7.1 Process parameters. 6
7.2 Process control. 6
7.3 Residues of cleaning agent(s). 8
8 Validation. 8
8.1 Validation protocol . 8
8.2 Evaluation of the CIP process . 8
8.3 Design qualification. 8
8.4 Installation qualification. 8
8.5 Operational qualification. 9
8.6 Performance qualification. 9
8.7 Review and approval of validation. 10
8.8 Requalification . 10
9 Routine monitoring and control . 10
9.1 CIP process control. 10
9.2 Procedures . 10
9.3 CIP process records. 11
9.4 Change control. 11
9.5 Maintenance and calibration . 11
10 Personnel training . 11
Annex A (informative) Description of sampling methods. 12
Annex B (informative) Calculation examples for acceptance criteria. 13
Bibliography . 14
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ISO 13408-4:2005(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 13408-4 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
ISO 13408 consists of the following parts, under the general title Aseptic processing of health care products:
Part 1: General requirements
Part 2: Filtration
Part 3: Lyophilization
Part 4: Clean-in-place technologies
Part 5: Sterilization in place
Part 6: Isolator systems
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ISO 13408-4:2005(E)
Introduction
During the process of preparing ISO 13408-1 several items, e.g. filtration, lyophilization drying and
sterilization-in-place technologies, were found to be in need of supplementary information that was too
voluminous to be given in corresponding annexes.
This part of ISO 13408 includes requirements and guidance that are to be observed during clean-in-place
processes. The purpose of this part of ISO 13408 is to achieve standardization in the field of validation and
routine control of clean-in-place processes used in the manufacture of health care products.
Clean-in-place processes allow parts of the equipment or an entire process system to be cleaned without
being dismantled, reducing the need for disassembling and connections under clean conditions. For example,
tanks, vessels, freeze-dryers piping and other processing equipment used for manufacture may be cleaned in
place.
The clean-in-place process is in most instances followed by sterilization-in-place process (described in
ISO 13408-5). While clean-in-place and sterilization-in-place methods differ considerably in technology, the
concept of in situ treatment is similar.
Design considerations of all systems are critical to ensure that clean-in-place technologies can be successfully
applied to clean manufacturing equipment to the desired level of cleanliness.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 13408-4:2005(E)
Aseptic processing of health care products —
Part 4:
Clean-in-place technologies
1 Scope
This part of ISO 13408 specifies the general requirements for clean-in-place (CIP) processes applied to
product contact surfaces of equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic
processing and offers guidance on qualification, validation, operation and control.
This part of ISO 13408 is applicable to processes where cleaning agents are delivered to the internal surfaces
of equipment designed to be compatible with CIP, which may come in contact with the product.
This part of ISO 13408 is not applicable to processes where equipment is dismantled and cleaned in a washer.
This part of ISO 13408 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good
Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements that pertain to particular national or regional
jurisdictions.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 13408-1, Aseptic processing of health care products ― Part 1: General requirements
ISO/IEC 90003, Software engineering ― Guidelines for the application of ISO 9001:2000 to computer
software
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 13408-1 and the following apply.
3.1
cleaning agent
organic or inorganic chemical including water, detergent or mixture thereof, used as an aid in the cleaning
process for cleaning equipment
3.2
clean-in-place
CIP
method of cleaning of the internal surfaces of parts of the equipment or an entire process system without or
with minimal disassembly
NOTE CIP also includes the removal of remaining residual cleaning agent to an acceptable level which is defined
based on the nature of the product and the process tolerance.
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ISO 13408-4:2005(E)
3.3
dead leg
location which, by design, does not permit adequate accessibility of the cleaning agent
3.4
design qualification
documented verification that the proposed design of the facilities, equipment, or system is suitable for the
intended use
3.5
material safety data sheet
document specifying the properties of a material, its potential hazardous effects for humans and the
environment, and the precautions necessary to handle and dispose of the material safely
3.6
worst-to-clean
most difficult conditions for cleaning
EXAMPLES Materials to be removed, surface types to be cleaned, process parameters to be met or position(s) to be
reached.
4 Quality system elements
4.1 General
4.1.1 The requirements of ISO 13408-1 shall apply.
4.1.2 Documented procedures for each phase of the development, validation, routine monitoring and
control of the CIP process shall be prepared and implemented.
4.1.3 Documents required by this part of ISO 13408 shall be reviewed and approved by designated
personnel.
