ISO 10993-17:2002
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
ISO 10993-17:2002 specifies the determination of allowable limits for substances leachable from medical devices. It is intended for use in deriving standards and estimating appropriate limits where standards do not exist. It describes a systematic process through which identified risks arising from toxicologically hazardous substances present in medical devices can be quantified. ISO 10993-17:2002 is not applicable to devices that have no patient contact (e.g. in vitro diagnostic devices). Exposure to a particular chemical substance may arise from sources other than the device, such as food, water or air. ISO 10993-17:2002 does not address the potential for exposure from such sources.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
L'ISO 10993-17 définit la méthode à mettre en oeuvre afin de déterminer des limites admissibles pour les substances relargables dans des dispositifs médicaux. Elle est destinée à servir à l'élaboration d'autres normes et à évaluer des limites appropriées là où il n'existe pas de norme. Elle décrit un procédé systématique grâce auquel des risques identifiés liés à des substances toxiques dangereuses dans les dispositifs médicaux peuvent être quantifiés. L'ISO 10993-17 ne s'applique pas aux dispositifs avec lesquels les patients ne sont pas en contact (équipements pour diagnostics in vitro, par exemple). Il est possible d'être exposé à une substance chimique particulière provenant d'autres sources, comme la nourriture, l'eau et l'air. L'ISO 10993-17 ne traite pas de l'éventualité d'une exposition à de telles sources.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-17
First edition
2002-12-01
Biological evaluation of medical devices —
Part 17:
Establishment of allowable limits for
leachable substances
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances
relargables
Reference number
ISO 10993-17:2002(E)
©
ISO 2002
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ISO 10993-17:2002(E)
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ISO 10993-17:2002(E)
Contents Page
Foreword . iv
Introduction. vi
1 Scope. 1
2 Normative reference. 1
3 Terms and definitions. 1
4 General principles for establishing allowable limits . 4
5 Establishment of tolerable intake (TI) for specific leachable substances . 5
5.1 General. 5
5.2 Exposure considerations for TI calculation . 7
5.3 Collection and evaluation of data. 7
5.4 Set TI for noncancer endpoints . 8
5.5 Set TI for cancer endpoints. 10
5.6 Establishment of tolerable contact levels (TCLs). 11
5.7 Risk assessment of mixtures. 13
6 Calculation of tolerable exposure (TE) . 13
6.1 General. 13
6.2 Exposure population. 14
6.3 Calculation of utilization factor from intended use pattern. 14
6.4 Tolerable exposure. 15
7 Feasibility evaluation. 16
8 Benefit evaluation. 16
9 Allowable limits. 17
10 Reporting requirements. 17
Annex A (informative) Some typical assumptions for biological parameters. 18
Annex B (informative) Risk assessment for mixtures of leachable substances. 20
Annex C (informative) Conversion of allowable limits for systemic exposure and for body surface
contact to maximum dose to patient from a medical device. 21
Annex D (informative) Risk analysis report . 23
Bibliography. 24
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ISO 10993-17:2002(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this part of ISO 10993 may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-17 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
Part 1: Evaluation and testing
Part 2: Animal welfare requirements
Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
Part 6: Tests for local effects after implantation
Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests
Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
Part 11: Tests for systemic toxicity
Part 12: Sample preparation and reference materials
Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
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ISO 10993-17:2002(E)
Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
Part 18: Chemical characterization of materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
For the purposes of this part of ISO 10993, the CEN annex regarding fulfilment of European Council Directives has
been removed.
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ISO 10993-17:2002(E)
Introduction
The determination of the suitability of a medical device for a particular use involves balancing any identified risks
with the clinical benefit to the patient associated with its use. Among the risks to be considered are those arising
from exposure to leachable substances arising from medical devices.
Risks associated with exposure to hazardous leachable substances are managed by identifying the leachable
substances, quantifying the associated risks and limiting exposure within tolerable levels. This part of ISO 10993
provides a method by which maximum tolerable levels can be calculated from available data on health risks.
