ISO 33407:2024

Guidance for the production of pure organic substance certified reference materials

Recommandations pour la production des matériaux de référence certifiés pour des substances organiques pures

Le présent document indique les exigences de l’ISO 17034 et fournit des recommandations spécifiques sur les aspects techniques à prendre en compte pour la production de matériaux de référence certifiés (MRC) pour des substances organiques pures, que les laboratoires utilisent pour étalonner les équipements et procédures de mesure, ainsi que pour établir la traçabilité métrologique des résultats respectifs. Ces recommandations ne sont pertinentes que pour les MRC qui comportent des composés organiques dont les structures sont spécifiquement définies, les matières polymères étant exclues. Dans le présent document, la référence à un MRC se limite aux matériaux de référence certifiés pour des substances organiques pures, y compris les matériaux candidats, sauf mention contraire.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 16-Jan-2024
• ICS: 71.040.30 - Chemical reagents
• Technical Committee: ISO/TC 334 - Reference materials
• Drafting Committee: ISO/TC 334 - Reference materials
• Current Stage: 6060 - International Standard published
• Start Date: 17-Jan-2024
• Due Date: 16-Nov-2024
• Completion Date: 17-Jan-2024

Overview

ISO 33407:2024 - Guidance for the production of pure organic substance certified reference materials (CRMs) - provides recommendations for the technical production and characterization of CRMs made from defined organic compounds. Published by ISO in 2024, this document complements ISO 17034 by focusing on CRMs that are single, non‑polymeric organic substances used to calibrate instruments and establish metrological traceability. The standard covers planning, verification of primary component identity and purity, packaging, stability and homogeneity assessment, and assignment of certified purity values.

Key topics and requirements

The standard addresses practical production steps and technical requirements, including:

• Specification and purpose

  • Define intended use, measurand, target purity and target measurement uncertainty.
  • Identify the metrological reference and fitness‑for‑purpose considerations.

• Candidate material sourcing and identity

  • Verify the primary component (PC) identity and assess material suitability and adequate purity before production.

• Purity assessment and characterization

  • Determine appropriate approaches to purity assessment.
  • Develop and validate procedures to achieve the target measurement uncertainty.
  • Use multiple methods where appropriate for robust characterization.

• Homogeneity and stability

  • Plan and execute sampling strategies and experiments to assess between‑unit homogeneity.
  • Identify sources of instability, monitor stability over time, and consider repeated‑use effects.

• Packaging, storage and safety

  • Select suitable packaging materials, specify storage and transport conditions, and label containers with handling and safety information.

• Traceability and documentation

  • Ensure metrological traceability of the certified property value and prepare comprehensive certificate(s) describing the CRM, its uncertainty, and usage instructions.

• Supporting material

  • Informative annexes provide examples of structure identification, measurement procedures for purity assessment, and examples of CRM production.

Applications and users

ISO 33407:2024 is intended for:

• Reference material producers (RMPs) who design and manufacture pure organic substance CRMs.
• Accreditation bodies and laboratories implementing ISO 17034 and seeking CRM‑specific guidance.
• Calibration and testing laboratories needing high‑quality CRMs for instrument calibration, method validation, and establishing metrological traceability.
• Regulatory and quality managers in chemical, pharmaceutical, environmental and food testing sectors.

Practical applications include production and certification of high‑purity organic standards used for calibration, method development, interlaboratory comparisons and quality assurance.

Related standards

• ISO 17034 - General requirements for the competence of reference material producers (mandatory context).
• ISO Guide 30, ISO/IEC 17000, ISO/IEC Guide 99 and ISO 9000 - referenced for terminology, metrology principles and quality management.

Standards Content (Sample)

International
Standard
ISO 33407
First edition
Guidance for the production of
2024-01
pure organic substance certified
reference materials
Recommandations pour la production des matériaux de référence
certifiés pour des substances organiques pures
Reference number
© ISO 2024
All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on
the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address below
or ISO’s member body in the country of the requester.
ISO copyright office
CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
Phone: [phone]
Email: [e-mail]
Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Technical and production requirements . 2
4.1 General .2
4.2 Production planning .2
4.3 Specification of the CRM and its measurand .2
4.3.1 General .2
4.3.2 Specification of purpose .2
4.3.3 Specification of the measurand .3
4.3.4 Definition of the metrological reference .3
4.3.5 Fitness for purpose .3
4.3.6 Safety considerations .4
4.3.7 Resources and approaches to purity analysis .4
4.4 Candidate material sourcing and assessment of suitability, including verification of PC
identity and adequate purity .4
4.4.1 Material sourcing .4
4.4.2 Verification of PC identity .4
4.4.3 Material suitability .5
4.5 Product packaging and specification of conditions for storage and safe handling .5
4.5.1 General considerations .5
4.5.2 Selection and treatment of packaging materials .6
4.5.3 Storage and transportation issues .6
4.5.4 Label of containers .6
4.6 Determination of approaches to purity assessment of the CRM .7
4.7 Development and validation of procedures for characterization, including achieving
target measurement uncertainty .8
4.7.1 General .8
4.7.2 Multiple methods for purity determination .8
4.7.3 Property value boundaries .9
4.8 A ssessment of homogeneity .9
4.8.1 General .9
4.8.2 Preliminary assessment of homogeneity .9
4.8.3 Sampling strategy .9
4.8.4 Minimum sample size .10
4.8.5 Experimental method of homogeneity assessment .10
4.9 A ssessment and monitoring of stability .10
4.9.1 General .10
4.9.2 Sources of instability .10
4.9.3 Repeated use stability .10
4.9.4 Stability monitoring .11
4.10 Characterization of the CRM .11
4.10.1 General .11
4.10.2 Direct determination .11
4.10.3 Indirect determination .11
4.10.4 Characterization for use in multi-component solutions . 12
4.11 Metrological traceability of the certified property value . 12
4.12 Preparation of certificates . 12
Annex A (informative) Examples of structure identification approaches . 14
Annex B (informative) Examples of measurement procedures for assessment of purity.16

iii
Annex C (informative) Examples of production of pure substance organic certified reference
materials by reference material producers .20
Bibliography . 41

iv
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through
ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee
has been established has the right to be represented on that committee. International organizations,
governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely
with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are described
in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the different types
of ISO document should be noted. This document was drafted in accordance with the editorial rules of the
ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
ISO draws attention to the possibility that the implementation of this document may involve the use of (a)
patent(s). ISO takes no position concerning the evidence, validity or applicability of any claimed patent
rights in respect thereof. As of the date of publication of this document, ISO had not received notice of (a)
patent(s) which may be required to implement this document. However, implementers are cautioned that
this may not represent the latest information, which may be obtained from the patent database available at
www.iso.org/patents. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and expressions
related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the World Trade
Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 334, Reference materials.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.

v
Introduction
Reference materials (RMs) play an important role in measurement processes and support sound, widely
recognized measurement systems. ISO 17034 specifies general requirements to be met by reference material
producers (RMPs), including for the production of certified reference materials (CRMs). CRMs play a key
role in ensuring that measurements are comparable across time and space and are used by laboratories to
establish metrological traceability of their measurement results to appropriate references.
This document outlines recommendations, which conform to general requirements of ISO 17034, for
production of pure organic substance CRMs used to calibrate measuring instruments. These materials
primarily comprise organic chemicals of specified, determinable structure. Guidance provided for
characterization of pure organic chemical materials is also appropriate for those used to prepare pure organic
substance solution CRMs. This document provides guidance on key aspects of the production of such CRMs,
including the assessment of homogeneity and stability. Recommended approaches for characterization and
assignment of certified purity values are described.