4.1.4 Records of development, validation, routine control and monitoring shall be maintained to provide
evidence of conformity to the requirements of this part of ISO 13408.
4.2 Management responsibility
4.2.1 The responsibilities and authority for implementing and performing the procedures described in this
part of ISO 13408 shall be specified.
4.2.2 If the requirements of this part of ISO 13408 are undertaken by organizations with separate quality
management systems, the responsibilities and authority of each party shall be specified.
4.3 Design control
Characterization of the cleaning agent(s), cleaning method, equipment to deliver CIP and the equipment
subject to CIP, shall be undertaken in accordance with a documented plan. At defined stages, design reviews
shall be planned, conducted and documented.
4.4 Measuring instruments and measuring systems
4.4.1 A documented system shall be specified for the calibration of all measuring instruments or measuring
systems.
4.4.2 The accuracy and tolerance of the measuring instrument shall be justified for the process to be
measured.
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ISO 13408-4:2005(E)
5 Process and equipment characterization
5.1 General concepts
5.1.1 The specification for the CIP process shall include but not be limited to:
a) physical and chemical properties of the material to be removed and the strength of its adherence to the
surface from which it is to be removed;
b) physical and chemical properties and mechanism of action of cleaning agent(s);
c) compatibility of the equipment with the cleaning agents and processing conditions;
d) pre-cleaning period and conditions prior to cleaning;
e) the number of passes (single-pass cleaning, and/or multi-pass cleaning);
f) filling and immersing period with cleaning agent(s);
g) agitation or spraying of cleaning agent(s);
h) cleaning agent(s) elimination;
i) post-cleaning drying;
j) post-cleaning protection of the cleanliness of the equipment;
k) maximum post-cleaning hold period and conditions.
5.1.2 Cleaning agent(s) shall be reproducibly delivered in effective quantities and concentrations to all parts
of the system.
5.1.3 In order to ensure effective CIP, all parameters necessary to control the cleaning conditions shall be
established and documented. These conditions shall be maintained and monitored within specified limits.
5.1.4 When a large system is to be subjected to CIP, by dividing it into several segments, the segments
should overlap to ensure that all portions of the system are adequately and effectively cleaned.
NOTE Although the entire processing system can be cleaned as a single entity in CIP, it can be advantageous to
divide the system into several parts in order to simplify the cleaning procedures.
5.1.5 Complex sequences of opening and shutting of valves in the pipes of a system could be required.
Where this is controlled manually, detailed documentation of individual steps shall be established. Where
automation is used, electronic automation systems should be carefully designed and validated.
5.2 Effectiveness of CIP
5.2.1 The necessary level of cleanliness shall be established and documented. Justification of the process
parameters and the permitted levels of residual substances shall be included in the documentation. There
shall be no residue that poses a significant risk to patient safety.
NOTE Residual substances can include previous product or decomposition products thereof and/or cleaning agents.
5.2.2 Criteria for cleanliness are dependent in part, on the nature of the product that was previously
processed in the equipment to be cleaned taking into account potency, toxicity, biocompatibility,
carcinogenicity, mutagenicity, potential for tissue sensitization where equipment is not dedicated, etc. Where
removal of product is not possible with sufficient efficacy, it may be necessary to use dedicated equipment.
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ISO 13408-4:2005(E)
5.3 Equipment
5.3.1 Equipment to be subjected to CIP
5.3.1.1 The equipment shall be designed and manufactured to ensure its cleanability by taking into
account ease of cleaning with regard to the characteristics of the products to be processed. Worst-to-clean
locations shall be minimized through the use of smooth, impervious, non-grooved, continuous and polished
surfaces.
NOTE Dead legs, locations with stagnant liquid in piping, shoulders of tanks, intricate irregular internal surfaces such
as gasket interfaces and pump internal parts can usually be regarded as worst-to-clean locations.
5.3.1.2 Design considerations shall include but not be limited to:
a) smoothness of inner surface of equipment;
b) distribution of the cleaning agent(s) to all relevant surfaces (e.g. valves, connections, filter assemblies);
c) necessity to use special equipment such as spray devices, their number, location and coverage;
d) absence of dead legs in piping systems;
e) drainability of the system (e.g. slope of piping to ensure the complete removal of remaining liquid in the
system);
f) compatibility of materials of construction (e.g. pipes, tanks, valves, nozzles, filters, gaskets, sensors) with
the cleaning agent(s) and process conditions selected;
g) access to allow monitoring of cleaning conditions in appropriate locations;
h) protection of the cleaned equipment from re-contamination.
