ISO 13408-3:2006

Aseptic processing of health care products — Part 3: Lyophilization

ISO 13408-3:2006 specifies requirements for, and offers guidance on, equipment, processes, programmes and procedures for the control and validation of lyophilization as an aseptic process. It does not address the physical/chemical objectives of a lyophilization process.

Traitement aseptique des produits de santé — Partie 3: Lyophilisation

L'ISO 13408-3:2006 spécifie les exigences et donne les lignes directrices relatives à l'équipement, processus, programmes et procédures de contrôle et de validation de la lyophilisation en tant que processus aseptique. Elle n'aborde pas les questions liées aux objectifs physiques/chimiques d'un processus de lyophilisation.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 31-Aug-2006
• ICS: 11.080.01 - Sterilization and disinfection in general
• Technical Committee: ISO/TC 198 - Sterilization of health care products
• Drafting Committee: ISO/TC 198/WG 9 - Aseptic processing
• Current Stage: 9093 - International Standard confirmed
• Completion Date: 01-Jul-2021

Relations

• Consolidated By: ISO 19076:2016 - Leather — Measurement of leather surface — Using electronic techniques
• Effective Date: 06-Jun-2022

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-3
First edition
2006-09-15

Aseptic processing of health care
products —
Part 3:
Lyophilization
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 3: Lyophilisation




Reference number
ISO 13408-3:2006(E)
©
ISO 2006

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ISO 13408-3:2006(E)
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Published in Switzerland

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ISO 13408-3:2006(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 Quality system elements. 1
4.1 General. 1
4.2 Management responsibility . 2
4.3 Design control. 2
4.4 Measuring instruments and/or measuring systems . 2
5 Product definition . 2
6 Process definitions. 2
7 User requirements . 3
7.1 General. 3
7.2 Equipment characterization. 3
7.3 Product handling . 4
7.4 Microbiological and particulate environmental monitoring . 4
7.5 Cleaning and sterilization . 4
7.6 Vent filter system. 5
7.7 Lyophilizer leak test. 5
8 Validation. 5
8.1 General. 5
8.2 Design qualification. 6
8.3 Installation qualification. 6
8.4 Operational qualification. 6
8.5 Performance qualification. 8
8.6 Process validation . 8
8.7 Review and approval of validation. 9
9 Routine monitoring and control . 9
9.1 General. 9
9.2 Operator training. 9
9.3 Standard operating procedures . 9
9.4 Requalification . 10
9.5 Maintenance of equipment . 10
9.6 Change control. 10
Bibliography . 11

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ISO 13408-3:2006(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 13408-3 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
ISO 13408 consists of the following parts, under the general title Aseptic processing of health care products:
⎯ Part 1: General requirements
⎯ Part 2: Filtration
⎯ Part 3: Lyophilization
⎯ Part 4: Clean-in-place technologies
⎯ Part 5: Sterilization in place
⎯ Part 6: Isolator systems
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ISO 13408-3:2006(E)
Introduction
This part of ISO 13408 deals with lyophilization, which is a physical-chemical drying process designed to
remove solvents from both aqueous and non-aqueous systems, primarily to achieve product or material
stability. Lyophilization is synonymous to the term freeze-drying. Lyophilization involves freezing an aqueous
system and removing the solvent, first by sublimation (primary drying) and then by desorption (secondary
drying), to a level that no longer supports chemical reactions or biological growth. The result is a stable, well-
formed product meant to rapidly disperse or solubilize while retaining biological or other activity. Because it is
often the final step in an aseptic process with direct impact on the safety, quality, identity, potency and purity
of a product, lyophilization is a critical processing step.
Where the finished lyophilized product is intended to be sterile, the product to be dried is an aqueous system
that has already been sterilized. Therefore, all activities that can affect the sterility of the product or material
need to be regarded as extensions of the aseptic processing of that sterilized product or material. In general,
the predominant challenge in ensuring product or material sterility during lyophilization is to prevent
microbiological and particulate contamination between the filling operation and completion of the lyophilization
process. Of special, equipment-related concern is the protection of the product or material from
microbiological contamination within the chamber.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 13408-3:2006(E)