Allowable limits may be based upon health risks that can be systemic or local, immediate or delayed, and range in
severity from minor localized adverse effects to life-threatening risks. These allowable limits are intended to be
derived, using this part of ISO 10993, by toxicologists or other knowledgeable and experienced individuals, capable
of making informed decisions based upon scientific data and a knowledge of medical devices.
The allowable limits derived may be used by anyone. In addition to use by ISO, other standards-developing
organizations, government agencies, regulatory bodies, and other users for setting allowable limits as standards or
regulations, manufacturers and processors may use the allowable limits derived to optimize processes and aid in
the choice of materials in order to protect patient health. Where risks associated with exposure to particular
leachable substances are unacceptable, this part of ISO 10993 can be used to qualify alternative materials or
processes.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-17:2002(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 17:
Establishment of allowable limits for leachable substances
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies a method for the determination of allowable limits for substances leachable from
medical devices. It is intended for use in deriving standards and estimating appropriate limits where standards do
not exist. It describes a systematic process through which identified risks arising from toxicologically hazardous
substances present in medical devices can be quantified.
This part of ISO 10993 is not applicable to devices that have no patient contact (e.g. in vitro diagnostic devices).
Exposure to a particular chemical substance may arise from sources other than the device, such as food, water or
air. This part of ISO 10993 does not address the potential for exposure from such sources.
2 Normative reference
The following normative document contains provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this part of ISO 10993. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these publications
do not apply. However, parties to agreements based on this part of ISO 10993 are encouraged to investigate the
possibility of applying the most recent edition of the normative document indicated below. For undated references,
the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC maintain registers of
currently valid International Standards.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
3 Terms and definitions
For the purposes of this part of ISO 10993, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
allowable limit
AL
largest amount of a leachable substance that is deemed acceptable on a daily basis, when taken into the body
through exposure to a medical device
NOTE Allowable limits are expressed in dose to the patient for each applicable exposure period. The units used are mass
per unit time, e.g. milligrams per day. These doses represent tolerable risks for medical devices under the circumstances of
intended use.
3.2
benefit factor
BF
numerical factor that takes into account the health benefit from use of the medical device(s) containing the
leachable substance in question
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ISO 10993-17:2002(E)
3.3
concomitant exposure factor
CEF
numerical factor that accounts for patient exposure to many medical devices containing the same leachable
substance
NOTE This factor is used to adjust the product of TI and body mass downward.
3.4
default
value to be used, in the absence of data, for an uncertainty or other factor used in the calculation of the allowable
limit
3.5
harm to health
physical injury and/or damage to health
3.6
health benefit
likelihood of maintaining or improving health
3.7
health hazard
potential source of harm to health
3.8
health risk
combination of the likelihood of occurrence of harm to health and the severity of that harm
3.9
health risk analysis
use of available information to identify health hazards and to estimate health risk
3.10
leachable substance
chemical removed from a medical device by the action of water or other liquids related to the use of the device
EXAMPLE Additives, sterilant residues, process residues, degradation products, solvents, plasticizers, lubricants,
catalysts, stabilizers, anti-oxidants, colouring agents, fillers and monomers, among others.
3.11
lowest observed adverse effect level
LOAEL
lowest concentration or amount of a substance found by experiment or observation which causes detectable
adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development or life span of the target organism
under defined conditions of exposure
NOTE Alterations in morphology, functional capacity, growth, development or life span of the target organism may be
detected which are judged not to be adverse.
3.12
minimally irritating level
MIL
amount of a leachable substance that is minimally irritating to the patient
NOTE It is normally expressed in milligrams, although sometimes as milligrams per millilitre, in which case the value must
be multiplied by the volume (millilitres) used to get the mass (milligrams).