5.3.1.3 Specification of the equipment shall include but not be limited to:
a) physical description of the equipment, together with any necessary ancillary items, including materials of
construction, (including as-built drawings);
b) specifications of the cleaning agent and means by which it is provided, including any additives or
precursors necessary for its delivery;
c) description of instrumentation for monitoring and controlling the cleaning process, including sensor
characteristics and their locations, indicating and recording instruments;
d) description of safety features, including those for personnel and environmental protection;
e) description of installation requirements, if applicable;
f) documented evidence that the software used to control and/or monitor the process is prepared in
accordance with a quality system and that the software meets its design intention;
g) a process flow diagram which outlines the processing equipment layout to be cleaned, including valve
sequencing.
5.3.2 Equipment to be used for CIP
5.3.2.1 The equipment shall be designed and manufactured to effectively perform and control CIP of the
equipment to be cleaned. Primary functions to be verified in qualification shall include but not be limited to:
a) preparation and storage of cleaning agent(s);
b) admittance of cleaning agent(s) into the equipment to be cleaned in a controlled and safe manner;
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ISO 13408-4:2005(E)
c) distribution of cleaning agent(s) within the equipment to be cleaned;
d) maintenance of effective cleaning conditions throughout the equipment to be cleaned, (e.g. delivery
pressure and delivery temperature).
5.3.2.2 Specification of the equipment shall include but not be limited to:
a) physical description of the equipment, together with any necessary ancillary items, including materials of
construction, (including as-built drawings);
b) specifications of the cleaning agent and means by which it is provided, including any additives or
precursors necessary for its delivery;
c) description of instrumentation for monitoring, controlling and recording the cleaning process, including
sensor characteristics
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-4
Première édition
2005-11-01
Traitement aseptique des produits
de santé —
Partie 4:
Technologies de nettoyage sur place
Aseptic processing of health care products —
Part 4: Clean-in-place technologies
Numéro de référence
ISO 13408-4:2005(F)
©
ISO 2005
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ISO 13408-4:2005(F)
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Web www.iso.org
Version française parue en 2011
Publié en Suisse
ii © ISO 2005 – Tous droits réservés
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ISO 13408-4:2005(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.v
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .1
4 Éléments du système qualité .2
4.1 Généralités .2
4.2 Responsabilité de la direction .2
4.3 Contrôle de la conception .3
4.4 Instruments et systèmes de mesure .3
5 Caractérisation du processus et de l'équipement .3
5.1 Concepts généraux .3
5.2 Efficacité du NSP.4
5.3 Équipement .4
6 Caractérisation de l'agent de nettoyage .6
6.1 Sélection des agents de nettoyage .6
6.2 Qualité des agents de nettoyage .6
6.3 Sécurité et environnement .6
7 Processus NSP.6
7.1 Paramètres du processus .6
7.2 Contrôle des processus.7
7.3 Résidus des agents de nettoyage .9
8 Validation .9
8.1 Protocole de validation.9
8.2 Évaluation du processus NSP .9
8.3 Qualification de la conception .9
8.4 Qualification de l'installation.9
8.5 Qualification opérationnelle .10
8.6 Qualification des performances.10
8.7 Revue et approbation de la validation.11
8.8 Requalification.11
9 Surveillance et contrôle de routine .11
9.1 Contrôle du processus NSP.11
9.2 Procédures.11
9.3 Enregistrements du processus NSP .12
9.4 Contrôle des modifications .12
9.5 Maintenance et étalonnage.12
10 Formation du personnel .12
Annexe A (informative) Description des méthodes d'échantillonnage.13
Annexe B (informative) Exemples de calcul des critères d'acceptation.14
Bibliographie.15
© ISO 2005 – Tous droits réservés iii
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ISO 13408-4:2005(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 13408-4 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L'ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Traitement aseptique des
produits de santé:
⎯ Partie 1: Exigences générales
⎯ Partie 2: Filtration
⎯ Partie 3: Lyophilisation
⎯ Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
⎯ Partie 5: Stérilisation sur place
⎯ Partie 6: Systèmes isolateurs
iv © ISO 2005 – Tous droits réservés
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ISO 13408-4:2005(F)
Introduction
Au cours de l'élaboration de l'ISO 13408-1, il s'est avéré nécessaire de fournir des informations
supplémentaires sur plusieurs points tels que la filtration, la lyophilisation et la stérilisation sur place,
informations trop volumineuses pour figurer dans les annexes correspondantes.