vi
International Standard ISO 33407:2024(en)
Guidance for the production of pure organic substance
certified reference materials
1 Scope
This document notes the requirements of ISO 17034 and provides specific guidance on technical
considerations for the production of pure organic substance certified reference materials (CRMs) that are
used by laboratories to calibrate measurement equipment and procedures and to establish metrological
traceability of the respective results. The guidance is relevant only to CRMs comprising organic compounds
whose structures are specifically defined, where polymeric materials are not included.
In this document, reference to a CRM is limited to pure organic substance certified reference materials,
including candidate materials, unless otherwise noted.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content constitutes
requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references,
the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 9000, Quality management systems — Fundamentals and vocabulary
ISO/IEC 17000, Conformity assessment — Vocabulary and general principles
ISO 17034, General requirements for the competence of reference material producers
ISO Guide 30, Reference materials — Selected terms and definitions
ISO/IEC Guide 99, International vocabulary of metrology — Basic and general concepts and associated terms
(VIM)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 9000, ISO/IEC 17000, ISO Guide 30
and ISO/IEC Guide 99 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
primary component
PC
principal chemical species of interest in the certified reference material
Note 1 to entry: A perfectly pure material is only an ideal concept because chemical species other than the PC will
always exist in a material, even in very small amounts.

3.2
purity
quantity ratio of the primary component in the certified reference material
Note 1 to entry: Purity is usually expressed as the mass fraction, amount-of-substance fraction or amount content of
the PC.
Note 2 to entry: Purity is ideally close to 1, but it can be considerably lower than 1.
4 Technical and production requirements
4.1 General
The production of a CRM requires diligent planning. The requirements can be found in ISO 17034, and
[1]1)
recommendations can be found in ISO 33405. Central to this effort is clear specification of the intended
uses of the CRM and characterization appropriate for these purposes. The following subclauses provide an
overview of considerations relevant to the production of CRMs.
4.2 Production planning
The production of a CRM includes the following steps:
a) specification of the CRM and its measurand;
b) candidate material sourcing and assessment of suitability, including verification of PC identity and
adequate purity;
c) product packaging and specification of conditions for storage and safe handling;
d) determination of approaches to purity assessment of the CRM;
e) development and validation of procedures to achieve target measurement uncertainty;
f) assessment of homogeneity;
g) assessment and monitoring of stability;
h) characterization of the CRM;
i) consideration of metrological traceability of the certified property value;
j) preparation of certificates.
4.3 Specification of the CRM and its measurand
4.3.1 General
The intended use and relevant properties of the CRM should be clearly specified at the outset of the
production process. This can include, but is not limited to, measurement procedures or type of measuring
systems for which it is intended to be used, properties to be characterized, target purity, appropriate
metrological reference of the certified value and target measurement uncertainty. Special attention is
needed for these topics, as described in the following subclauses.
4.3.2 Specification of purpose
It is important to consider the intended use of the CRM because it can affect various aspects of the CRM
production process, including the verification of the suitability of the sourced material. Pure substances
constitute the source of primary measurement standards and higher-order metrological traceability in most
1) Under preparation. Stage at the time of publication: ISO/FDIS 33405:2023.

traceability chains in chemistry. The demand for such a CRM is usually recognized through engagement
with the intended user community. The measurement needs that are commonly served include improved
accuracy of relevant measurement procedures, establishment of metrological traceability and regulatory
compliance for chemical testing laboratories.
Such CRMs are typically used for the calibration of measuring instruments and measurement systems. An
impurity in a CRM can create interferences in a measurement; while the presence of such interferences
would not generally invalidate the certified purity value of the CRM, it can render the CRM suboptimal
for some measurement methods. When a CRM is intended to be used for preparing a multiple-component
calibration solution, it should be characterized to account for all relevant chemical entities because an
impurity in the CRM can be the PC of another material intended to be mixed, leading to biases in certified
values derived from the preparation process of the multi-component calibration solution. Quantities of all
compounds of interest in each of these materials, present as either a PC or impurities, should be evaluated
during the purity assessment. The decision on which quantities are significant depends on the targets for
production of the CRM and the producer should define them as part of the specification for the material.
An example of quantities which need to be considered is the amount of substance that can interfere with
the PCs (of the CRMs used to prepare a multiple-component calibration solution CRM) in a measurement
method that is expected to be used.
CRMs can also be used in chemical identification and validation of procedures for elemental analysis.
4.3.3 Specification of the measurand
A clear and unambiguous specification of the measurand is key to the production planning. The certified
purity value of a CRM is usually expressed as the mass fraction, amount-of-substance fraction or amount
content of a structurally specified chemical or set of chemicals within the material. The measurand requires
specification of the organic chemical structure(s), including the assigned stereochemistry, when applicable,
and the relevant units for expressing composition.
4.3.4 Definition of the metrological reference
ISO 17034 requires the metrological traceability of certified values to be established for CRMs in accordance
[2]
with ISO/IEC 17025.
The appropriate metrological reference system is principally dependent upon the purpose of the CRM and
the measurement community it is intended to serve. The SI, a coherent system widely used in commerce and
science, is the most appropriate system of units for most chemical measurements. The certified purity value
of a CRM is ideally obtained by, but not limited to, the practical realization of SI measurement units.
For certified values of nominal properties, traceability to appropriate chemical references should be
carefully considered for each case. Some CRMs have certified values for chemical identity. Valid evidence
linking this characterization to the chemical structure of the PC should be provided.
4.3.5 Fitness for purpose
Fitness for purpose of a measurement is the extent to which the measurement result meets the stated
requirement for which the measurements are being made. Formal definitions can be found in various
sources, such as Reference [11]. For the CRM to be fit for purpose, the uncertainty in the delivered certified
value should be small enough to be useful. For example, it is not appropriate to use a CRM of certified purity
with 10 % relative standard uncertainty for calibrating procedures that aim to produce results with 1 %
relative standard uncertainty.
NOTE 1 A measured property value without associated uncertainty does not conform to the definition for the
certified value of a CRM specified in ISO 17034.
NOTE 2 Some pure organic substance RMs and their intended use are covered by other standards, for example
pharmacopoeia assay standards, and uncertainties in property values are not typically specified. Rather, they are
treated as negligible in relation to the defined limits of the method-specific assays for which they are used.