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ISO 10993-17:2002(E)
3.13
modifying factor
MF
mathematical product of uncertainty factors UF , UF and UF
1 2 3
3.14
multiple exposure
more than one exposure of the same patient to devices containing the same leachable substance, simultaneously
or at different times
3.15
non-irritating level
NIL
largest amount of a leachable substance that is not irritating to the patient
NOTE It is normally expressed in milligrams, although sometimes as milligrams per millilitre, in which case the value must
be multiplied by the volume (millilitres) used to get the mass (milligrams).
3.16
no observed adverse effect level
NOAEL
greatest concentration or amount of a substance found by experiment or observation which causes no detectable
adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development or life span of the target organism
under defined conditions of exposure
NOTE Alterations of morphology, functional capacity, growth, development or life span of the target organism may be
detected which are judged not to be adverse.
3.17
physiologically based pharmacokinetic modelling
PBPK modelling
system of modelling biological effects taking into account metabolic and pharmacokinetic differences among
species of animal
NOTE Such data should be utilized whenever they are available.
3.18
proportional exposure factor
PEF
numerical factor for patient exposure to a leachable substance that accounts for the fact that a medical device is
not typically utilized every day during the entire exposure category of interest
NOTE This factor is used to adjust the product of TI and body mass upwards.
3.19
repeated use
use of the same device by the same patient more than once without reprocessing
3.20
safety
freedom from unacceptable health risk
3.21
simultaneous use
use of more than one device by the same patient at the same time
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ISO 10993-17:2002(E)
3.22
tolerable contact level
TCL
tolerable contact exposure to a leachable substance resulting from contact with a medical device
NOTE It is normally expressed in milligrams per square centimetre of body surface.
3.23
TCL modifying factor
MF
TCL
mathematical product of uncertainty factors UF , UF and UF
4 5 6
3.24
tolerable exposure
TE
product of the tolerable intake, the body mass and the utilization factor
NOTE It is normally expressed in milligrams per day to the patient.
3.25
tolerable intake
TI
estimate of the average daily intake of a substance over a specified time period, on the basis of body mass, that is
considered to be without appreciable harm to health
NOTE It is normally expressed in milligrams per kilogram of body mass per day. It is derived as a part of the overall
establishment of allowable limits for a leachable substance in a medical device.
3.26
tolerable risk
risk which is accepted in a given context based upon the current values of society
3.27
uncertainty factor
UF
factor intended to account for the uncertainties inherent in estimating potential effects of a chemical on humans
from results obtained in human populations or surrogate species
3.28
utilization factor
UTF
numerical factor used to take into account the utilization of the device in terms of frequency of use and utilization in
conjunction with other medical devices that can be reasonably anticipated to contain the same leachable substance
4 General principles for establishing allowable limits
4.1 The process of establishing allowable limits (see Figure 1) for an identified substance leachable from medical
devices consists of
a) evaluating the biological risk associated with the leachable substance (see clause 5) by
collecting data and identifying critical health endpoints,
determining tolerable intakes (TI) that are specific for the route of entry and duration of exposure, and
determining tolerable contact levels (TCL) if irritation is an appropriate endpoint;
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ISO 10993-17:2002(E)
b) determining the tolerable exposure (TE) of the patient to the leachable substance (see clause 6) by
determining appropriate patient body mass (m ), and
B
modifying the product of tolerable intake and body mass based upon a device utilization factor (UTF);
c) determining feasibility and applying benefit when appropriate. If the feasibility evaluation determines that the
TE is both technically and economically feasible, the TE becomes the allowable limit. In the event that the TE
is not technically or economically feasible (see clause 7), further modification of the TE based upon benefit
evaluation shall be performed on a case-by-case basis to establish the allowable limit (see clause 8).
4.2 Knowledgeable and experienced individuals, capable of making informed decisions based on the scientific
data available, shall implement the requirements of this part of ISO 10993 through the application of professional
judgement. This requires experience in the interpretation of toxicological data and toxicological risk assessment of
medical devices, together with knowledge of the use and benefit of medical devices and the feasibility of achieving
allowable limits determined.