La présente partie de l'ISO 13408 comporte des exigences et des directives à observer au cours du
processus de nettoyage sur place. La présente partie de l'ISO 13408 a pour but de parvenir à une
normalisation dans le domaine de la validation et du contrôle de routine des processus de nettoyage sur place,
employés dans la fabrication des produits de santé.
Les processus de nettoyage sur place permettent de nettoyer certaines parties de l'équipement ou l'ensemble
d'un système de traitement sans les démonter, ce qui limite les démontages et les raccordements dans des
conditions de propreté. Par exemple, les cuves, les récipients, les canalisations des lyophilisateurs et d'autres
équipements de traitement utilisés pour la fabrication peuvent être nettoyés sur place.
Le processus de nettoyage sur place est, dans la plupart des cas, suivi d'un processus de stérilisation sur
place (décrit dans l'ISO 13408-5). Les méthodes de nettoyage sur place et de stérilisation sur place étant
considérablement différente quant à la technologie utilisée, le concept de traitement in situ est similaire.
Les considérations relatives à la conception de tous les systèmes sont essentielles à la correcte application
des technologies de nettoyage sur place, de manière à obtenir le niveau de propreté souhaité de l'équipement
de fabrication.
© ISO 2005 – Tous droits réservés v
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NORME INTERNATIONALE ISO 13408-4:2005(F)
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 4:
Technologies de nettoyage sur place
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 13408 spécifie les exigences générales relatives au nettoyage sur place (NSP)
appliqué aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se trouvant en
contact avec le produit en procédant à un traitement aseptique. Elle propose également des directives
relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle.
La présente partie de l'ISO 13408 s'applique aux processus dans lesquels des agents nettoyants sont
appliqués sur les surfaces internes de l'équipement qui peuvent être nettoyées sur place, et qui peuvent
entrer en contact avec le produit.
La présente partie de l'ISO 13408 ne s'applique pas aux processus dans lesquels l'équipement est démonté
et nettoyé dans une laveuse.
La présente partie de l'ISO 13408 ne remplace pas ni n'annule des exigences réglementaires nationales,
telles que les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et/ou les exigences officielles, qui relèvent des
juridictions nationales ou régionales particulières.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 13408-1, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
ISO/CEI 90003, Ingénierie du logiciel — Lignes directrices pour l'application de l'ISO 9001:2000 aux logiciels
informatiques
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 13408-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
agent nettoyant
produit chimique organique ou inorganique (y compris l'eau, les détergents ou leur mélange) utilisé pour
faciliter le processus de nettoyage des équipements
© ISO 2005 – Tous droits réservés 1
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ISO 13408-4:2005(F)
3.2
nettoyage sur place
NSP
méthode de nettoyage des surfaces internes des parties de l'équipement ou d'un système de traitement entier
sans ou avec peu de démontage
NOTE Le nettoyage sur place inclut également l'élimination de l'agent nettoyant résiduel à un niveau acceptable
défini en fonction de la nature du produit et de la tolérance de fabrication.
3.3
bras mort
emplacement qui, de par sa conception, ne permet pas une accessibilité suffisante de l'agent nettoyant
3.4
qualification de la conception
vérification documentée visant à confirmer que la spécification proposée pour l'installation, l'équipement ou le
système est appropriée à l'usage prévu
3.5
fiche technique de sécurité des matériaux
document spécifiant les propriétés d'un matériau, ses effets dangereux potentiels pour l'homme et
l'environnement, et les précautions nécessaires pour le manipuler et l'éliminer en toute sécurité
3.6
cas le plus contraignant pour le nettoyage
conditions de nettoyage les plus difficiles
EXEMPLES Les matériaux à éliminer, les types de surface à nettoyer, les paramètres de processus à respecter ou
la/les position(s) à atteindre.
4 Éléments du système qualité
4.1 Généralités
4.1.1 Les exigences de l'ISO 13408-1 doivent s'appliquer.
4.1.2 Des procédures documentées pour chaque phase de mise au point, de validation, de surveillance et
de contrôle de routine du processus NSP doivent être élaborées et appliquées.
4.1.3 Les documents requis par la présente partie de l'ISO 13408 doivent être revus et approuvés par le
personnel désigné.