4.3.6 Safety considerations
In regard to the workplace health and safety considerations, the reference material producer (RMP) should
conduct a risk assessment, which can be replaced by the RMP’s pre-established standard safety procedures,
to establish that appropriate facilities and safeguards are in place to handle the candidate material.
4.3.7 Resources and approaches to purity analysis
Considerations for resource requirements are described in ISO 17034. CRM characterization should be fit
for purpose and achievable with available laboratory resources, including labour, packaging materials and
candidate materials. Allocation of these resources and anticipated cost recovery through CRM distribution
are key considerations that govern the practicality of CRM production. Costs largely depend upon the rigour
of analytical methods selected for characterization. For the CRMs, purity determination can be accomplished
through either one or a combination of several basic approaches described in 4.6.
[12],[13]
The target measurement uncertainty should be considered prior to attempting characterization.
Use of two or more independent methods with different principles can evaluate possible systematic errors.
Analyst expertise and preliminary experiments conducted for method development can generally inform
realistic expectations of measurement uncertainty for specific measurement techniques and assist with
experimental design for CRM characterization using either approach to purity analysis.
Statistical methods can also be employed to estimate optimal experiment design for a given set of
[14]
constraints, including the target measurement uncertainty. This experimental design should take into
account sampling that is required to adequately assess homogeneity across the entire lot of candidate CRM.
[1]
As such, the number of units in the production lot should be known prior to development of methods for
CRM characterization.
4.4 Candidate material sourcing and assessment of suitability, including verification of PC
identity and adequate purity
4.4.1 Material sourcing
Candidate materials can be sourced commercially, through custom synthesis or from refinement of materials.
Factors that should be considered in screening such materials include affordability, purity, homogeneity and
stability.
Impurities can have a significant effect on the long-term stability of the material as well as on the accuracy
of complex purity analyses. The RMP can conduct further purification of the sourced material when a
sufficiently pure material cannot be sourced. The RMP should consider the advantages of purification
against the recovery of PC during the process and any other potential changes to material composition of the
sourced material during this process.
When the candidate material is sourced as a coarse powder or pellets, the RMP can grind and sieve the bulk
material to produce a fine powder that is more suitable for its intended use, for example one that should
be sufficiently homogenous for a small minimum sample size. Moreover, a more homogeneous particle size
distribution is less prone to spatial stratification during packaging and transportation. When solid-state
properties are relevant for a particular certification study, i.e. when the RMP intends to characterize the
crystalline composition of the material or when these properties substantially affect the handling of the
powder (e.g. hygroscopicity, electrostatic effects, dissolution rate or flow behaviour), the RMP can carry out
preliminary tests with the candidate material to evaluate its suitability. When the RMP decides to purify the
candidate material using processes such as recrystallization or drying, an interval of time before packaging
the candidate batch can be useful to allow the stabilization of the moisture content of the bulk material and
avoid future stability issues with water mass fraction.
4.4.2 Verification of PC identity
The identity of the PC is critical for any chemical CRM. ISO 17034 requires the RMP to address the verification
of the identity of the PC. In addition to verifying chemical bond connectivity between atoms, knowledge of
the geometric arrangement of the PC can be critical for the intended use of the CRM. Techniques executed

to identify chemical components of the CRM should promote confident distinction of the PC from other
inherent substances, especially those of similar structure.
The identity of the PC can be specified as a single precise organic chemical structure or as a closely related
group of molecular entities. This structural specification should be governed by the intended use of the CRM
to ensure that the measurand comprises only those chemical entities relevant for the intended use.
For example, when only the L arrangement of a chiral compound is biologically active, this quantity in a
CRM should be specifically known, exclusive of the quantity of the compound having the D arrangement.
Conversely, less specificity can define a measurand that includes related entities with slightly different
structures, yet with similar or effectively the same properties, for example when the L and D arrangements
serve the same purpose.
Specification of the measurand can consider the distinction of entities within the following classes of related
chemical structures:
a) constitutional isomers – compounds with the same molecular formula, but different chemical bonding
between atoms;
b) stereoisomers – compounds with the same molecular formula and bonding between atoms, but different
three-dimensional spatial orientation of atoms within the molecule.
Tautomer and conformer structures of the PC should be considered if they are observed during candidate
material characterization. When appropriate, they should be carefully attributed to the measurand.
NOTE Isotopologues, a molecular entity that differs only in isotopic composition (number of isotopic substitutions),
for example CH , CH D, CH D , can be considered when required.
4 3 2 2
The RMP should utilize analytical techniques such as nuclear magnetic resonance (NMR), infrared (IR)
spectroscopy and mass spectrometry (MS) to confirm the identity of the PC. NMR and MS can also support
useful impurity identification. For crystalline compounds, a melting point determination can also be of
value. As part of the planning process, it would be advantageous to source literature precedents for the
structural identity of the analyte of interest.
For hydrate substances, identification should include determination of the ratio of water to the PC. For
organic salts, identity of the counter ion should also be confirmed.
Examples of structure identification approaches can be found in Annex A.
4.4.3 Material suitability
A suitable candidate material is one that can be well characterized and has an acceptable level of impurities.
A preliminary experimental effort should be made to verify that a candidate material meets acceptance
criteria for purity. A suitability assessment of the candidate material should be conducted prior to material
packaging using one or more analytical techniques available for purity determination and possibly
other techniques to verify the absence of specific undesirable impurities. CRMs often contain significant
impurities that have chemical structures similar to the PC. Suitable candidate materials typically contain
a small proportion of these related impurities. The suitability assessment should be affordably conducted
with the aim of verifying adequacy of a material and not necessarily conducted with the degree of rigour
required for property value certification.
4.5 Product packaging and specification of conditions for storage and safe handling
4.5.1 General considerations
The nature of the product packaging, especially the primary packaging material, can widely affect the
integrity of the material and the behaviour of the property values. Therefore, packaging should be selected
carefully and studied under storage and transport conditions.

Factors that can influence the choice of packaging material include, but are not limited to:
— hygroscopicity and/or light sensitivity of the material;
— the physical state of the material (e.g. liquid, solid, viscous);
— the amount per unit to be packed;
— temperature conditions for storage and transport;
— inertness;
— leaching;
— conformity with transport requirements and regulations;
— conformity with safety requirements and regulations;
— handling aspects at the laboratory of the user.
4.5.2 Selection and treatment of packaging materials
Preliminary studies to assess candidate packaging materials or different storage conditions are
recommended. The CRMs can be packaged in primary containment glass vessels, such as sealed ampoules
or vials. In order to protect the material from environmental conditions that can impact the integrity of the
CRM (e.g. light, heat and humidity), the following packaging options should be considered:
— amber or clear glass vials;
— screw cap or rubber septum lid with crimped aluminium cap;
— inert gas or air to fill the glass storage vial headspace.
Ampoules are generally sealed under an inert atmosphere (e.g. argon), whereas with bottles this is not the
case.
The RMP should also consider any necessary pre-treatment of the packaging materials, such as cleaning.
To ensure that the candidate material is properly transferred to a selected packaging material upon
production, the process should be controlled and documented, see ISO 17034.
After the establishment of a suitable process for packaging or filling, the selection of appropriate packaging
material and storage conditions, ISO 17034 requires the RMP to conduct a stability assessment for the
behaviour of all relevant properties of the CRM under expected storage and transport conditions. Details
[1]
can be found in ISO 17034 and ISO 33405.
4.5.3 Storage and transportation issues
Containers for CRM storage should sufficiently isolate the material from the environment. Isolation from
light, moisture and temperature can be suitable examples for the selection for the storage conditions for
many CRMs.
Equally important is the definition of the transport conditions. Heat-sensitive material could be shipped
on dry ice or similar, or the shipment duration could be limited. The conditions of shipment, including the
provision to provide all necessary documents (e.g. permits, statement of origin) for customs clearance, is the
responsibility of the RMP.
4.5.4 Label of containers
ISO 17034 requires appropriate labels to be applied during product packaging. The guidance can be found in
[3]
ISO 33401.
4.6 Determination of approaches to purity assessment of the CRM
When purity assessment of candidate materials is conducted, ideally two or more independent methods
should be used to determine purity. This allows an assessment of bias in one or both methods. It is generally
recommended that one or more direct purity determination methods be used.
The RMP should plan a measurement strategy for measurement of purity of the candidate material that
is fit for the intended use. Development of this strategy should consider measurement procedures that
collectively ensure:
a) adequate specificity for PC measurement;
b) an adequate survey of impurities;
c) sufficient accuracy of measured purity value;
d) sound evidence for assigning a sufficiently small measurement uncertainty.
NOTE Numerous complementary instrumental techniques are available for purity assessment. Hence, it is
possible for the strategy adopted to vary with the instrumentation and other resources available to the RMP.
The use of one or a combination of appropriate measurement procedures can meet the objectives for
producing a CRM with metrologically traceable certified values.
Methods for organic chemical purity assessment are generally conducted through direct and indirect
approaches to determining PC quantities.
Direct approach: determination of relative quantities, such as mass fraction, of the PC without necessarily
quantifying all impurities. This approach commonly implements techniques such as quantitative nuclear
magnetic resonance (qNMR), coulometry, titrimetry, freezing or melting point depression and stable isotope
ratio mass spectrometry (ID-MS). qNMR, titrimetry and ID-MS methods require a pre-established CRM
for comparison and assigning relative values For the pure organic substance CRMs, qNMR is a widely used
technique for direct measurement of purity.
Indirect approach: determination of purity through a survey of impurity components, where the purity, w
PC
, is calculated using Formula (1):
ww=−1 (1)
PC ∑ I
i
where
w
is the mass fraction of the PC;
PC
th
w
is the mass fraction of the i impurity component.
I
i
A thorough indirect approach can require more resources and varied expertise than a direct approach
and this should be realistically accounted. Possible impurities to be investigated generally belong to the
following classes of chemical components:
a) structurally related organic compounds;
b) volatile organic compounds;
c) water;
d) inorganic substances;
e) unrelated non-volatile organic impurities, for example polymeric compounds or biological substances.
Purity assessments of candidate materials can leverage information gathered with techniques employed for
[15–17]
both approaches . Ideally, direct and indirect determinations yield consistent results, though valuable
insight about the material composition can be gained even if they do not. A rigorous assessment can directly

