ISO 13408-5:2006
(Main)Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place
Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place
ISO 13408-5:2006 specifies the general requirements for sterilization in place (SIP) applied to product contact surfaces of the equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic processing and offers guidance on qualification, validation, operation and control. ISO 13408-5:2006 applies to processes where sterilizing agents are delivered to the internal surfaces of equipment that can come in contact with the product.
Traitement aseptique des produits de santé — Partie 5: Stérilisation sur place
L'ISO 13408-5:2006 spécifie les exigences générales relatives à la stérilisation sur place (SSP) appliquée aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se trouvant en contact avec le produit, et ce en procédant à un traitement aseptique; elle propose également des directives relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle. L'ISO 13408-5:2006 s'applique aux procédés au cours desquels des agents stérilisants sont administrés aux surfaces internes de l'équipement qui peuvent être en contact avec le produit.
General Information
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-5
First edition
2006-11-15
Aseptic processing of health care
products —
Part 5:
Sterilization in place
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 5: Stérilisation sur place
Reference number
ISO 13408-5:2006(E)
©
ISO 2006
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
PDF disclaimer
This PDF file may contain embedded typefaces. In accordance with Adobe's licensing policy, this file may be printed or viewed but shall
not be edited unless the typefaces which are embedded are licensed to and installed on the computer performing the editing. In
downloading this file, parties accept therein the responsibility of not infringing Adobe's licensing policy. The ISO Central Secretariat
accepts no liability in this area.
Adobe is a trademark of Adobe Systems Incorporated.
Details of the software products used to create this PDF file can be found in the General Info relative to the file; the PDF-creation
parameters were optimized for printing. Every care has been taken to ensure that the file is suitable for use by ISO member bodies. In the
unlikely event that a problem relating to it is found, please inform the Central Secretariat at the address given below.
© ISO 2006
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or
ISO's member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
©
ii ISO 2006 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
Contents Page
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Quality system elements . 3
4.1 General . 3
4.2 Management responsibility . 3
4.3 Design control . 3
4.4 Measuring instruments and measuring systems . 3
5 Process and equipment characterization . 4
5.1 General concepts . 4
5.2 Effectiveness of sterilization in place (SIP) . 4
5.3 Equipment . 4
6 Sterilizing agent characterization . 6
6.1 Selection of sterilizing agent(s) . 6
6.2 Quality of sterilizing agent(s) . 6
6.3 Safety and the environment . 6
7 SIP process . 6
7.1 Process parameters . 6
7.2 Cycle development . 7
8 Validation . 7
8.1 Validation protocol . 7
8.2 Design qualification . 7
8.3 Installation qualification . 7
8.4 Operational qualification . 8
8.5 Performance qualification . 8
8.6 Review and approval of validation . 10
8.7 Requalification . 10
9 Routine monitoring and control . 10
9.1 SIP process control . 10
9.2 Procedures . 10
9.3 SIP process records . 11
9.4 Change control . 11
9.5 Maintenance of equipment . 11
10 Personnel training . 11
Annex A (informative) Steam sterilization in place . 12
Bibliography . 14
©
ISO 2006 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International
Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 13408-5 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
ISO 13408 consists of the following parts, under the general title Aseptic processing of health care products:
— Part 1: General requirements
— Part 2: Filtration
— Part 3: Lyophilization
— Part 4: Clean-in-place technologies
— Part 5: Sterilization in place
— Part 6: Isolator systems
©
iv ISO 2006 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
Introduction
During the process of preparing ISO 13408-1, several items, e.g. filtration, freeze drying and sterilization in
place, were found to be in need of supplementary information which was too voluminous to be given in
corresponding annexes.
This part of ISO 13408 includes requirements and guidance that are to be observed during sterilization in place.
The purpose of this part of ISO 13408 is to achieve standardization in the field of validation and routine control
of sterilization in place processes used in the manufacture of health care products.
Sterilization in place is, in most instances, preceded by cleaning in place which is described in ISO 13408-4.
While methods of cleaning in place and sterilization in place differ considerably in technology, the concept of in
situ treatment is similar.
The most important issue to consider in establishing sterilization-in-place technology is the design of the
system(s) to ensure that they be able to successfully sterilize manufacturing equipment to the desired level of
sterility assurance.
©
ISO 2006 – All rights reserved v
---------------------- Page: 5 ----------------------
INTERNATIONAL STANDARD ISO 13408-5:2006(E)
Aseptic processing of health care products —
Part 5:
Sterilization in place
1Scope
1.1 This part of ISO 13408 specifies the general requirements for sterilization in place (SIP) applied to product
contact surfaces of the equipment used in the manufacture of sterile health care products by aseptic processing
and offers guidance on qualification, validation, operation and control.
NOTE SIP can be achieved by using steam or other gaseous or liquid sterilizing agents. Specific guidance on steam
sterilization in place, which is the most common method used, is given in Annex A.
1.2 This part of ISO 13408 applies to processes where sterilizing agents are delivered to the internal surfaces
of equipment that can come in contact with the product.
1.3 This part of ISO 13408 does not apply to processes where equipment is dismantled and delivered to a
sterilizer.
1.4 This part of ISO 13408 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good
Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements that pertain in particular national or regional
jurisdictions.