Aseptic processing of health care products —
Part 3:
Lyophilization
1 Scope
This part of ISO 13408 specifies requirements for, and offers guidance on, equipment, processes,
programmes and procedures for the control and validation of lyophilization as an aseptic process. It does not
address the physical/chemical objectives of a lyophilization process.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 9001, Quality management systems — Requirements
ISO 13408-1, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
ISO 13408-4, Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies
ISO 13408-5, Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 13408-1 and the following apply.
3.1
lyophilization
physical-chemical drying process designed to remove solvents from both aqueous and non-aqueous systems,
by sublimation and desorption
3.2
leak test
physical test for the capability to provide a quantifiable leakage rate under repeatable test conditions
4 Quality system elements
4.1 General
4.1.1 The requirements of ISO 13408-1 shall apply.
4.1.2 Documented procedures for each phase of the development, validation, routine monitoring, control
and maintenance of the lyophilizer shall be prepared and implemented.
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ISO 13408-3:2006(E)
4.1.3 Documents required by this part of ISO 13408 shall be reviewed and approved by designated
personnel.
4.1.4 Records of development, validation, routine control and monitoring shall be maintained to provide
evidence of conformity to the requirements of this part of ISO 13408.
4.2 Management responsibility
4.2.1 The responsibility and authority for implementing and performing the procedures described in this part
of ISO 13408 shall be specified.
4.2.2 If the requirements of this part of ISO 13408 are undertaken by organizations with separate quality
management systems, the responsibilities and authority of each party shall be specified.
4.3 Design control
The design of the lyophilizer shall be undertaken in accordance with a documented plan. At defined stages,
design reviews shall be planned, conducted and documented. Software used to control and/or to monitor shall
be prepared in accordance with a quality system that provides documented evidence that the software meets
its design specification.
4.4 Measuring instruments and/or measuring systems
4.4.1 A documented system shall be specified for the calibration of all measuring instruments and/or
measuring systems.
4.4.2 Procedures shall be specified for control of all measuring instruments and/or measuring systems
designated as non-conforming, and for corrective action.
5 Product definition
5.1 The product to be lyophilized shall be defined and documented. The specification of the product shall
include but not be limited to:
a) its chemical, physical and pharmaceutical properties as appropriate;
b) container and closure configuration.
5.2 Following application of the specified lyophilization process it shall be demonstrated that the product
meets its specified requirements for safety, quality and performance.
6 Process definitions
6.1 A specification for the lyophilization process shall be documented.
6.2 The lyophilization process applicable for a defined product shall be established. Process development
shall be performed to determine critical process parameters.
6.3 The process parameters, together with their tolerances, shall be established and documented. These
shall include, but not be limited to:
a) the range of temperatures and pressures;
b) the rates of freezing;
c) the time at a given temperature and pressure.
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ISO 13408-3:2006(E)
6.4 During all processes the conditions achieved shall be monitored, maintained within specified tolerances,
and recorded.
6.5 Where conditioning of the product is required prior to the lyophilization process it shall be defined and
documented as part of the lyophilization process.
6.6 The following stages of the lyophilization process shall be evaluated to determine the relevance of
maximum hold or wait times:
a) between the start of filling and the start of the lyophilization cycle;
b) between the end of the lyophilization cycle and the start of unloading (where stoppers are not seated into
the product containers within the equipment prior to the opening of the lyophilizer chamber);
c) between sterilization of the lyophilizer and the start of the lyophilization cycle;
d) between sterilization and use of utensils (such as trays, bags, placing devices, tweezers etc).
6.7 Specifications for the Cleaning-in-Place (CIP) and Sterilization in Place (SIP) processes shall be
documented. ISO 13408-4 and ISO 13408-5 shall apply.
7 User requirements
7.1 General
7.1.1 Documentation shall define clearly and precisely the equipment functionality and performance
required but without regard as to how that functionality shall be designed or implemented. It shall be reviewed
and approved by the user.
7.1.2 The product/process application shall be developed before designing the lyophilizer. The process
conditions/parameters, together with their tolerances, shall be defined so that the use of the lyophilizer and the
ancillary equipment will produce a reliable and safe product.
7.2 Equipment characterization
7.2.1 Design specifications for equipment to deliver the required processes within defined tolerances shall
be established and documented.
7.2.2 The equipment shall be designed, built and located so as to facilitate aseptic processing, cleaning,
sterilization and lyophilization. For CIP and SIP, ISO 13408-4 and ISO 13408-5 shall apply.
7.2.3 The design shall address such issues as the internal surfaces and the surrounding environment from
the prior processing step through to loading and unloading, with special attention to the position of equipment,
personnel and critical processing zones.
7.2.4 The design of the lyophilizer shall permit effective cleaning and sterilization of chamber and
condenser.
7.2.5 Blocks, cassettes, frames, shelves, trays etc. required for the lyophilization process shall be defined
and documented as part of the process.
NOTE Flat shelves are desirable for even product contact for both reasons of temperature uniformity and the
distribution of mechanical pressure (e.g. during stoppering in the case of vials with stoppers) and for the prevention of
condensate retention.
7.2.6 The maximum permitted leakage of air into the lyophilizer shall be specified.
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ISO 13408-3:2006(E)
7.2.7 If compressed air, nitrogen or any other gas is admitted into the lyophilizer, its purity and rate
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-3
Première édition
2006-09-15