measure the PC quantity and collect important information about the entire material composition. This
is especially useful if the material contains impurities that introduce systematic errors to the direct PC
determination or that can give rise to potential interferences in the intended use of the CRM. Inconsistency
between direct and indirect determination results indicate bias associated with either approach that should
ideally be reconciled or accounted for in the measurement uncertainty.
The selection of methods for purity measurement should leverage information about material composition
gathered during the suitability analysis. A preliminary investigation of impurities should indicate the most
appropriate methods for purity measurement. Furthermore, the achievable uncertainty in the certified
value is likely larger for materials with complex impurity profiles than for those with few impurities.
Especially for an indirect determination, purity assessment of a material with many impurities requires
confident measurement of several substances. Effort should be made to ensure that these impurities do not
interfere with accurate measurement of the PC. When applying the mass balance approach to assess purity
of a candidate material, the time and effort required to identify and quantify each impurity increases as
the number of impurities increases. If such an analysis becomes too complicated or costly, the RMP should
consider the purification of the candidate material to remove as many impurities as possible and reduce the
effort required for purity assessment. Materials of higher purity are also generally more suitable for the
purposes of the end user.
More detailed information for the purity assessment can be found in Annex B.
4.7 Development and validation of procedures for characterization, including achieving
target measurement uncertainty
4.7.1 General
Specification of acceptable uncertainty in the certified purity value should be made with a clear
understanding of the intended use of the CRM.
The certified purity value of a metrologically traceable CRM should have an associated uncertainty that
contributes a reasonably small fraction of the total uncertainty budget in results achieved through this
application. The certified purity value of a CRM that is used to establish metrological traceability for
a measurement result should have an associated uncertainty that is fit for intended use compared to the
total uncertainty of the measurement result.It is also crucial that the uncertainty of the certified purity
value realistically reflects the homogeneity and stability of the production batch. General guidance for the
[4]
evaluation of measurement uncertainty is provided in ISO/IEC Guide 98-3 (GUM) and its supplements.
[5],[6] [1]
Assessment of batch homogeneity and stability for CRM production is discussed in ISO 33405. These
sources of uncertainty should be approximated during material suitability tests and considered when
planning experiments. Characterization of a candidate material should be conducted after it is packaged
into individual units.
An optimal experiment design is one which uses a minimum amount of resources to provide a sufficient
amount of information. For CRMs, this means efficiently conducting measurements to achieve results with
suitably small uncertainty. Expert judgement should ultimately decide the combination of appropriate
analytical procedures best suited to the nature and composition of the material. In addition to achieving
the smallest practical measurement uncertainty of a certified value, the execution of a plan for adequate
characterization is contingent upon resources available to the RMP. Batch size is an important factor in
sampling schemes and experiment design. General guidance on approaches to experiment design and
adequate material sampling to achieve target measurement uncertainty under these criteria is available.
[1],[10],[14],[18]
Examples of purity analyses for characterization of CRMs are provided in Annex C.
4.7.2 Multiple methods for purity determination
When well-characterized CRMs are needed, the use of multiple methods is strongly recommended.
Multiple independent measurements of purity can provide a collective body of evidence that is
complementary or self-validating. When multiple measurement results are consistent, confidence gained

through this corroboration can be reflected in the evaluation of uncertainty of a certified purity value.
Information collected through several procedures should be combined in a way that is chemically and
[15],[16],[19]
metrologically justifiable. This is crucial when results from different methods are inconsistent or
the composition of the material is complex. For these reasons, conducting multiple measurements of purity
for CRM characterization using both a direct and an indirect mass balance approach is recommended, when
feasible. Such an approach provides a variety of useful information about chemical composition.
NOTE Consistency of results from multiple methods does not guarantee that they are unbiased.
4.7.3 Property value boundaries
The RMP should consider the natural limit of chemical purity, 1 kg/kg (i.e. 100 %), during the characterization
of CRMs. This is particularly relevant to candidate materials with very few low-level impurities. Estimates
of purity that realize SI measurement units should ideally observe this limit. Generally, the entire coverage
interval defined by the uncertainty of a certified value should lie between 0 kg/kg and 1 kg/kg.
When a material is known to have a small mass fraction of total impurities, the variability of data from a
direct measurement (e.g. qNMR) can yield purity estimates that are not entirely within this interval. For
such cases, the measurement function or coverage interval can be constrained to observe the natural limits.
[15],[20]–[23]
This can be achieved in accordance with approaches described in the GUM and others. Additional
[24]–
resources for the practical treatment of asymmetric coverage intervals near natural limits is available.
[26]
Similar considerations should be made for measurements of w that are near limits of detection. If the
I
i
uncertainty of a high purity value determined by a mass balance method is expected to be small, it
...