4.3 The safety of medical devices requires an absence of unacceptable health risk. An analysis of the health
risks posed by specific leachable substances allows exposure limits to be established that permit an appropriate
degree of protection from harm to health in the event that the hazardous leachable substance would be released
into the body during the clinical use of the device. The degree of protection deemed appropriate in any situation is
dependent upon a number of factors, such as the nature of the hazard identified, the practicality of risk reduction
and the magnitude of the benefit derived from the use of the medical device. Assessment of the acceptability of a
health risk thus requires several complex factors to be investigated and balanced. Confidence in the risk
assessment is a function of the quality and quantity of data evaluated.
4.4 In the broadest sense, substances leachable from medical devices can be introduced into the body by
differing routes, ranging from skin absorption to ingestion, to inhalation, to direct systemic administration. In
addition, devices can be placed into one of three categories according to their durations of use. In turn, each usage
category may have multiple limits based upon multiple routes of exposure, as specified in ISO 10993-1. Thus, the
overall allowable limit for a particular leachable substance can have up to three components, a short-term limit, a
prolonged limit and a lifetime limit. In turn, each of these limits may need to be protective from multiple routes of
exposure. To achieve this, tolerable intake values (TI) are calculated individually for each route of exposure within
each applicable use category. That is, there may be multiple TIs, each route-specific, for a given usage category. In
many cases the toxicological data may have sufficient consistencies to permit the use of the lowest TI value for
either a usage category or a route of entry to best represent the toxicological effects of the leachable substance.
4.5 The first stage in the establishment of an allowable limit is the identification of a substance that may pose a
health hazard. Once a hazardous substance is selected, the process of establishing an allowable limit begins with
the establishment of tolerable intakes.
NOTE International Standards such as ISO 14971 or other hazard identification schemes may be employed to identify
potentially hazardous residues.
5 Establishment of tolerable intake (TI) for specific leachable substances
5.1 General
A review of toxicological data provides the information necessary to establish a “no observed adverse effect level”
(NOAEL). A modifying factor approach is then applied to the data for noncancer endpoints (see 5.4) so that an
appropriate tolerable intake value can be established. Either modifying factor or quantitative approaches may be
applied to determine the tolerable intake from cancer data (see 5.5). The modifying factor takes into account the
type, amount and quality of data evaluated, the severity of the hazard identified, the uncertainty inherent in the risk
assessment, and the level of safety assurance deemed appropriate, among other considerations.
The nature of the hazard identified shall be characterized by evaluating the toxicity of the substance in terms of the
type of toxic effects seen and the dosages at which the toxic effects occur via various routes of exposure.
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ISO 10993-17:2002(E)
Figure 1 —Establishment of allowable limits for leachable substances
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ISO 10993-17:2002(E)
5.2 Exposure considerations for TI calculation
5.2.1 Data used
The following data are used both as a part of the TI calculation in clause 5 and later as a part of determining the
appropriate body masses and utilization factors for the calculation of allowable limits in clause 9:
a) duration of patient exposure to a leachable substance (see 5.2.2);
b) normal route(s) of patient exposure to the leachable substance (see 5.2.3).
5.2.2 Exposure duration considerations
The duration of exposure of a specific device is categorized using the provisions of ISO 10993-1, of clause 4, and
analysis of appropriate data.
For leachable substances covered by ISO 10993 (all parts), TI for permanent contact, prolonged exposure, and
limited exposure may be necessary, e.g. ethylene oxide sterilization residues. If TI is established for a leachable
substance with no specific device in mind or to cover all devices, permanent-contact TI is calculated with
excursions as binding constraints for prolonged and limited exposures as needed, based upon the biological effect
of the residue. If an TI is established for a leachable substance present in a device or class of devices with a
specific duration category, the TI is established for that category with shorter term excursions, as necessary, based
upon the biological effect of the leachable substance.