Traitement aseptique des produits
de santé —
Partie 3:
Lyophilisation
Aseptic processing of health care products —
Part 3: Lyophilization




Numéro de référence
ISO 13408-3:2006(F)
©
ISO 2006

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ISO 13408-3:2006(F)
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Version française parue en 2011
Publié en Suisse

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ISO 13408-3:2006(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.v
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .1
4 Éléments du système qualité .1
4.1 Généralités .1
4.2 Responsabilité de la direction .2
4.3 Contrôle de la conception .2
4.4 Instruments et/ou systèmes de mesure.2
5 Définition du produit .2
6 Définition du processus.2
7 Exigences d'utilisateur .3
7.1 Généralités .3
7.2 Caractérisation de l'équipement.3
7.3 Manipulation du produit.4
7.4 Surveillances microbiologique et particulaire environnementale .4
7.5 Nettoyage et stérilisation.5
7.6 Système de filtres-évents .5
7.7 Essai d'étanchéité du lyophilisateur .5
8 Validation .6
8.1 Généralités .6
8.2 Qualification de la conception .6
8.3 Qualification de l'installation.6
8.4 Qualification opérationnelle .7
8.5 Qualification des performances.8
8.6 Validation du processus.8
8.7 Revue et approbation de la validation.9
9 Surveillance et contrôle de routine .9
9.1 Généralités .9
9.2 Formation de l'opérateur .10
9.3 Procédures normalisées.10
9.4 Requalification.10
9.5 Maintenance de l'équipement .10
9.6 Contrôle des modifications .10
Bibliographie.11

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ISO 13408-3:2006(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 13408-3 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L'ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Traitement aseptique des
produits de santé:
⎯ Partie 1: Exigences générales
⎯ Partie 2: Filtration
⎯ Partie 3: Lyophilisation
⎯ Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
⎯ Partie 5: Stérilisation sur place
⎯ Partie 6: Systèmes isolateurs

iv © ISO 2006 – Tous droits réservés

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ISO 13408-3:2006(F)
Introduction
La présente partie de l'ISO 13408 porte sur la lyophilisation, qui est un processus de séchage physico-
chimique permettant d'éliminer les solvants des systèmes aqueux et non aqueux, principalement pour
stabiliser le produit ou le matériau. Le terme «lyophilisation» est synonyme de «cryodessiccation». La
lyophilisation consiste à porter un système aqueux à très basse température pour en éliminer les solvants, en
premier lieu par sublimation (séchage primaire), puis par désorption (séchage secondaire), à un stade auquel
plus aucune réaction chimique ni croissance biologique ne se produit. Le résultat donne un produit stable et
bien formé censé disperser ou dissoudre rapidement tout en conservant, entres autres, son activité biologique.
Étant donné qu'il s'agit souvent de la dernière étape d'un processus aseptique ayant un impact direct sur la
sécurité, la qualité, l'identité, la puissance et la pureté d'un produit, la lyophilisation est une étape essentielle
du traitement.
Le produit lyophilisé fini étant destiné à être stérile, le produit à sécher est un système aqueux qui a déjà été
stérilisé. Par conséquent, toutes les activités qui peuvent avoir un impact sur la stérilité du produit ou du
matériau doivent être considérées comme des extensions du traitement aseptique dudit produit ou matériau
stérilisé. En général, la principale difficulté liée à la stérilité du produit ou du matériau pendant la lyophilisation
consiste à empêcher toute contamination microbiologique et particulaire entre l'opération de remplissage et la
fin du processus de lyophilisation. La protection du produit ou du matériau contre la contamination
microbiologique dans la chambre est un souci permanent lié à l'équipement.