1.5 This part of ISO 13408 does not specify requirements for development, validation and routine control of a
process for inactivating the causative agents of spongiform encephalopathies, such as scrapie, bovine
spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. Specific recommendations have been produced in
particular countries for the processing of materials potentially contaminated with these agents.
NOTE See also ISO 22442-1, ISO 22442-2 and ISO 22442-3.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced document
(including any amendments) applies.
ISO 11138 (all parts), Sterilization of health care products — Biological indicators
ISO 11140 (all parts), Sterilization of health care products — Chemical indicators
ISO 13408-1, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
ISO 13408-4, Aseptic processing of health care products — Part 4: Clean-in-place technologies
ISO 14161, Sterilization of health care products — Biological indicators — Guidance for the selection, use and
interpretation of results
ISO 14937, Sterilization of health care products — General requirements for characterization of a sterilizing
agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
©
ISO 2006 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
ISO 17665-1, Sterilization of health care products — Moist heat — Part 1: Requirements for the development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO/IEC 90003, Software engineering — Guidelines for the application of ISO 9001:2000 to computer software
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 13408-1 and the following apply.
3.1
dead leg
location which, by design, does not permit adequate accessibility of the sterilizing agent
3.2
design qualification
verification that the proposed specification for the facility, equipment or system is suitable for the intended use
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.12]
3.3
material safety data sheet
MSDS
document specifying the properties of a substance, its potential hazardous effects for humans and the
environment, and the precautions necessary to handle and dispose of the substance safely
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.23]
3.4
process parameter
specified value for a process variable
NOTE The specification for a sterilization process includes the process parameters and their tolerances.
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.34]
3.5
process variable
condition within a sterilization process, changes in which alter microbicidal effectiveness
EXAMPLE Time, temperature, pressure, concentration, humidity, wavelength.
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.35]
3.6
sterilization in place
SIP
method of sterilization of the internal surfaces of parts of the equipment or an entire process system in situ,
without disassembly, using appropriate sterilizing agents
NOTE The term “Steam in place” is used in ISO 13408-1, Clause 19, and this term is sometimes abbreviated as SIP.
However, in this part of ISO 13408, “SIP” is used with a wider meaning and includes not only steam in place, but all kinds of
sterilization used for the sterilization “in place” or “in situ”. In this part of ISO 13408, “Steam sterilization in place” is referred
to as “Steam SIP”.
©
2 ISO 2006 – All rights reserved
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
3.7
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization
−6 −3
NOTE 1 The term SAL takes a quantitative value, generally 10 or 10 . When applying this quantitative value to
−6 −3
assurance of sterility, an SAL of 10 provides a greater assurance of sterility than an SAL of 10 .
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.46]
NOTE 2 For the purposes of this part of ISO 13408, the product is considered to be product contact surfaces subject to SIP.
3.8
sterilization process
series of actions or operations needed to achieve the specified requirements for sterility
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.49]
3.9
sterilizing agent
physical or chemical entity, or combination of entities, having sufficient microbicidal activity to achieve sterility
under defined conditions
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.50]
4 Quality system elements
4.1 General
4.1.1 The requirements of ISO 13408-1 shall apply.
4.1.2 Documented procedures for each phase of the development, validation, routine monitoring and control of
the SIP process shall be prepared and implemented.
4.1.3 Documents required by this part of ISO 13408 shall be reviewed and approved by designated personnel.
4.1.4 Records of development, validation, routine control and monitoring shall be maintained to provide
evidence of conformity to the requirements of this part of ISO 13408.
4.2 Management responsibility
4.2.1 The responsibilities and authority for implementing and performing the procedures described in this part
of ISO 13408 shall be specified.
4.2.2 If the requirements of this part of ISO 13408 are undertaken by organizations with separate quality
management systems, the responsibilities and authority of each party shall be specified.
4.3 Design control
Characterization of the sterilizing agent, sterilization process, equipment to deliver SIP and equipment to be
subject to SIP shall be undertaken in accordance with a documented plan. At defined stages, design reviews
shall be planned, conducted and documented.
4.4 Measuring instruments and measuring systems
4.4.1 A documented system shall be specified for the calibration of all measuring instruments or measuring
systems.
©
ISO 2006 – All rights reserved 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
4.4.2 The accuracy and tolerance of the measuring instrument shall be adequate to the process to be
measured.
5 Process and equipment characterization
5.1 General concepts
5.1.1 Specifications for the SIP process shall include, but not be limited to:
a) compatibility of the equipment with the sterilizing agent(s) and processing conditions;
b) pre-requisite cleaning procedure, where necessary;
c) introduction, homogeneity, distribution and contact time with the sterilizing agent;
d) physical and/or chemical characteristics of sterilizing agent(s);
e) demonstration of the efficacy of the process;
f) sterilizing agent residuals or degradation products;
g) drying of product contact surfaces, where necessary;
h) maintenance of sterility after the completion of the process;
i) acceptable tolerances for any potential residues from the process in the product to be made in the
equipment;
j) physical integrity testing and establishing limits.
5.1.2 Process parameters and their tolerances shall be specified, documented and reviewed.
5.1.3 During production processes, the sterilizing conditions achieved shall be monitored, maintained within
specified tolerances, and documented throughout the duration of the sterilization process.