Norme
internationale
ISO 33407
Première édition
Recommandations pour la
2024-01
production des matériaux de
référence certifiés pour des
substances organiques pures
Guidance for the production of pure organic substance certified
reference materials
Numéro de référence
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2024
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
E-mail: [e-mail]
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Exigences techniques et exigences de production . 2
4.1 Généralités .2
4.2 Planification de la production .2
4.3 Spécification du MRC et de son mesurande .2
4.3.1 Généralités .2
4.3.2 Spécification de la finalité .2
4.3.3 Spécification du mesurande .3
4.3.4 Définition de la référence métrologique .3
4.3.5 Aptitude à l’emploi .3
4.3.6 Facteurs à considérer pour la sécurité .4
4.3.7 Ressources et approches en matière d’analyse de la pureté .4
4.4 Approvisionnement en matériaux candidats et évaluation de l’aptitude à l’emploi,
incluant la vérification de l’identité du CM et de la pureté adéquate .4
4.4.1 Approvisionnement en matériaux .4
4.4.2 Vérification de l’identité du CM .5
4.4.3 Aptitude à l’emploi des matériaux .5
4.5 Emballage du produit et spécification des conditions de stockage et de manutention en
toute sécurité .6
4.5.1 Aspects généraux à considérer .6
4.5.2 Sélection et traitement des matériaux d’emballage .6
4.5.3 Problèmes de stockage et de transport .7
4.5.4 Étiquette des contenants .7
4.6 Détermination des approches d’évaluation de la pureté du MRC .7
4.7 Élaboration et validation des procédures de caractérisation, incluant l’obtention de
l’incertitude de mesure cible .9
4.7.1 Généralités .9
4.7.2 Méthodes de détermination de la pureté .9
4.7.3 Limites des valeurs de propriétés .9
4.8 Évaluation de l’homogénéité .10
4.8.1 Généralités .10
4.8.2 Évaluation préliminaire de l’homogénéité .10
4.8.3 Stratégie d’échantillonnage .10
4.8.4 Taille d’échantillon minimale .10
4.8.5 Méthode expérimentale d’évaluation de l’homogénéité.11
4.9 Évaluation et surveillance de la stabilité .11
4.9.1 Généralités .11
4.9.2 Sources d’instabilité .11
4.9.3 Stabilité en cas d’utilisation répétée .11
4.9.4 Surveillance de la stabilité . . 12
4.10 Caractérisation du MRC . 12
4.10.1 Généralités . 12
4.10.2 Détermination directe . 12
4.10.3 Détermination indirecte . 12
4.10.4 Caractérisation à utiliser dans des solutions à plusieurs composants . 13
4.11 Traçabilité métrologique de la valeur de propriété certifiée . 13
4.12 Préparation des certificats . 13
Annexe A (informative) Exemples d’approches pour l’identification des structures .15
Annexe B (informative) Exemples de procédures de mesure pour l’évaluation de la pureté . 17

iii
Annexe C (informative) Exemples de production de matériaux de référence certifiés
pour des substances organiques pures par les producteurs de matériaux de référence .21
Bibliographie . 41

iv
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes nationaux
de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général
confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire
partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document
a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L’ISO attire l’attention sur le fait que la mise en application du présent document peut entraîner l’utilisation
d’un ou de plusieurs brevets. L’ISO ne prend pas position quant à la preuve, à la validité et à l’applicabilité de
tout droit de propriété revendiqué à cet égard. À la date de publication du présent document, l’ISO n’avait pas
reçu notification qu’un ou plusieurs brevets pouvaient être nécessaires à sa mise en application. Toutefois,
il y a lieu d’avertir les responsables de la mise en application du présent document que des informations
plus récentes sont susceptibles de figurer dans la base de données de brevets, disponible à l’adresse
www.iso.org/brevets. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir identifié de tels droits de
brevets.
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données pour
information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de
l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au
commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 334, Matériaux de référence.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se
trouve à l’adresse www.iso.org/fr/members.html.

v
Introduction
Les matériaux de référence (MR) jouent un rôle important dans les processus de mesure et contribuent à
la fourniture de systèmes de mesure fiables et largement reconnus. L’ISO 17034 spécifie les exigences
générales auxquelles les producteurs de matériaux de référence (PMR) doivent satisfaire, y compris pour
la production de matériaux de référence certifiés (MRC). Les MRC jouent un rôle clé en donnant l’assurance
que les mesurages sont comparables dans le temps et l’espace et que, par leur utilisation, les laboratoires
établissent la traçabilité métrologique de leurs résultats de mesure aux références appropriées.
Le présent document expose des recommandations, conformes aux exigences générales de l’ISO 17034, pour
la production de MRC pour des substances organiques pures, utilisés pour l’étalonnage des instruments
de mesure. Ces matériaux comprennent essentiellement des produits chimiques organiques de structure
déterminable et spécifiée. Les recommandations données pour la caractérisation des matières chimiques
organiques pures conviennent également pour celles utilisées pour préparer les MRC des solutions de
substances organiques pures. Le présent document fournit des recommandations sur les principaux aspects
de la production de tels MRC, y compris l’évaluation de l’homogénéité et de la stabilité. Des approches
recommandées pour la caractérisation et l’attribution de valeurs de pureté certifiées sont également
décrites.
vi
Norme internationale ISO 33407:2024(fr)
Recommandations pour la production des matériaux de
référence certifiés pour des substances organiques pures
1 Domaine d’application
Le présent document indique les exigences de l’ISO 17034 et fournit des recommandations spécifiques sur
les aspects techniques à prendre en compte pour la production de matériaux de référence certifiés (MRC)
pour des substances organiques pures, que les laboratoires utilisent pour étalonner les équipements et
procédures de mesure, ainsi que pour établir la traçabilité métrologique des résultats respectifs. Ces
recommandations ne sont pertinentes que pour les MRC qui comportent des composés organiques dont les
structures sont spécifiquement définies, les matières polymères étant exclues.
Dans le présent document, la référence à un MRC se limite aux matériaux de référence certifiés pour des
substances organiques pures, y compris les matériaux candidats, sauf mention contraire.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour
les références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 9000, Systèmes de management de la qualité — Principes essentiels et vocabulaire
ISO/IEC 17000, Évaluation de la conformité — Vocabulaire et principes généraux
ISO 17034, Exigences générales pour la compétence des producteurs de matériaux de référence
Guide ISO 30, Matériaux de référence — Termes et définitions choisis
Guide ISO/IEC 99, Vocabulaire international de métrologie — Concepts fondamentaux et généraux et termes
associés (VIM)
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l’ISO 9000, de l’ISO/IEC 17000,
du Guide ISO 30, du Guide ISO/IEC 99 ainsi que les suivants, s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en normalisation,
consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
composant majeur
CM
principale espèce chimique d’intérêt dans le matériau de référence certifié
Note 1 à l'article: Un matériau parfaitement pur n’est qu’un concept idéal, car d’autres espèces chimiques que le CM
existeront toujours dans un matériau, même en très faibles quantités.

3.2
pureté
rapport de grandeurs du composant majeur dans le matériau de référence certifié
Note 1 à l'article: La pureté est généralement exprimée en tant que fraction massique, la fraction de quantité de
substance ou la teneur en quantité du CM.
Note 2 à l'article: Dans l’idéal, la pureté est proche de 1, mais elle peut être nettement inférieure à 1.
4 Exigences techniques et exigences de production
4.1 Généralités
La production d’un MRC nécessite une planification méticuleuse. Les exigences sont spécifiées dans
[1]1)
l’ISO 17034 et les recommandations dans l’ISO 33405 . Ces efforts de planification reposent sur une
spécification claire des usages prévus du MRC et une caractérisation adaptée à ces objectifs. Les paragraphes
suivants donnent une vue d’ensemble des facteurs pertinents à considérer pour la production de MRC.
4.2 Planification de la production
La production d’un MRC comprend les étapes suivantes:
a) spécification du MRC et de son mesurande;
b) approvisionnement en matériaux candidats et évaluation de l’aptitude à l’emploi, incluant la vérification
de l’identité du CM et de la pureté adéquate;
c) emballage du produit et spécification des conditions de stockage et de manutention en toute sécurité;
d) détermination des approches d’évaluation de la pureté du MRC;
e) élaboration et validation des procédures permettant d’obtenir l’incertitude de mesure cible;
f) évaluation de l’homogénéité;
g) évaluation et surveillance de la stabilité;
h) caractérisation du MRC;
i) prise en compte de la traçabilité métrologique de la valeur de propriété certifiée;
j) préparation des certificats.
4.3 Spécification du MRC et de son mesurande
4.3.1 Généralités
Il convient que les utilisations prévues et les propriétés pertinentes du MRC soient clairement spécifiées au
début du processus de production. Cette spécification peut inclure, sans toutefois s’y limiter, les procédures
de mesure ou le type de systèmes de mesure pour lesquels il est destiné à être utilisé, les propriétés à
caractériser, la pureté cible, la référence métrologique appropriée de la valeur certifiée et l’incertitude de
mesure cible. Une attention particulière est requise pour ces sujets, comme décrit dans les paragraphes
suivants.
4.3.2 Spécification de la finalité
Il est important de tenir compte de l’utilisation prévue du MRC, car elle peut affecter divers aspects
du processus de production du MRC, y compris la vérification de l’adéquation du matériau d’origine.
1) En préparation. Stade au moment de la publication: ISO/FDIS 33405:2023.