4.1.4 Des enregistrements des données de mise au point, de validation, de contrôle et de surveillance de
routine doivent être conservés afin de fournir la preuve de la conformité aux exigences de la présente partie
de l'ISO 13408.
4.2 Responsabilité de la direction
4.2.1 Les responsabilités et l'instance chargées de la mise en œuvre et de la mise en application des
procédures décrites dans la présente partie de l'ISO 13408 doivent être spécifiées.
4.2.2 Si le respect des exigences de la présente partie de l'ISO 13408 relève d'organismes ayant des
systèmes distincts de management de la qualité, les responsabilités et l'instance concernées de chaque
partie doivent être spécifiées.
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4.3 Contrôle de la conception
Les agents nettoyants, la méthode de nettoyage, les équipements permettant de procéder au nettoyage sur
place et ceux pouvant faire l'objet d'un NSP doivent être caractérisés avec un plan documenté. À des étapes
bien définies, des revues de conception doivent être planifiées, réalisées et consignées.
4.4 Instruments et systèmes de mesure
4.4.1 Un système documenté doit être spécifié pour l'étalonnage de tous les instruments ou de tous les
systèmes de mesure.
4.4.2 L'exactitude de l'instrument de mesure et les tolérances doivent être justifiées au processus à
mesurer.
5 Caractérisation du processus et de l'équipement
5.1 Concepts généraux
5.1.1 La spécification du processus NSP doit comporter les éléments suivants, sans s'y limiter:
a) les propriétés physiques et chimiques du matériau à éliminer et la résistance de son adhérence à la
surface de laquelle il doit être éliminé;
b) les propriétés physiques et chimiques, ainsi que le mode d'action du/des agent(s) de nettoyage;
c) la compatibilité de l'équipement avec l'agent ou les agents nettoyants et les conditions de traitement;
d) la période de nettoyage préalable et les conditions avant le nettoyage;
e) le nombre de passages (nettoyage en un seul passage et/ou nettoyage en plusieurs passages);
f) la durée de remplissage et d'immersion avec les agents de nettoyage;
g) l'agitation ou la pulvérisation des agents de nettoyage;
h) l'élimination des agents de nettoyage;
i) le séchage suite au nettoyage;
j) le maintien de la propreté de l'équipement après le nettoyage;
k) La durée et les conditions de maintien après le nettoyage.
5.1.2 Les agents de nettoyage doivent être livrés dans des quantités et des concentrations efficaces à
toutes les parties du système.
5.1.3 Pour assurer l'efficacité du nettoyage sur place, tous les paramètres nécessaires au contrôle des
conditions de nettoyage doivent être établis et documentés. Ces conditions doivent être maintenues et
surveillées dans les limites spécifiées.
5.1.4 Si un grand système doit faire l'objet d'un nettoyage sur place en le divisant en plusieurs segments, il
convient que ces segments se chevauchent afin de garantir le nettoyage suffisant et efficace de toutes les
parties du système.
NOTE Bien que la totalité du système de traitement puisse être nettoyée en tant qu'entité unique dans le cadre du
NSP, il peut s'avérer judicieux de diviser le système en plusieurs parties afin de simplifier les procédures de nettoyage.
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5.1.5 Des successions complexes d'ouverture et de fermeture des valves dans les canalisations d'un
système peuvent s'avérer nécessaires. En cas de commande manuelle de ces opérations, une
documentation détaillée des diverses phases doit être établie. En cas d'automatisation, il convient de
concevoir avec précaution et de valider les systèmes d'automatisation électronique.
5.2 Efficacité du NSP
5.2.1 Le niveau de propreté nécessaire doit être établi et documenté. La justification des paramètres de
processus et des niveaux admis de substances résiduelles doit être incluse dans la documentation. Il ne doit
rester aucun résidu susceptible de mettre en danger la sécurité du patient.
NOTE Les substances résiduelles peuvent inclure un produit précédent ou ses produits de décomposition et/ou des
agents de nettoyage.
5.2.2 Les critères de propreté dépendent en partie de la nature du produit qui a été préalablement traité
dans l'équipement à nettoyer en tenant compte de la puissance, de la toxicité, de la biocompatibilité, du
pouvoir cancérogène, du pouvoir mutagène, du potentiel de sensibilisation des tissus si l'équipement n'est
pas dédié, etc. S'il s'avère impossible d'éliminer efficacement un produit, il peut être nécessaire d'utiliser un
équipement prévu à cet effet.