5.1.4 Although the entire processing system can be sterilized as a single entity in SIP, it can be advantageous
to divide the system into several parts in order to simplify the sterilization procedures. When a large system is
sterilized by dividing it into several segments, the segments should overlap to ensure that all portions of the
system are adequately and effectively sterilized.
5.1.5 Complex sequences of opening and shutting of valves in the pipes of a system could be required. Where
this is controlled manually, detailed documentation of individual steps is required. Where automation is used,
electronic automation systems should be carefully designed and validated.
5.2 Effectiveness of sterilization in place (SIP)
The sterility assurance level of the process shall be established and documented. Justification of the process
parameters shall be included in the documentation.
5.3 Equipment
5.3.1 Equipment to be subjected to SIP
5.3.1.1 The equipment shall be designed and manufactured to facilitate SIP and to ensure that the sterilizing
agent(s) can enter all internal product contact parts of the equipment to be sterilized (such as filter housings,
pipe branches, and valves).
Design considerations shall include, but not be limited to:
a) smoothness of inner surface of equipment;
b) accessibility of the sterilizing agent to all relevant surfaces;
©
4 ISO 2006 – All rights reserved
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
c) correct placement of ports to admit the sterilizing agent(s) and, where applicable, to allow bleeding to
facilitate sterilizing agent distribution;
d) absence of dead legs in piping systems;
e) drainability of the system (e.g. slope of piping to ensure the complete removal of remaining liquid in the
system);
f) correct placement of ports to permit inclusion of process monitoring devices;
g) where applicable, exhaust port for safe removal of gaseous sterilizing agent;
h) where applicable, resistance of the equipment to pressure, vacuum and heat;
i) compatibility of materials of construction (e.g. pipes, tanks, valves, nozzles, filters, gaskets, sensors) with
the sterilizing agent, over the anticipated number of sterilization cycles;
j) provisions for maintenance of sterility during and after completion of SIP (e.g. by elevated pressure).
Materials made of resin, such as gaskets, require particular attention.
Inner corners or shoulders of the tank and/or vessel of the system should be designed so that they do not entrap
air and thereby cause incomplete sterilization in the resulting air pocket.
Valves, connections and other equipment (such as heat exchangers) should be designed and oriented to
reduce the inaccessible surfaces and entrapment of air.
5.3.1.2 Specification of the equipment shall include, but not be limited to:
a) physical description of the equipment, together with any necessary ancillary items (including materials of
construction and “as-built” drawings);
b) specifications of the sterilizing agent and means by which it is provided, including any additives or
precursors necessary for its delivery;
c) description of instrumentation for monitoring and controlling the sterilization process, including sensor
characteristics and their locations, indicating instruments and recording instruments;
NOTE Temperature monitoring will normally be at the slowest-to-heat locations.
d) description of safety features, including those for personnel and environmental protection;
e) description of installation requirements, if applicable;
f) documented evidence that the software used to control and/or monitor the process is prepared in
accordance with a quality system and that the software meets its design intention;
g) a process flow diagram that outlines the processing equipment layout to be sterilized, including valve
sequencing.
5.3.2 Equipment to be used for SIP
5.3.2.1 The equipment shall be designed and manufactured to effectively perform and control SIP of the
equipment to be sterilized. Its primary functions to be verified in qualification shall include but not be limited to:
a) generation of the sterilizing agent, where applicable;
b) admittance of the sterilizing agent into the equipment to be sterilized in a controlled and safe manner;
c) distribution of the sterilizing agent within the equipment to be sterilized;
d) maintenance of effective sterilization conditions throughout the equipment to be sterilized;
e) controlling and monitoring of the sterilization conditions in the defined locations;
f) safe removal of the sterilizing agent;
g) maintenance of the sterility of the equipment.
©
ISO 2006 – All rights reserved 5
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
5.3.2.2 Specification of the equipment shall include at least:
a) a physical description of the equipment, together with any necessary ancillary items, including materials of
construction and “as-built” drawings;
b) a specification of the sterilizing agent and means by which it is provided, including any additives or
precursors necessary for its delivery;
c) a description of instrumentation for monitoring, controlling and recording the sterilization process, including
sensor characteristics, tolerances and locations;
d) a description of safety features, including those for personnel and environmental protection;
e) a description of installation requirements, if applicable; this should include the location and the environment
in which the equipment is to be installed and the services that are required for SIP and for the area in which
the SIP system is installed;
f) documented evidence that the software used to control and/or monitor the process is prepared in
accordance with a quality system and that the software meets its design intention.
5.3.3 Failure detection
Means shall be provided to ensure that a failure in a control function does not lead to a failure in recording of
process parameters such that an ineffective process appears effective.
This can be achieved, either through the use of independent systems for control and monitoring, or through a
crosscheck between control and monitoring, which identifies any discrepancies and indicates a fault.
6 Sterilizing agent characterization
6.1 Selection of sterilizing agent(s)
6.1.1 The sterilizing agent used shall be compatible with the equipment, shall not leave objectionable residues
and shall be capable of delivering the stated sterility assurance level within specified sterilization parameters.
6.1.2 In selecting sterilizing agents, due consideration should be given to the potential for interactions with
product residue (see ISO 13408-4).