Les substances pures constituent la source des étalons primaires et la traçabilité métrologique d’ordre
supérieur pour la plupart des chaînes de traçabilité en chimie. La demande d’un tel MRC provient
généralement de la communauté des utilisateurs ciblés. Les besoins de mesure qui sont généralement
satisfaits comprennent l’amélioration de l’exactitude des procédures de mesure concernées, l’établissement
de la traçabilité métrologique et la conformité réglementaire des laboratoires d’essais chimiques.
Ces MRC sont généralement utilisés pour l’étalonnage des instruments et des systèmes de mesure.
Une impureté dans un MRC peut créer des interférences dans un mesurage; bien que la présence de telles
interférences n’invalide généralement pas la valeur de pureté certifiée du MRC, elle peut rendre le MRC sous-
optimal pour certaines méthodes de mesurage. Lorsqu’un MRC est destiné à être utilisé pour préparer une
solution d’étalonnage à plusieurs composants, il convient de le caractériser afin de tenir compte de toutes
les entités chimiques pertinentes, car une impureté dans le MRC peut être le CM d’un autre matériau destiné
à être mélangé, conduisant à des biais dans les valeurs certifiées dérivées du processus de préparation de
la solution d’étalonnage à plusieurs composants. Lors des évaluations de pureté, il convient d’évaluer les
grandeurs de tous les composés d’intérêt dans chacun de ces matériaux, présents sous forme de CM ou
d’impuretés. La décision quant au caractère significatif des grandeurs dépend des objectifs de production du
MRC et il convient que le producteur les définisse dans le cadre de la spécification du matériau. Un exemple
de grandeurs à prendre en compte est la quantité de substance susceptible d’interférer avec les CM (des
MRC utilisés pour préparer un MRC de solution d’étalonnage à plusieurs composants) dans une méthode de
mesure dont l’utilisation est prévue.
Les MRC peuvent également être utilisés pour l’identification chimique et la validation des procédures
d’analyse élémentaire.
4.3.3 Spécification du mesurande
Une spécification claire et non ambiguë du mesurande est essentielle à la planification de la production. La
valeur de pureté certifiée d’un MRC est généralement exprimée en fraction massique, en fraction de quantité
de matière ou en teneur quantitative d’un produit chimique ou d’un ensemble de produits chimiques dans le
matériau dont la structure est spécifiée. Le mesurande nécessite une spécification de la ou des structures
chimiques organiques, y compris la stéréochimie attribuée, le cas échéant, et les unités pertinentes pour
exprimer la composition.
4.3.4 Définition de la référence métrologique
L’ISO 17034 exige d’établir la traçabilité métrologique des valeurs certifiées pour les MRC conformément à
[2]
l’ISO/IEC 17025 .
Le système de référence métrologique approprié dépend principalement de l’objectif du MRC et de la
communauté de mesure qu’il est destiné à servir. Le SI, un système cohérent largement utilisé dans le
commerce et la science, est le système d’unités le plus approprié pour la plupart des mesurages chimiques. La
valeur de pureté certifiée d’un MRC est idéalement obtenue, mais sans s’y limiter, par la réalisation pratique
des unités de mesure du SI.
Pour les valeurs certifiées des propriétés nominales, il convient d’examiner soigneusement, dans chaque cas,
la traçabilité à des références chimiques appropriées. Certains MRC ont des valeurs certifiées pour l’identité
chimique. Il convient de fournir des preuves valides reliant cette caractérisation à la structure chimique du
CM.
4.3.5 Aptitude à l’emploi
L’aptitude à l’emploi d’un mesurage est la mesure dans laquelle le résultat du mesurage satisfait à l’exigence
déclarée pour laquelle les mesurages sont effectués. Les définitions officielles sont disponibles dans
différentes sources, telles que la Référence [11]. Pour que le MRC soit adapté à l’usage prévu, il convient que
l’incertitude sur la valeur certifiée délivrée soit suffisamment faible pour être utile. Par exemple, l’utilisation
d’un MRC de pureté certifiée avec une incertitude-type relative de 10 % pour des procédures d’étalonnage
visant à produire des résultats avec une incertitude-type relative de 1 % n’est pas appropriée.
NOTE 1 Une valeur de propriété mesurée sans incertitude associée n’est pas conforme à la définition de la valeur
certifiée d’un MRC spécifiée dans l’ISO 17034.

NOTE 2 Certains MR pour des substances organiques pures et leur utilisation prévue sont couverts par d’autres
normes, par exemple les normes d’essai de la pharmacopée, et les incertitudes sur les valeurs de propriétés ne sont
généralement pas spécifiées. Elles sont plutôt considérées comme négligeables par rapport aux limites définies des
essais spécifiques à la méthode pour lesquels elles sont utilisées.
4.3.6 Facteurs à considérer pour la sécurité
Pour ce qui concerne les facteurs à considérer en matière de santé et de sécurité sur les lieux de travail, il
convient que le producteur de matériau de référence (PMR) effectue une évaluation des risques, qui peut
être remplacée par les procédures de sécurité normalisées préétablies du PMR, afin d’établir que des
installations et des dispositifs de protection appropriés sont en place pour manipuler le matériel candidat.
4.3.7 Ressources et approches en matière d’analyse de la pureté
Les facteurs à considérer pour les exigences en ressources sont décrits dans l’ISO 17034. Il convient que
la caractérisation du MRC soit adaptée à l’usage prévu et réalisable avec les ressources disponibles en
laboratoire, comprenant la main-d’œuvre, les matériaux d’emballage et les matériaux candidats. L’affectation
de ces ressources et le recouvrement anticipé des coûts par la distribution des MRC sont les facteurs clés
qui régissent la faisabilité de la production de MRC. Les coûts dépendent en grande partie de la rigueur des
méthodes d’analyse choisies pour la caractérisation. Pour les MRC, la détermination de la pureté peut être
réalisée par l’une des diverses approches de base décrites en 4.6 ou une combinaison de celles-ci.
[12],
Il convient de tenir compte de l’incertitude de mesure cible avant de tenter une caractérisation
[13]
.L’utilisation de deux méthodes indépendantes ou plus avec des principes différents permet d’évaluer les
erreurs systématiques possibles. L’expertise des analystes et les expériences préliminaires menées dans le
cadre du développement de la méthode peuvent généralement fournir des prévisions réalistes en matière
d’incertitude de mesure pour des techniques de mesure spécifiques, et faciliter le protocole expérimental de
caractérisation des MRC en utilisant l’une ou l’autre approche d’analyse de la pureté.
Des méthodes statistiques peuvent également être employées pour évaluer un protocole expérimental
[14]
optimal au regard d’un ensemble de contraintes donné, y compris l’incertitude de mesure cible . Il convient
que ce protocole expérimental tienne compte de l’échantillonnage requis pour évaluer correctement
[1]
l’homogénéité dans l’ensemble du lot de MRC candidats. À cet effet, il convient de connaître le nombre
d’unités dans le lot de production avant de développer des méthodes de caractérisation des MRC.
4.4 Approvisionnement en matériaux candidats et évaluation de l’aptitude à l’emploi,
incluant la vérification de l’identité du CM et de la pureté adéquate
4.4.1 Approvisionnement en matériaux
Les matériaux candidats peuvent être obtenus dans le commerce, par le biais d’une synthèse à façon ou
d’un raffinement de matériaux. Lors du tri de ces matériaux, il convient de tenir compte de facteurs tels que
l’accessibilité économique, la pureté, l’homogénéité et la stabilité.
Les impuretés peuvent avoir un effet significatif sur la stabilité à long terme du matériau ainsi que sur
l’exactitude des analyses de pureté complexes. Le PMR peut effectuer une purification complémentaire du
matériau d’origine lorsqu’il est impossible d’obtenir un matériau suffisamment pur. Il convient que le PMR
évalue les avantages de la purification par rapport à la récupération du CM au cours du processus, ainsi que
tout autre changement potentiel dans la composition du matériau d’origine pendant ce processus.
Lorsque le matériau candidat est obtenu sous forme de poudre grossière ou de granulés, le PMR peut broyer
et tamiser le matériau en vrac afin de produire une poudre fine plus adaptée à son usage prévu, par exemple
une poudre qu’il convient de rendre suffisamment homogène pour une petite taille d’échantillon minimale.
En outre, une granulométrie plus homogène est moins sujette à la stratification spatiale pendant l’emballage
et le transport. Lorsque les propriétés à l’état solide sont pertinentes pour une étude de certification
particulière, c’est-à-dire lorsque le PMR a l’intention de caractériser la composition cristalline du matériau
ou lorsque ces propriétés affectent sensiblement la manipulation de la poudre (par exemple hygroscopicité,
effets électrostatiques, vitesse de dissolution ou comportement d’écoulement), le PMR peut effectuer des
essais préliminaires avec le matériau candidat afin d’évaluer son aptitude à l’emploi. Lorsque le PMR décide