If no data are available to establish an TI for a specific category, for example when no chronic data are available to
establish permanent contact TI, data from shorter term studies can be used with a larger modifying factor.
If a device can be placed in more than one category, the TI shall be based upon the more rigorous category.
5.2.3 Considerations of route of exposure
When TIs are established for leachable substances with no specific route in mind, or to cover multiple routes, TIs
are calculated for each route of potential exposure within a given exposure-duration category to the extent possible
according to ISO 10993-1. If the TIs for different routes of exposure within a given exposure-duration category are
within a factor of 10, the lowest TI may be used as the TI for all exposure routes for that entire exposure-duration
category. However, if the TIs vary by more than ten-fold, it may be necessary to have more than one TI for the
exposure-duration category.
When TIs are established for leachable substances from a specific device or class of devices, TIs are calculated
only for the intended route of usage of the device for each applicable exposure-duration category.
When no data are available for a specific route, TIs from other routes with data may be used for the route with no
data. Such quantitative route-to-route extrapolation is encouraged, with any added uncertainty accounted for as a
part of uncertainty factor 3 (UF ).
3
5.3 Collection and evaluation of data
Once a leachable substance has been selected for evaluation, relevant available data shall be collected. These
data may include
a) chemical and physical properties,
b) occurrence and use,
c) pharmacology,
d) toxicokinetics (absorption, distribution, metabolism and elimination),
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ISO 10993-17:2002(E)
e) toxicology, and
f) effects in humans.
Data used to set limits should be of high quality and pertinent. All available data should be considered in the
context of understanding the overall toxicity profile of the substance. The basic approach is based on the premise
that acute data (for example data from studies of 14 days or less) should be used to set limited exposure or short-
term limits; subchronic effects data (for example data from one- to three-month studies) should be the basis for
prolonged-exposure limits and chronic or lifetime data (for example data from studies of six months or longer
duration) are preferred over subchronic, or short-term, data for setting lifetime permanent-exposure limits. Longer-
term data may be useful in establishing shorter-term limits. Where available, human data are preferred over animal
data.
The data shall be evaluated to identify critical adverse effects and to establish NOAELs for these effects. If the data
are inadequate to allow a NOAEL to be determined, a low adverse effect level (LOAEL) or other value can be used
in subsequent calculations, providing appropriate adjustment is made for the additional uncertainty introduced.
Where possible, the dose-response relationship should be investigated to assist in determining a NOAEL, so that
the magnitude of exposure can be related to the probability of toxic effects occurring in the experimental model.
Data from multiple routes of exposure, e.g. oral, dermal or tissue contact, parenteral, and inhalation, shall be
evaluated, as appropriate. In the case of potential exposure from only a single route of entry, data relevant to that
route are the most relevant, although data from other routes can also be considered.
Taking into accou
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-17
Première édition
2002-12-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 17:
Établissement des limites admissibles des
substances relargables
Biological evaluation of medical devices —
Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
Numéro de référence
ISO 10993-17:2002(F)
©
ISO 2002
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ISO 10993-17:2002(F)
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Imprimé en Suisse
ii © ISO 2002 – Tous droits réservés
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ISO 10993-17:2002(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.vi
1 Domaine d'application .1
2 Référence normative .1
3 Termes et définitions.1
4 Principes généraux.5
5 Détermination des prises tolérables (PT) pour des substances relargables spécifiques .7
5.1 Généralités .7
5.2 Considérations d’exposition pour le calcul des PT .7
5.3 Collecte et évaluation des données.8
5.4 Détermination de la PT pour les seuils critiques de substances ne provoquant pas de cancer.9
5.5 Détermination de la PT pour les seuils critiques de substances provoquant le cancer .11
5.6 Détermination des niveaux de contact tolérables (NCT).12
5.7 Évaluation des risques dus aux mélanges .14
6 Calcul de l’exposition tolérable (ET).14
6.1 Généralités .14
6.2 Population exposée.15
6.3 Calcul du coefficient d’utilisation à partir des conditions d’utilisation prévues .15
6.4 Exposition tolérable .17
7 Étude de faisabilité .17
8 Évaluation du bénéfice.18
9 Limites admissibles.18
10 Exigences de rapport .18
Annexe A (informative) Hypothèses types pour les paramètres biologiques .19
Annexe B (informative) Évaluation des risques pour les mélanges des substances relargables .22
Annexe C (informative) Conversion des limites admissibles relatives à l'exposition systémique et au
contact de la surface du corps en dose maximale pour le patient provenant d'un dispositif
médical.23
Annexe D (informative) Rapport d'analyse des risques.25
Bibliographie.26
© ISO 2002 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-17:2002(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente partie de l'ISO 10993 peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-17 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des dispositifs
médicaux:
Partie 1: Évaluation et essais
Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Partie 8: Sélection et qualification des matériaux de référence utilisés pour les essais biologiques
Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
Partie 10: Essais d’irritation et d’hypersensibilité retardée
Partie 11: Essais de toxicité systémique
Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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ISO 10993-17:2002(F)
Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
Les parties à venir traiteront d’autres aspects en rapport avec les essais biologiques.