6.2 Quality of sterilizing agent(s)
6.2.1 Data shall be available to demonstrate the microbicidal effectiveness of the sterilizing agent.
6.2.2 A specification including purity for the sterilizing agent shall be established and documented.
6.3 Safety and the environment
6.3.1 A material safety data sheet or analogous safety information for the sterilizing agent shall be available.
6.3.2 An assessment of the potential environmental impact shall be available for any sterilizing agent other
than steam.
7 SIP process
7.1 Process parameters
7.1.1 Process parameters as justified in 5.2, including their minimum and maximum limits, shall be defined and
documented. Process parameters shall be adequate to ensure sterilization of the equipment being subjected to
SIP.
©
6 ISO 2006 – All rights reserved
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
7.1.2 Such parameters shall include, but not be limited to, where applicable:
a) number of evacuation cycles and their variables;
b) concentration of sterilizing agent;
c) humidity, temperature, pressure;
d) time at sterilizing conditions;
e) maintenance of sterilizing conditions (e.g. constant replacement of inactivated sterilizing agent, integrity
testing of vent filters, positive pressure);
f) type of sterile purging medium, and the time, flow rate and temperature required to purge and dry the
system after assembly.
7.1.3 Means of monitoring and controlling the process variables shall be defined and documented.
7.2 Cycle development
7.2.1 Prerequisite information for the sterilization process, such as effectiveness on microbial challenge
organisms and determination of lethality, shall be obtained. The SIP process shall be designed and developed
based on this information.
7.2.2 Sterilization operational procedures shall be established and the process parameters required to meet
validated sterilization conditions shall be defined.
7.2.3 All operational procedures shall be established as written procedures and shall be followed.
7.2.4 The most-difficult-to-sterilize locations within the equipment to be sterilized shall be determined and it
shall be demonstrated that, at these locations, sterilization is effective to the pre-determined acceptable level.
NOTE This can include occluded surfaces or spaces where sterilizing conditions are the most difficult to attain.
8 Validation
8.1 Validation protocol
Written protocol(s) shall be established specifying how qualification and validation are to be conducted.
Protocol(s) specifying critical steps and acceptance criteria shall be reviewed and approved. Qualification of
equipment design, installation, operation and performance shall be performed in accordance with the approved
protocol(s). Any deviation(s) from the protocol(s) shall be documented, investigated and resolved.
8.2 Design qualification
The SIP system shall be designed for its intended use. The appropriateness of system design, process design,
design of all facilities, equipment and materials used shall, at the first stage of validation, be confirmed to meet
requirements for the intended use.
8.3 Installation qualification
8.3.1 General
Installation qualification shall be performed to demonstrate that equipment used to perform SIP and deliver the
sterilizing agent, equipment to be subjected to SIP, and any ancillary items, have been supplied in accordance
with their specifications.
©
ISO 2006 – All rights reserved 7
---------------------- Page: 12 ----------------------
ISO 13408-5:2006(E)
8.3.2 Installation
8.3.2.1 It shall be verified that:
a) the location of the equipment conforms to its specification;
b) the equipment is installed in accordance with installation instructions;
c) the services to the equipment conform to their specification.
8.3.2.2 The calibration of all measuring instruments critical to the process (including any test instruments)
used for monitoring, controlling, indicating or recording shall be confirmed. Alternatively, calibration may be
confirmed at the commencement of operational qualification.
8.3.2.3 Computerized control systems and associated software, when installed, shall be qualified to
demonstrate conformance to ISO/IEC 90003 or other relevant guidelines for the manufacture of the product.
8.4 Operational qualification
8.4.1 Operational qualification shall demonstrate that the installed equipment is capable of performing the
specified SIP process throughout the equipment within defined tolerances.
8.4.2 The operating procedures for the equipment shall be verified to meet established requirements. These
operating procedures shall include, but not be limited to:
a) step-by-step operating instructions;
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-5
Première édition
2006-11-15
Traitement aseptique des produits de
santé —
Partie 5:
Stérilisation sur place
Aseptic processing of health care products —
Part 5: Sterilization in place
Numéro de référence
ISO 13408-5:2006(F)
©
ISO 2006
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
PDF — Exonération de responsabilité
Le présent fichier PDF peut contenir des polices de caractères intégrées. Conformément aux conditions de licence d'Adobe, ce fichier
peut être imprimé ou visualisé, mais ne doit pas être modifié à moins que l'ordinateur employé à cet effet ne bénéficie d'une licence
autorisant l'utilisation de ces polices et que celles-ci y soient installées. Lors du téléchargement de ce fichier, les parties concernées
acceptent de fait la responsabilité de ne pas enfreindre les conditions de licence d'Adobe. Le Secrétariat central de l'ISO décline toute
responsabilité en la matière.
Adobe est une marque déposée d'Adobe Systems Incorporated.
Les détails relatifs aux produits logiciels utilisés pour la création du présent fichier PDF sont disponibles dans la rubrique General Info du
fichier; les paramètres de création PDF ont été optimisés pour l'impression. Toutes les mesures ont été prises pour garantir l'exploitation
de ce fichier par les comités membres de l'ISO. Dans le cas peu probable où surviendrait un problème d'utilisation, veuillez en informer
le Secrétariat central à l'adresse donnée ci-dessous.