5.3 Équipement
5.3.1 Équipement à soumettre à un NSP
5.3.1.1 L'équipement doit être conçu et fabriqué pour garantir sa propreté, en tenant compte de la facilité
de nettoyage en fonction des caractéristiques des produits à traiter. Les emplacements représentant le cas le
plus contraignant pour le nettoyage doivent être limités par l'utilisation de surfaces lisses, étanches, sans
rainure, continues et polies.
NOTE En général, les bras morts, les emplacements dont les canalisations contiennent des liquides stagnants, les
épaulements de cuve, les surfaces internes irrégulières complexes (par exemple les interfaces de joints et les parties
internes d'une pompe) peuvent être considérés comme étant des emplacements représentant le cas le plus contraignant
pour le nettoyage.
5.3.1.2 À la conception, les éléments suivants doivent être pris en compte, sans s'y limiter:
a) poli de surface intérieur de l'équipement;
b) répartition des agents de nettoyage sur toutes les surfaces concernées (par exemple valves,
raccordements, filtres complets);
c) nécessité d'utiliser des équipements spéciaux (par exemple vaporisateurs), leur nombre, leur
emplacement et leur couverture;
d) absence de bras morts dans les systèmes de canalisations;
e) facilité de drainage du système (par exemple la pente des canalisations pour garantir l'élimination
complète du liquide restant dans le système);
f) compatibilité des éléments constitutifs (par exemple canalisations, cuves, valves, buses, filtres, joints,
capteurs) avec l'agent nettoyant et les conditions de processus sélectionnées;
g) accès permettant de surveiller les conditions de nettoyage dans les emplacements concernés;
h) protection de l'équipement nettoyé contre la recontamination.
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5.3.1.3 La spécification de l'équipement doit inclure les éléments suivants, sans s'y limiter:
a) la description physique de l'équipement, ainsi que de tous les accessoires nécessaires y compris les
éléments constitutifs (comprenant les plans de récolement);
b) les spécifications de l'agent nettoyant et les moyens de le fournir, y compris tous les additifs ou les
précurseurs nécessaires;
c) la description des instruments de surveillance et de contrôle du processus de nettoyage, y compris les
caractéristiques des capteurs et leurs emplacements, indicateurs et enregistreurs;
d) la description des éléments relatifs à la sécurité, y compris ceux destinés à la protection du personnel et
de l'environnement;
e) la description des exigences d'installation, le cas échéant;
f) la preuve documentée que le logiciel utilisé pour contrôler et/ou surveiller le processus est élaboré
conformément à un système qualité et qu'il répond aux objectifs de la conception;
g) l'organigramme du processus mettant en évidence le plan de l'équipement de traitement à nettoyer, y
compris les séquences successives des valves.
5.3.2 Équipement à utiliser pour le NSP
5.3.2.1 L'équipement doit être conçu et fabriqué de manière à effectuer et à contrôler efficacement le
nettoyage sur place de l'équipement à nettoyer. Les principales fonctions à vérifier lors de la qualification
doivent inclure, sans s'y limiter:
a) la préparation et le stockage des agents nettoyants;
b) l'introduction des agents nettoyants dans l'équipement à nettoyer de manière contrôlée et en toute
sécurité;
c) la répartition des agents nettoyants à l'intérieur de l'équipement à nettoyer;
d) la maintenance de conditions de nettoyage efficaces à l'intérieur de l'équipement à nettoyer (pression de
refoulement et température de refoulement).
5.3.2.2 La spécification de l'équipement doit inclure les éléments suivants, sans s'y limiter:
a) la description physique de l'équipement, ainsi que de tous les accessoires nécessaires y compris les
éléments constitutifs (comprenant les plans de récolement);
b) les spécifications de l'agent nettoyant et les moyens de le fournir, y compris tous les additifs ou les
précurseurs nécessaires;
c) la description des instruments de surveillance, de contrôle et d'enregistrement du processus de
nettoyage, y compris les caractéristiques des capteurs et leurs emplacements, indicateurs et
enregistreurs;
d) la description des éléments relatifs à la sécurité, y compris ceux destinés à la protection du personnel et
de l'environnement;
e) la description des exigences d'installation, le cas échéant;
NOTE Il peut s'agir, par exemple, de l'emplacement et de l'environnement dans lequel l'équipement doit être
installé, et des services nécessaires au nettoyage sur place et à la zone dans laquelle le système de nettoyage sur
place est installé.
f) la preuve documentée que le logiciel utilisé pour contrôler et/ou surveiller le processus est élaboré
conformément à un système qualité et qu'il répond aux objectifs de la conception.