de purifier le matériau candidat par des procédés tels que la recristallisation ou le séchage, il peut être utile
de laisser un certain laps de temps avant d’emballer le lot candidat afin de permettre la stabilisation de la
teneur en humidité du matériau en vrac et d’éviter de futurs problèmes de stabilité avec la fraction massique
de l’eau.
4.4.2 Vérification de l’identité du CM
L’identité du CM est cruciale pour tout MRC chimique. L’ISO 17034 exige que le PMR effectue la vérification de
l’identité du CM. En plus de vérifier la connectivité des liaisons chimiques entre les atomes, la connaissance de
la disposition géométrique du CM peut être critique pour l’utilisation envisagée pour le MRC. Il convient que
les techniques mises en œuvre pour identifier les composants chimiques du MRC contribuent à distinguer
en toute certitude le CM des autres substances inhérentes, en particulier celles présentant une structure
similaire.
L’identité du CM peut être spécifiée sous la forme d’une seule structure chimique organique précise ou d’un
groupe d’entités moléculaires étroitement liées. Il convient que cette spécification structurelle soit régie
par l’utilisation prévue du MRC afin de s’assurer que le mesurande ne comprend que des entités chimiques
pertinentes pour l’usage prévu.
Par exemple, lorsque seule la disposition en L d’un composé chiral est biologiquement active, il convient
que cette grandeur dans un MRC soit spécifiquement connue, à l’exclusion de la grandeur du composé ayant
la disposition en D. À l’inverse, une spécificité moindre peut définir un mesurande qui inclut des entités
liées ayant des structures légèrement différentes, tout en ayant des propriétés similaires ou réellement
identiques, par exemple lorsque les dispositions en L et D ont la même finalité.
La spécification du mesurande peut tenir compte de la distinction des entités dans les classes suivantes de
structures chimiques associées:
a) isomères de constitution – composés ayant la même formule moléculaire, mais des liaisons chimiques
différentes entre les atomes;
b) stéréoisomères – composés ayant la même formule moléculaire et les mêmes liaisons entre les atomes,
mais une orientation spatiale tridimensionnelle des atomes différente à l’intérieur de la molécule.
Il convient de tenir compte des structures tautomères et conformères du CM si elles sont observées au
cours de la caractérisation des matériaux candidats. Le cas échéant, il est recommandé de les attribuer au
mesurande avec le plus grand soin.
NOTE Les isotopologues, une entité moléculaire qui ne diffère que par la composition isotopique (nombre de
substitutions isotopiques), par exemple CH , CH D, CH D , peuvent être pris en compte, si nécessaire.
4 3 2 2
Il convient que le PMR utilise des techniques d’analyse telles que la résonance magnétique nucléaire (RMN),
la spectroscopie infrarouge (IR) et la spectrométrie de masse (SM) pour confirmer l’identité du CM. La
RMN et la SM peuvent également faciliter l’identification des impuretés. Pour les composés cristallins, une
détermination du point de fusion peut également s’avérer utile. Dans le cadre du processus de planification, il
serait intéressant de rechercher des précédents dans la littérature afin de déterminer l’identité structurelle
de l’analyte d’intérêt.
Pour les substances hydratées, il est recommandé d’inclure la détermination de la teneur en eau dans
l’identification du CM. Pour les sels organiques, il convient également de confirmer l’identité du contre-ion.
Des exemples d’approches en matière d’identification des structures sont donnés dans l’Annexe A.
4.4.3 Aptitude à l’emploi des matériaux
Un matériau candidat approprié est un matériau qui peut être bien caractérisé et présente un niveau
d’impuretés acceptable. Il convient de faire un effort expérimental préliminaire afin de vérifier qu’un
matériau candidat satisfait aux critères d’acceptation en matière de pureté. Il est recommandé d’effectuer
une évaluation de l’aptitude à l’emploi du matériau candidat avant l’emballage du matériau, en utilisant une
ou plusieurs techniques d’analyse disponibles pour la détermination de la pureté, ainsi qu’éventuellement
d’autres techniques pour vérifier l’absence d’impuretés indésirables spécifiques. Les MRC contiennent

souvent des impuretés significatives dont les structures chimiques sont similaires à celles du CM. Les
matériaux candidats appropriés contiennent généralement une faible proportion de ces impuretés associées.
Il convient que l’évaluation de l’aptitude à l’emploi soit abordable en termes de coûts et sans nécessairement
appliquer le degré de rigueur requis pour la certification des valeurs de propriétés, le but étant de vérifier
l’adéquation d’un matériau.
4.5 Emballage du produit et spécification des conditions de stockage et de manutention en
toute sécurité
4.5.1 Aspects généraux à considérer
La nature de l’emballage du produit, en particulier le matériau d’emballage primaire, peut grandement
affecter l’intégrité du matériau et le comportement des valeurs de propriétés. Par conséquent, il convient de
choisir soigneusement l’emballage et d’étudier les conditions de stockage et de transport.
Les facteurs susceptibles d’influer sur le choix du matériau d’emballage comprennent, sans toutefois
s’y limiter:
— l’hygroscopicité et/ou la sensibilité à la lumière du matériau;
— l’état physique du matériau (par exemple liquide, solide, visqueux);
— la quantité par unité à emballer;
— les conditions de température pour le stockage et le transport;
— l’inertie;
— la lixiviation;
— la conformité aux exigences et réglementations en matière de transport;
— la conformité aux exigences et réglementations en matière de sécurité;
— les aspects liés à la manipulation au laboratoire de l’utilisateur.
4.5.2 Sélection et traitement des matériaux d’emballage
Il est recommandé d’effectuer des études préliminaires pour évaluer les matériaux d’emballage candidats ou
les différentes conditions de stockage. Les MRC peuvent être emballés dans des récipients de confinement
primaire en verre, tels que des ampoules scellées ou des flacons. Pour protéger le matériau des conditions
environnementales susceptibles d’avoir un impact sur l’intégrité du MRC (par exemple la lumière, la chaleur
et l’humidité), il convient d’envisager les options d’emballage suivantes:
— flacons en verre brun ou transparent;
— bouchon à vis ou couvercle à septum en caoutchouc avec bouchon en aluminium serti;
— gaz inerte ou air destiné à combler l’espace libre dans les flacons de stockage en verre.
Les ampoules sont généralement scellées sous atmosphère inerte (argon, par exemple), alors que les
bouteilles ne le sont pas.
Il convient également que le PMR tienne compte de tout prétraitement nécessaire des matériaux d’emballage,
tel que le nettoyage.
Pour s’assurer que le matériau candidat est correctement transféré dans un matériau d’emballage choisi lors
de la production, il convient que le procédé soit contrôlé et documenté, voir l’ISO 17034.
Après l’établissement d’un procédé approprié pour l’emballage ou le remplissage, le choix du matériau
d’emballage et des conditions de stockage appropriés, l’ISO 17034 exige que le PMR mène une évaluation de