© ISO 2006
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée sous
quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l'accord écrit
de l'ISO à l'adresse ci-après ou du comité membre de l'ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
©
ii ISO 2006 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
Sommaire Page
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Éléments du système qualité . 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Responsabilité de la direction . 3
4.3 Contrôle de la conception . 3
4.4 Instruments et systèmes de mesure . 4
5 Caractérisation du procédé et de l'équipement . 4
5.1 Concepts généraux . 4
5.2 Efficacité de la stérilisation sur place (SSP) . 4
5.3 Équipement . 5
6 Caractérisation de l'agent stérilisant . 6
6.1 Choix de l'agent ou des agents stérilisants . 6
6.2 Qualité de l'agent ou des agents stérilisants . 7
6.3 Sécurité et environnement . 7
7 Procédé de SSP . 7
7.1 Paramètres du procédé . 7
7.2 Mise au point du cycle . 7
8 Validation . 8
8.1 Protocole de validation . 8
8.2 Qualification de la conception . 8
8.3 Qualification de l'installation . 8
8.4 Qualification opérationnelle . 8
8.5 Qualification des performances . 9
8.6 Revue et approbation de la validation . 10
8.7 Requalification . 11
9 Surveillance et contrôle de routine . 11
9.1 Contrôle du procédé de SSP . 11
9.2 Modes opératoires . 11
9.3 Enregistrements relatifs au procédé de SSP . 12
9.4 Contrôle des modifications . 12
9.5 Maintenance de l'équipement . 12
10 Formation du personnel . 12
Annexe A (informative) Stérilisation à la vapeur fluente . 13
Bibliographie . 15
©
ISO 2006 – Tous droits réservés iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la
Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de droits
de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir
identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 13408-5 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L'ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Traitement aseptique des
produits de santé:
— Partie 1: Exigences générales
— Partie 2: Filtration
— Partie 3: Lyophilisation
— Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
— Partie 5: Stérilisation sur place
— Partie 6: Systèmes isolateurs
©
iv ISO 2006 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
Introduction
Au cours de l'élaboration de l'ISO13408-1, il s'est avéré nécessaire de fournir des informations
supplémentaires sur plusieurs points tels que la filtration, la lyophilisation et la stérilisation sur place,
informations trop volumineuses pour figurer dans les annexes correspondantes.
La présente partie de l'ISO 13408 comporte des exigences et des directives à observer au cours de la
stérilisation sur place. La présente partie de l'ISO 13408 a pour but de parvenir à une normalisation dans le
domaine de la validation et du contrôle de routine des procédés de stérilisation sur place, employés dans la
fabrication des produits de santé.
Dans la plupart des cas, le nettoyage sur place décrit dans l'ISO 13408-4 précède la stérilisation sur place. Les
méthodes de nettoyage sur place et de stérilisation sur place diffèrent considérablement quant à leur
technologie, en revanche, le concept de traitement in situ est similaire.
La conception du ou des systèmes en vue de garantir qu'ils peuvent correctement stériliser l'équipement de
fabrication au niveau recherché de garantie de stérilité constitue l'élément le plus important à prendre en
compte lors de l'établissement de la technologie de stérilisation sur place.
©
ISO 2006 – Tous droits réservés v
---------------------- Page: 5 ----------------------
NORME INTERNATIONALE ISO 13408-5:2006(F)
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 5:
Stérilisation sur place
1 Domaine d'application
1.1 La présente partie de l'ISO 13408 spécifie les exigences générales relatives à la stérilisation sur place
(SSP) appliquée aux surfaces de l'équipement utilisé pour la fabrication de produits de santé stériles et se
trouvant en contact avec le produit, et cela en procédant à un traitement aseptique; elle propose également des
directives relatives à la qualification, à la validation, à l'exploitation et au contrôle.
NOTE La SSP peut être obtenue en utilisant de la vapeur ou d'autres agents stérilisants gazeux ou liquides. L'Annexe A
présente des lignes directrices spécifiques relatives à la stérilisation à la vapeur fluente qui est la méthode la plus
couramment utilisée.
1.2 La présente partie de l'ISO 13408 s'applique aux procédés au cours desquels des agents stérilisants sont
administrés aux surfaces internes de l'équipement qui peuvent être en contact avec le produit.
1.3 La présente partie de l'ISO13408 ne s'applique pas aux procédés nécessitant le démontage et
l'affectation de l'équipement à un stérilisateur.
1.4 La présente partie de l'ISO13408 n'est pas destinée à remplacer ou à annuler des exigences
réglementaires nationales telles que les «bonnes pratiques de fabrication» (BPF) et/ou les exigences
rassemblées dans des recueils, qui relèvent de juridictions nationales ou régionales particulières.
1.4.1 La présente partie de l'ISO 13408 ne spécifie pas d'exigences relatives à l'élaboration, à la validation et
au contrôle de routine d'un procédé d'inactivation des agents de prolifération de l'encéphalopathie spongiforme
telle que la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme bovine et la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Des recommandations spécifiques ont été rédigées dans des pays déterminés pour le traitement de matériaux
potentiellement contaminés par ces agents.
NOTE Voir également l'ISO 22442-1, l'ISO 22442-2 et l'ISO 22442-3. (Ces trois Normes internationales sont en cours
d’élaboration.)