© ISO 2006 – Tous droits réservés v

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NORME INTERNATIONALE ISO 13408-3:2006(F)

Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 3:
Lyophilisation
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 13408 spécifie les exigences et donne les lignes directrices relatives à
l'équipement, processus, programmes et procédures de contrôle et de validation de la lyophilisation en tant
que processus aseptique. Elle n'aborde pas les questions liées aux objectifs physiques/chimiques d'un
processus de lyophilisation.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 9001, Systèmes de management de la qualité — Exigences
ISO 13408-1, Traitement aseptique des produits de santé— Partie 1: Exigences générales
ISO 13408-4, Traitement aseptique des produits de santé— Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
ISO 13408-5, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 5: Stérilisation sur place
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 13408-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
lyophilisation
processus de séchage physico-chimique permettant d'éliminer les solvants des systèmes aqueux et non
aqueux, par sublimation et désorption
3.2
essai d'étanchéité
essai physique de l'aptitude à fournir un débit de fuite quantifiable dans les conditions d'essai reproductibles
4 Éléments du système qualité
4.1 Généralités
4.1.1 Les exigences de l'ISO 13408-1 doivent s'appliquer.
© ISO 2006 – Tous droits réservés 1

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ISO 13408-3:2006(F)
4.1.2 Des procédures documentées doivent être élaborées et appliquées pour chaque phase de mise au
point, de validation, de surveillance, de contrôle et de maintenance de routine du lyophilisateur.
4.1.3 Les documents requis par la présente partie de l'ISO 13408 doivent être revus et approuvés par le
personnel désigné.
4.1.4 Des enregistrements des données de mise au point, de validation, de contrôle et de surveillance de
routine doivent être conservés afin de fournir la preuve de la conformité aux exigences de la présente partie
de l'ISO 13408.
4.2 Responsabilité de la direction
4.2.1 Les responsabilités et l'instance chargées de la mise en œuvre et de la mise en application des
procédures décrites dans la présente partie de l'ISO 13408 doivent être spécifiées.
4.2.2 Si le respect des exigences de la présente partie de l'ISO 13408 relève d'organismes ayant des
systèmes distincts de management de la qualité, les responsabilités et l'instance concernées de chaque
partie doivent être spécifiées.
4.3 Contrôle de la conception
Le lyophilisateur doit être conçu conformément à un plan documenté. À des étapes bien définies, des revues
de conception doivent être planifiées, réalisées et consignées. Le logiciel de contrôle et/ou de surveillance
doit être préparé selon un système qualité qui apporte des preuves documentées selon lesquelles le logiciel
satisfait à sa spécification de conception.
4.4 Instruments et/ou systèmes de mesure
4.4.1 Un système documenté doit être spécifié pour l'étalonnage de tous les instruments et/ou systèmes de
mesure.
4.4.2 Des procédures doivent être spécifiées pour le contrôle de tous les instruments et/ou systèmes de
mesure désignés comme n'étant pas conformes, ainsi que pour les actions correctives.
5 Définition du produit
5.1 Le produit à lyophiliser doit être défini et documenté. La spécification du processus doit inclure, sans s'y
limiter, les éléments suivants:
a) ses propriétés chimiques, physiques et pharmaceutiques, selon le cas;
b) la configuration du conteneur et du système de fermeture.
5.2 Suite à l'application du processus de lyophilisation indiqué, il doit être démontré que le produit satisfait
aux exigences spécifiées de sécurité, de qualité et de performance.
6 Définition du processus
6.1 Une spécification du processus de lyophilisation doit être documentée.
6.2 Le processus de lyophilisation applicable à un produit défini doit être établi. Le processus doit être
développé afin de déterminer les paramètres de processus critiques.