la stabilité du comportement de toutes les propriétés pertinentes du MRC dans les conditions de stockage et
[1]
de transport attendues. Des détails sont disponibles dans l’ISO 17034 et l’ISO 33405 .
4.5.3 Problèmes de stockage et de transport
Il convient que les contenants de stockage du MRC isolent suffisamment le matériau de l’environnement.
La tenue à la lumière, à l’humidité et à la température sont des exemples pertinents pour la sélection des
conditions de stockage de nombreux MRC.
La définition des conditions de transport est tout aussi importante. Un matériau thermosensible peut être
expédié sur de la glace carbonique ou similaire, ou bien la durée de transport peut être limitée. Les conditions
de transport, y compris la fourniture de tous les documents nécessaires (par exemple les autorisations, la
déclaration d’origine) pour le passage en douane, relèvent de la responsabilité du PMR.
4.5.4 Étiquette des contenants
L’ISO 17034 exige l’apposition d’étiquettes appropriées pendant l’emballage du produit. Les recommandations
[3]
sont données dans l’ISO 33401 .
4.6 Détermination des approches d’évaluation de la pureté du MRC
Lorsqu’une évaluation de la pureté des matériaux candidats est effectuée, il convient idéalement d’utiliser
au moins deux méthodes indépendantes pour déterminer la pureté, ce qui permet d’évaluer le biais dans
l’une des méthodes ou dans les deux. Il est généralement recommandé d’utiliser une ou plusieurs méthodes
de détermination directe de la pureté.
Il convient que le PMR planifie une stratégie de mesure de la pureté du matériau candidat qui soit adaptée
à l’utilisation prévue. Il convient que l’élaboration de cette stratégie envisage des procédures de mesure qui
garantissent collectivement:
a) une spécificité adaptée au mesurage des CM;
b) une étude adéquate des impuretés;
c) une exactitude suffisante de la valeur de pureté mesurée;
d) des preuves solides pour l’attribution d’une incertitude de mesure suffisamment faible.
NOTE De nombreuses techniques instrumentales complémentaires sont disponibles pour l’évaluation de la
pureté. Par conséquent, il est possible que la stratégie adoptée varie en fonction de l’instrumentation et des autres
ressources dont dispose le PMR.
L’utilisation d’une ou plusieurs procédures de mesure appropriées peut atteindre les objectifs de production
d’un MRC avec des valeurs certifiées traçables au sens métrologique.
Les méthodes d’évaluation de la pureté chimique organique sont généralement appliquées par le biais
d’approches directes et indirectes pour déterminer les quantités de CM.
Approche directe: détermination des grandeurs relatives, telles que la fraction massique, du CM sans
nécessairement quantifier toutes les impuretés. Cette approche met généralement en œuvre des techniques
telles que la résonance magnétique nucléaire quantitative (RMNq), la coulométrie, la titrimétrie,
l’abaissement du point de congélation/fusion et la spectrométrie de masse des rapports isotopiques stables
(ID-MS). Les méthodes RMNq, titrimétrique et ID-MS nécessitent un MRC préétabli pour la comparaison
et l’attribution de valeurs relatives. Pour les MRC pour des substances organiques pures, la RMNq est une
technique largement utilisée pour le mesurage direct de la pureté.

Approche indirecte: détermination de la pureté par une étude des composants d’impureté, où la pureté, w
PC
, est calculée à l’aide de la Formule (1):
ww=−1 ∑ (1)
PC I
i
où
w
est la fraction massique du CM;
PC
ème
w
est la fraction massique du i composant d’impureté.
I
i
Une approche indirecte approfondie peut nécessiter davantage de ressources et une expertise plus variée
qu’une approche directe et il convient d’en tenir compte de façon réaliste. Les impuretés possibles à étudier
appartiennent généralement aux classes de composants chimiques suivantes:
a) les composés organiques structurellement liés;
b) les composés organiques volatils;
c) l’eau;
d) les substances inorganiques;
e) les impuretés organiques non volatiles non liées, par exemple les composés polymères et les substances
biologiques.
Les évaluations de pureté des matériaux candidats peuvent tirer parti des informations recueillies avec les
[15-17]
techniques employées pour les deux approches . Idéalement, les déterminations directe et indirecte
produisent des résultats cohérents, bien qu’une bonne vue d’ensemble de la composition du matériau puisse
être obtenue, même si les résultats ne sont pas cohérents. Une évaluation rigoureuse peut directement
mesurer la quantité de CM et collecter d’importantes informations sur la composition complète du matériau.
Ces informations sont particulièrement utiles si le matériau contient des impuretés qui introduisent des
erreurs systématiques dans la détermination directe du CM ou qui peuvent entraîner des interférences
potentielles dans l’utilisation prévue du MRC. L’incohérence entre les résultats des déterminations directe
et indirecte indique un biais associé à l’une ou l’autre approche qu’il convient idéalement d’intégrer ou de
prendre en compte dans l’incertitude de mesure.
Lors du choix des méthodes de mesure de la pureté, il convient de tirer parti des informations sur la
composition du matériau recueillies au cours de l’analyse de l’aptitude à l’emploi. Il convient qu’une étude
préliminaire des impuretés indique les méthodes les plus appropriées pour le mesurage de la pureté.
De plus, l’incertitude pouvant être obtenue sur la valeur certifiée est probablement plus grande pour les
matériaux ayant des profils d’impuretés complexes que pour ceux présentant peu d’impuretés. Dans le cas
particulier d’une détermination indirecte, l’évaluation de la pureté d’un matériau présentant de nombreuses
impuretés nécessite un mesurage fiable de plusieurs substances. Il convient de s’efforcer de s’assurer que
ces impuretés n’interfèrent pas avec le mesurage exact du CM. Lors de l’application de l’approche par bilan
massique pour évaluer la pureté d’un matériau candidat, le temps et les efforts requis pour identifier et
quantifier chaque impureté augmentent à mesure que le nombre d’impuretés s’accroît. Si une telle analyse
devient trop complexe ou coûteuse, il convient que le PMR envisage une purification du matériau candidat
afin d’éliminer autant d’impuretés que possible et de réduire les efforts requis pour l’évaluation de la pureté.
Les matériaux de plus grande pureté sont également généralement plus adaptés aux besoins de l’utilisateur
final.
L’Annexe B fournit des informations plus détaillées pour l’évaluation de la pureté.

4.7 Élaboration et validation des procédures de caractérisation, incluant l’obtention de
l’incertitude de
...