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 11138 (toutes les parties), Stérilisation des produits de santé — Indicateurs biologiques
ISO 11140 (toutes les parties), Stérilisation des produits de santé — Indicateurs chimiques
ISO 13408-1, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
ISO 13408-4, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
ISO 14161, Stérilisation des produits de santé — Indicateurs biologiques — Directives générales pour la
sélection, l'utilisation et l'interprétation des résultats
©
ISO 2006 – Tous droits réservés 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
ISO 14937, Stérilisation des produits de santé — Exigences générales pour la caractérisation d'un agent
stérilisant et pour le développement, la validation et la vérification de routine d'un processus de stérilisation
pour dispositifs médicaux
ISO 17665-1, Stérilisation des produits de santé— Chaleur humide— Partie1: Exigences pour le
développement, la validation et le contrôle de routine d'un procédé de stérilisation des dispositifs médicaux
ISO/CEI 90003, Ingénierie du logiciel — Lignes directrices pour l'application de l'ISO 9001:2000 aux logiciels
informatiques
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 13408-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
bras mort
emplacement qui, de par sa conception, ne permet pas une accessibilité suffisante de l'agent stérilisant
3.2
qualification de la conception
vérification visant à confirmer que la spécification proposée pour l'installation, l'équipement ou le système est
appropriée à l'usage prévu
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.12]
3.3
fiche technique de sécurité des matériaux
FTSM
document spécifiant les propriétés d'une substance, ses effets dangereux potentiels pour l'homme et
l'environnement et les précautions nécessaires pour manipuler et éliminer la substance en toute sécurité
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.23]
3.4
paramètre du procédé
valeur spécifiée pour une variable du procédé
NOTE La spécification pour un procédé de stérilisation comprend les paramètres du procédé et leurs tolérances.
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.34]
3.5
variable du procédé
condition associée à un procédé de stérilisation et dont les changements altèrent l'efficacité du microbicide
EXEMPLE Le temps, la température, la pression, la concentration, l'humidité, la longueur d'onde.
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.35]
3.6
stérilisation sur place
SSP
méthode de stérilisation, à l'aide d'agents stérilisants appropriés, des surfaces internes de parties de
l'équipement ou système complet in situ sans démontage
NOTE L'expression «Traitement par la vapeur in situ» est employée dans l'ISO 13408-1, Article 19. Toutefois, dans la
présente partie de l'ISO 13408, l'abréviation «SSP» a un sens plus large et ne comprend pas seulement le traitement par la
vapeur en place, mais également toutes les formes de stérilisation «sur place» ou «in situ». Dans la présente partie de
l'ISO 13408, la «stérilisation à la vapeur fluente» est désignée sous le nom de «SSP par la vapeur».
©
2 ISO 2006 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
3.7
niveau d'assurance de la stérilité
NAS
probabilité de présence d'un seul micro-organisme viable sur un produit après la stérilisation
−6 −3
NOTE1 Le terme NAS prend une valeur quantitative, généralement 10 ou 10 . Si l'on applique cette valeur
−6
quantitative à l'assurance de la stérilité, un NAS de 10 a une valeur inférieure, mais offre une meilleure assurance de
−3
stérilité qu'un NAS de 10 .
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.46]
NOTE 2 Pour les besoins de la présente Norme internationale, les surfaces en contact avec le produit et soumises à la
SSP constituent le produit.
3.8
procédé de stérilisation
série d'actions ou d'opérations nécessaires pour satisfaire aux exigences spécifiées pour obtenir la stérilité
NOTE Adapté de l'ISO/TS 11139:2006, définition 2.49.
3.9
agent stérilisant
entité physique ou chimique, ou combinaison d'entités, ayant une activité microbicide suffisante pour obtenir la
stérilité dans des conditions définies
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.50]
4 Éléments du système qualité
4.1 Généralités
4.1.1 Les exigences de l'ISO 13408-1 doivent s'appliquer.
4.1.2 Des protocoles doivent être élaborés et appliqués pour chaque phase de mise au point, de validation, de
surveillance et de contrôle de routine du procédé de SSP.
4.1.3 Les documents requis par la présente partie de l'ISO 13408 doivent être revus et approuvés par le
personnel désigné.
4.1.4 Des enregistrements des données de mise au point, de validation, de contrôle et de surveillance de
routine doivent être conservés afin de fournir la preuve de la conformité aux exigences de la présente partie de
l'ISO 13408.
4.2 Responsabilité de la direction
4.2.1 Les responsabilités et l'instance chargées de la mise en œuvre et de la mise en application des
protocoles décrits dans la présente partie de l'ISO 13408 doivent être spécifiées.
4.2.2 Si le respect des exigences la présente partie de l'ISO 13408 relèvent d'organismes ayant des systèmes
distincts de management de la qualité, les responsabilités et l'instance concernées de chaque partie doivent
être spécifiées.
4.3 Contrôle de la conception
La caractérisation de l'agent stérilisant, du procédé de stérilisation, de l'équipement assurant la SSP et de
l'équipement à soumettre à la SSP doit être entreprise conformément à un programme consigné. À des étapes
bien définies, des revues de conception doivent être planifiées, réalisées et consignées.
©
ISO 2006 – Tous droits réservés 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
4.4 Instruments et systèmes de mesure
4.4.1 Un système consigné doit être spécifié pour l'étalonnage de tous les instruments ou de tous les
systèmes de mesure.