Pour les besoins de la présente partie de l’ISO 10993, l’annexe CEN concernant les Directives du Conseil
européen a été supprimée.
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ISO 10993-17:2002(F)
Introduction
La détermination de l’aptitude à l'emploi d’un dispositif médical pour une utilisation donnée suppose que le risque
identifié soit compensé par un bénéfice clinique pour le patient. Parmi les risques à prendre en considération, il y a
ceux liés à une exposition à des substances relargables provenant des dispositifs médicaux.
Les risques liés à l’exposition à des substances relargables dangereuses sont contrôlés en identifiant ces
substances relargables, en quantifiant les risques qui y sont associés et en maintenant l’exposition à des niveaux
tolérables. La présente partie de l’ISO 10993 propose une méthode permettant de calculer des niveaux tolérables
maximaux, à partir des données existantes sur les risques pour la santé. Les limites admissibles peuvent être
fondées sur les risques pour la santé pouvant être systémiques ou locaux, immédiats ou retardés et vont, par ordre
de gravité, des effets indésirables localisés mineurs aux risques mortels. Il est prévu d’obtenir ces limites
admissibles grâce à la présente partie de l’ISO 10993, utilisée par des toxicologues ou autres personnes bien
informées et expérimentées, pouvant prendre des décisions en connaissance de cause en se basant sur les
données scientifiques disponibles et sur une connaissance des dispositifs médicaux.
Les limites admissibles qui en découlent peuvent être utilisées de manière très étendue. En plus d’une utilisation
par l’ISO, les autres organismes de normalisation, les agences gouvernementales, les organismes réglementaires
et les autres utilisateurs chargés d’établir les limites admissibles comme normes ou règlements, les fabricants et
les transformateurs peuvent utiliser les limites admissibles qui en découlent pour optimiser les procédés et faciliter
le choix des matériaux afin de protéger la santé du patient. Là où les risques associés à l’exposition à des
substances relargables particulières sont inadmissibles, la présente partie de l’ISO 10993 peut servir à qualifier
d'autres matériaux ou procédés.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-17:2002(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17:
Établissement des limites admissibles des substances relargables
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 définit une méthode à mettre en œuvre afin de déterminer des limites
admissibles pour les substances relargables dans des dispositifs médicaux. Elle est destinée à servir à
l’élaboration d’autres normes et à évaluer des limites appropriées là où il n’existe pas de norme. Elle décrit un
procédé systématique grâce auquel des risques identifiés liés à des substances toxiques dangereuses dans les
dispositifs médicaux peuvent être quantifiés.
La présente partie de l’ISO 10993 ne s’applique pas aux dispositifs avec lesquels les patients ne sont pas en
contact (équipements pour diagnostics in vitro, par exemple).