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ISO 13408-3:2006(F)
6.3 Les paramètres du processus, ainsi que leurs tolérances, doivent être établis et documentés. Ils doivent
comporter, sans s'y limiter, les éléments suivants:
a) les plages de températures et de pressions;
b) les taux de congélation;
c) la durée à une température et une pression données.
6.4 Au cours de tous les processus, les conditions obtenues doivent être surveillées, maintenues dans les
tolérances spécifiées, puis consignées.
6.5 Si le produit doit être conditionné avant la lyophilisation, le conditionnement doit être défini et
documenté dans le cadre du processus de lyophilisation.
6.6 Les étapes suivantes du processus de lyophilisation doivent être évaluées afin de déterminer la
pertinence des durées maximales de maintien ou d'attente:
a) entre le début du remplissage et le début du cycle de lyophilisation;
b) entre la fin du cycle de lyophilisation et le début du déchargement (si les bouchons ne sont pas placés
dans les conteneurs du produit à l'intérieur de l'équipement avant l'ouverture de la chambre du
lyophilisateur);
c) entre la stérilisation du lyophilisateur et le début du cycle de lyophilisation;
d) entre la stérilisation et l'utilisation des ustensiles (plateaux, poches, dispositifs de positionnement,
pinces, etc.).
6.7 Les spécifications de nettoyage sur place (NSP) et de stérilisation sur place doivent être documentées.
L'ISO 13408-4 et l'ISO 13408-5 doivent s'appliquer.
7 Exigences d'utilisateur
7.1 Généralités
7.1.1 La documentation doit définir clairement et précisément les fonctions et les performances requises de
l'équipement, sans tenir compte de la conception ou de la mise en œuvre de cette fonctionnalité. Elle doit être
revue et approuvée par l'utilisateur.
7.1.2 L'application du produit/processus doit être développée avant la conception du lyophilisateur. Les
paramètres/conditions du processus, ainsi que leurs tolérances, doivent être définis de sorte que l'utilisation
du lyophilisateur et des équipements auxiliaires donne un produit sûr et fiable.
7.2 Caractérisation de l'équipement
7.2.1 Les spécifications de conception de l'équipement permettant de donner les processus requis dans les
tolérances définies doivent être établies et documentées.
7.2.2 L'équipement doit être conçu, construit et placé de manière à faciliter le traitement aseptique, le
nettoyage, la stérilisation et la lyophilisation. Pour le nettoyage sur place (NSP) et la stérilisation sur place,
l'ISO 13408-4 et l'ISO 13408-5 doivent s'appliquer.
7.2.3 La conception doit tenir compte d'éléments tels que les surfaces intérieures et le milieu ambiant entre
l'étape précédente du traitement et le chargement et déchargement, en accordant une attention particulière à
la position de l'équipement, au personnel et aux zones de traitement critiques.
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ISO 13408-3:2006(F)
7.2.4 La conception du lyophilisateur doit permettre de nettoyer et stériliser soigneusement la chambre et le
condensateur.
7.2.5 Les blocs, cassettes, cadres, étagères, plateaux etc. requis pour le processus de lyophilisation
doivent être définis et documentés dans le cadre du processus.
NOTE Il est préférable d'utiliser des étagères plates pour des raisons d'uniformité de température et de répartition de
la pression mécanique (pendant l'obturation des flacons à bouchon) et pour prévenir la rétention de condensat.
7.2.6 La fuite d'air maximale admise dans le lyophilisateur doit être spécifiée.
7.2.7 Si de l'air comprimé, de l'azote ou un autre gaz est admis dans le lyophilisateur, sa pureté et son débit
d'admission ne doivent pas compromettre l'intégrité du produit.
7.2.8 Les contrôles de l'équipement dans la zone de traitement critique doivent être limités.
7.2.9 La spécification de l'emplacement dans lequel l'équipement et ses composants doivent être installés
doit être définie et documentée, et doit in
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