4.4.2 L'exactitude de l'instrument de mesure et les tolérances doivent être adaptées au procédé à mesurer.
5 Caractérisation du procédé et de l'équipement
5.1 Concepts généraux
5.1.1 Les spécifications du procédé de SSP doivent comporter les éléments suivants, sans que la liste soit
exhaustive:
a) la compatibilité de l'équipement avec l'agent ou les agents stérilisants et les conditions de traitement;
b) la méthode de nettoyage préalable, si nécessaire;
c) l'introduction, l'homogénéité, la répartition de l'agent stérilisant et la durée de contact avec cet agent;
d) les caractéristiques physiques et/ou chimiques de l'agent ou des agents stérilisants;
e) la démonstration de l'efficacité du procédé;
f) les résidus d'agent stérilisant ou les produits de dégradation;
g) le séchage des surfaces en contact avec le produit, si nécessaire;
h) le maintien de la stérilité à l'issue de l'application du procédé;
i) les tolérances acceptables en ce qui concerne les résidus éventuels du procédé dans le produit à réaliser
dans l'équipement;
j) les essais d'intégrité physique et la fixation de limites.
5.1.2 Les paramètres du procédé et leurs tolérances doivent être spécifiés, consignés et revus.
5.1.3 Au cours de l'application des procédés de production, les conditions de stérilisation obtenues doivent
être surveillées, maintenues dans les limites des tolérances spécifiées et enregistrées tout au long de
l'application du procédé de stérilisation.
5.1.4 Bien que la totalité du système de traitement puisse être stérilisée en tant qu'entité unique dans le cadre
de la SSP, il peut s'avérer utile de diviser le système en plusieurs parties afin de simplifier les protocoles de
stérilisation. En cas de stérilisation d'un grand système divisé en plusieurs segments, il convient que ces
segments se chevauchent afin de garantir que toutes les parties du système sont suffisamment et efficacement
stérilisées.
5.1.5 Des successions complexes d'ouverture et de fermeture des vannes dans les canalisations d'un
système peuvent s'avérer nécessaires. En cas de commande manuelle de ces opérations, une documentation
détaillée des diverses phases est requise. En cas d'automatisation, il convient de concevoir avec précaution et
de valider les systèmes d'automatisation électronique.
5.2 Efficacité de la stérilisation sur place (SSP)
Le niveau d'assurance de la stérilité du procédé doit être établi et consigné. La documentation doit présenter
une justification des paramètres du procédé.
©
4 ISO 2006 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
5.3 Équipement
5.3.1 Équipement à soumettre à la SSP
5.3.1.1 L'équipement doit être conçu et construit de manière à faciliter la SSP et à garantir que l'agent ou les
agents stérilisants peuvent pénétrer dans toutes les parties situées à l'intérieur de l'équipement à stériliser (tels
que les enveloppes de filtres, les raccords tubulaires et les valves) et se trouvant en contact avec le produit.
À la conception, il faut tenir compte des éléments suivants, la liste n'étant pas exhaustive:
a) poli de surface intérieur de l'équipement;
b) accessibilité de l'agent stérilisant à toutes les surfaces concernées;
c) emplacement correct des orifices permettant l'introduction de l'agent ou des agents stérilisants et, le cas
échéant, la purge pour faciliter la répartition de l'agent stérilisant;
d) absence de bras morts dans les systèmes de canalisations;
e) facilité de drainage du système (par exemple la pente des canalisations pour garantir l'élimination complète
du liquide restant dans le système);
f) emplacement correct des orifices permettant d'intégrer des dispositifs de surveillance du procédé;
g) le cas échéant, orifice d'échappement permettant d'éliminer l'agent stérilisant gazeux en toute sécurité;
h) le cas échéant, résistance de l'équipement à la pression, au vide et à la chaleur;
i) compatibilité des éléments constitutifs (par exemple canalisations, cuves, valves, buses, filtres, joints,
capteurs) avec l'agent stérilisant pendant le nombre prévu de cycles de stérilisation;
j) dispositions permettant de maintenir la stérilité des éléments en matières plastiques pendant et à l'issue de
la SSP (par exemple pression élevée).
Des éléments en résine, tels que les joints, demandent une attention particulière.
Il convient de concevoir les angles internes ou les bords de la cuve et/ou du récipient du système de façon à
éviter qu'ils emprisonnent de l'air, ce qui entraînerait une stérilisation incomplète dans la poche d'air ainsi
constituée.
Il convient de concevoir et d'orienter les valves, les raccords et les autres équipements (tels que les échangeurs
de chaleur) de manière à réduire les surfaces inaccessibles et les poches d'air.
5.3.1.2 La spécification du procédé de SSP doit comporter les éléments suivants, sans que la liste soit
exhaustive:
a) la description physique de l'équipement ainsi que de tous les accessoires nécessaires (y compris les
éléments constitutifs et les plans «tels que construits»);
b) les spécifications de l'agent stérilisant et les moyens de le fournir, y compris tous les additifs ou les
précurseurs nécessaires;
c) la description des instruments de surveillance et de contrôle du procédé de stérilisation, y compris les
caractéristiques des capteurs et leurs emplacements, indicateurs et enregistreurs;
NOTE La surveillance de la température se fait normalement aux emplacements les plus lents à s'échauffer.
d) la description des éléments relatifs à la sécurité, y compris ceux destinés à la protection du personnel et de
l'environnement;
e) la description des exigences d'installation, le cas échéant;
f) la preuve consignée que le logiciel utilisé pour contrôler et/ou surveiller le procédé est élaboré
conformément à un système qualité et qu'il répond aux objectifs de la conception;
g) l'organigramme du procédé mettant en évidence le plan de l'équipement de traitement à stériliser, y compris
les séquences successives des vannes.