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5.3.3 Détection des défaillances
Des moyens doivent être prévus pour s'assurer qu'une défaillance d'une fonction de contrôle n'entraîne pas
de défaillance de l'enregistrement des paramètres du processus, faisant qu'un processus inefficace paraisse
efficace.
6 Caractérisation de l'agent de nettoyage
6.1 Sélection des agents de nettoyage
6.1.1 Seuls des agents de nettoyage ayant été validés et réputés être adaptés à leur usage prévu doivent
être utilisés. Pour sélectionner les agents de nettoyage les plus adaptés, les considérations ci-dessous
doivent au moins être prises en compte:
a) caractéristiques physiques et chimiques des substances résiduelles à éliminer;
b) caractéristiques des agents de nettoyage potentiels;
c) compatibilité avec l'équipement de fabrication;
d) aptitude à éliminer les agents de nettoyage, y compris une méthode de détection des agents de
nettoyage résiduels.
6.1.2 Il peut s'avérer nécessaire d'éliminer tous les éléments résiduels des agents de nettoyage à l'aide
d'autres agents de nettoyage (par exemple de l'eau déminéralisée ou de l'eau pour préparation injectable,
selon le cas).
NOTE Les agents de nettoyage peuvent, par exemple, inclure l'eau, l'eau chaude, les détergents, les solutions
alcalines, les solutions alcalines chaudes, les solvants organiques ou les acides.
6.2 Qualité des agents de nettoyage
Les spécifications de qualité des agents de nettoyage doivent être établies, justifiées et documentées. Une
spécification doit au moins prendre en compte les éléments suivants:
a) identité des agents de nettoyage;
b) composition chimique et charge biologique;
c) assurance de dosage ou de concentration;
d) durée de conservation.
6.3 Sécurité et environnement
6.3.1 Une fiche technique relative à la sécurité des matériaux ou des informations analogues relatives à la
sécurité des agents nettoyants doit être disponible.
6.3.2 Une évaluation de l'impact potentiel des agents nettoyants sur l'environnement doit être disponible.
7 Processus NSP
7.1 Paramètres du processus
7.1.1 La méthode de nettoyage doit être déterminée en considérant les éléments relatifs à la construction
de l'équipement à nettoyer, ainsi que toutes les caractéristiques physiques et chimiques des substances
résiduelles.
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7.1.2 Les paramètres du processus, tels que justifiés en 5.2, y compris les limites minimale et maximale,
doivent être définis et documentés. Les paramètres de processus doivent être pertinents, de manière à
assurer le niveau de nettoyage préalablement déterminé acceptable de l'équipement.
Ces paramètres doivent inclure, selon le cas:
a) le débit et la pression;
b) le type et la concentration des agents de nettoyage;
c) la température des agents de nettoyage;
d) la durée d'amorçage du système, l'engagement du processus NSP, l'inactivation/le rinçage et la
vidange/le séchage des surfaces en contact avec le produit;
e) la durée totale du nettoyage, y compris le rinçage et le séchage, selon le cas;
f) le mouvement de l'agitateur;
g) le volume d'agent nettoyant et d'eau de rinçage.
7.1.3 Le cas le plus contraignant doit être évalué et documenté lorsque plusieurs produits sont fabriqués à
l'aide du même équipement. Cette évaluation a pour objet d'identifier le produit résiduel le plus difficile à
éliminer, ainsi que les résidus les plus toxiques à éliminer.
NOTE Des indicateurs sont souvent utilisés dans le cas le plus contraignant, sur lesquels peut reposer la validation
NSP en alternative à la validation de chaque substance ou produit seul.
7.2 Contrôle des processus
7.2.1 Généralités
Des moyens de surveillance et de contrôle des paramètres du processus doivent être définis et documentés.
7.2.2 Sélection des méthodes d'échantillonnage
Les méthodes d'échantillonnage doivent être établies en tenant compte des éléments relatifs à la construction
de l'équipement, ainsi que des caractéristiques physiques et chimiques du produit. Les méthodes
d'échantillonnage sont décrites dans l'Annexe A.
NOTE 1 En règle générale, une méthode combinant un examen visuel, un prélèvement et des rinçages est utilisée.
NOTE 2 La chromatographie liquide à haute
...
Questions, Comments and Discussion
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