©
ISO 2006 – Tous droits réservés 5
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
5.3.2 Équipement à utiliser pour la SSP
5.3.2.1 L'équipement doit être conçu et construit de manière à effectuer et à contrôler efficacement la SSP de
l'équipement à stériliser. Ses principales fonctions à vérifier lors de la qualification sont les suivantes, sans que
cette liste soit exhaustive:
a) la production de l'agent stérilisant, le cas échéant;
b) l'introduction de l'agent stérilisant dans l'équipement à stériliser de manière contrôlée et en toute sécurité;
c) la répartition de l'agent stérilisant à l'intérieur de l'équipement à stériliser;
d) le maintien de conditions de stérilisation efficaces dans tout l'équipement à stériliser;
e) le contrôle et la surveillance des conditions de stérilisation aux emplacements définis;
f) l'élimination de l'agent stérilisant en toute sécurité;
g) le maintien de la stérilité de l'équipement.
5.3.2.2 La spécification de l'équipement doit mentionner au moins les éléments suivants:
a) la description physique de l'équipement ainsi que de tous les éléments auxiliaires nécessaires, y compris
les éléments constitutifs et les plans «tels que construits»;
b) la spécification de l'agent stérilisant et les moyens de la fournir, y compris tous les additifs ou les
précurseurs nécessaires;
c) la description des instruments de surveillance, de contrôle et d'enregistrement du procédé de stérilisation,
y compris les caractéristiques des capteurs, leurs tolérances et emplacements;
d) la description des éléments relatifs à la sécurité, y compris ceux destinés à la protection du personnel et de
l'environnement;
e) la description des exigences d'installation, le cas échéant; il convient d'y mentionner l'emplacement et
l'environnement d'installation de l'équipement ainsi que les services requis pour la SSP et la zone où le
système de SSP est installé;
f) la preuve consignée que le logiciel utilisé pour contrôler et/ou surveiller le procédé est élaboré
conformément à un système qualité et qu'il répond aux objectifs de la conception.
5.3.3 Détection des défaillances
Des moyens doivent être prévus pour s'assurer qu'une défaillance d'une fonction de contrôle n'entraîne pas de
défaillance de l'enregistrement des paramètres du procédé, faisant qu'un procédé inefficace paraisse efficace.
Pour ce faire, il est possible soit d'utiliser des systèmes indépendants de contrôle et de surveillance, soit de faire
une contre-vérification entre le contrôle et la surveillance afin d'identifier toute anomalie et de signaler un
défaut.
6 Caractérisation de l'agent stérilisant
6.1 Choix de l'agent ou des agents stérilisants
6.1.1 L‘agent stérilisant utilisé doit être compatible avec l'équipement, ne doit pas laisser de résidus
inadmissibles et doit pouvoir assurer le niveau d'assurance de la stérilité indiqué dans les limites des
paramètres de stérilisation spécifiés.
6.1.2 Lors du choix des agents, il convient de tenir compte d'interactions éventuelles avec le résidu du produit
(voir l'ISO 13408-4).
©
6 ISO 2006 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 13408-5:2006(F)
6.2 Qualité de l'agent ou des agents stérilisants
6.2.1 Des données doivent être disponibles afin de démontrer l'efficacité microbicide de l'agent stérilisant.
6.2.2 Une spécification mentionnant la pureté de l'agent stérilisant doit être établie et consignée.
6.3 Sécurité et environnement
6.3.1 Une fiche relative à la sécurité des matéraux ou des informations analogues en matière de sécurité
doivent être disponibles en ce qui concerne l'agent stérilisant.
6.3.2 Une évaluation de l'impact éventuel sur l'environnement doit être disponible pour tout agent stérilisant
autre que la vapeur.
7Procédé de SSP
7.1 Paramètres du procédé
7.1.1 Les paramètres du procédé, justifiés en 5.2, y compris leurs limites minimale et maximale, doivent être
définis et consignés. Les paramètres du procédé doivent être suffisants pour garantir la stérilisation de
l'équipement soumis à la SSP.
7.1.2 Ces paramètres doivent comporter les éléments suivants, selon le cas, sans que la liste soit exhaustive:
a) le nombre de cycles d'évacuation et leurs variables;
b) la concentration de l'agent stérilisant;
c) l'humidité, la température, la pression;
d) la durée dans les conditions de stérilisation;
e) le maintien des conditions de stérilisation (par exemple remplacement constant d'un agent stérilisant
inactivé, essais d'intégrité des évents filtrants, pression positive);
f) le type de milieu de purge stérile ainsi que la durée, le débit et la température requis pour purger et
assécher le système après assemblage.
7.1.3 Des moyens de surveillance et de contrôle des variables du procédé doivent être définis et consignés.
7.2 Mise au point du cycle
7.2.1 Des informations préalables relatives au pr
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.