Il est possible d’être exposé à une substance chimique particulière provenant d’autres sources, comme la
nourriture, l’eau et l’air. La présente partie de l’ISO 10993 ne traite pas de l’éventualité d’une exposition à de telles
sources.
2 Référence normative
Le document normatif suivant contient des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite, constituent des
dispositions valables pour la présente partie de l'ISO 10993. Pour les références datées, les amendements
ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes aux accords
fondés sur la présente partie de l'ISO 10993 sont invitées à rechercher la possibilité d'appliquer l’édition la plus
récente du document normatif indiqué ci-après. Pour les références non datées, la dernière édition du document
normatif en référence s’applique. Les membres de l'ISO et de la CEI possèdent le registre des Normes
internationales en vigueur.
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente partie de l'ISO 10993, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi
que les suivants s'appliquent.
3.1
limite admissible
LA
quantité la plus grande d’une substance relargable considérée comme acceptable sur une base quotidienne,
lorsque son absorption par l’organisme se fait par l'exposition de ce dernier à un dispositif médical.
NOTE Les limites admissibles s’expriment en dose par patient pour chaque période d'exposition. L'unité utilisée est la
masse par unité de temps, par exemple en milligrammes par jour. Ces doses correspondent à un niveau de risque tolérable
pour les dispositifs médicaux dans les conditions d’utilisation prévues.
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ISO 10993-17:2002(F)
3.2
coefficient de bénéfice
CB
coefficient numérique qui tient compte du bénéfice pour la santé du (des) dispositif(s) médical (médicaux)
contenant les substances relargables en question
3.3
coefficient d’exposition concomitante
CEC
coefficient numérique rendant compte de l’exposition du patient à un grand nombre de dispositifs médicaux
contenant la même substance relargable
NOTE Ce coefficient permet d’ajuster le produit de prise tolérable (PT) par la masse corporelle à la baisse.
3.4
valeur par défaut
valeur à utiliser, en l’absence de données, pour une incertitude ou autre coefficient entrant dans le calcul de la
limite admissible
3.5
atteinte à la santé
lésion physique et/ou atteinte à la santé
3.6
bénéfice pour la santé
probabilité de maintenir ou d’améliorer l’état de santé
3.7
danger pour la santé
source potentielle d’atteinte à la santé
3.8
risque pour la santé
combinaison de la probabilité de voir un danger pour la santé se réaliser et du degré de gravité de celui-ci
3.9
analyse du risque pour la santé
utilisation des informations disponibles pour identifier les dangers pour la santé et estimer les risques pour la santé
3.10
substance relargable
substance chimique extraite du dispositif médical sous l'action de l’eau ou d’autres liquides utilisés avec le
dispositif en question
EXEMPLE Ceux-ci peuvent inclure des additifs, des résidus de produits stérilisants, des résidus du procédé, des produits
de dégradation, des solvants, des plastifiants, des lubrifiants, des catalyseurs, des stabilisateurs, des antioxydants, des
colorants, des opacifiants, des produits de charge et des monomères, entre autres.
3.11
niveau le plus bas d’effet indésirable observé
NPBEIO
concentration ou quantité la plus faible d’une substance découverte par expérience ou par observation qui
provoque une modification indésirable décelable de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance,
du développement ou de la durée de vie de l’organisme cible dans des conditions d’exposition définies
NOTE Les modifications de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance, du développement ou de la
durée de vie de l’organisme cible peuvent être décelées et jugées comme n’étant pas indésirables.
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ISO 10993-17:2002(F)
3.12
niveau d’irritation minimal
NIM
quantité d’une substance relargable qui irrite le patient de façon minimale
NOTE Il est normalement exprimé en milligrammes, bien qu’il soit parfois exprimé en milligrammes par millilitre, auquel cas
sa valeur doit être multipliée par le volume utilisé (millilitres) afin d’obtenir la masse (milligrammes).
3.13
coefficient de correction
CC
produit mathématique des coefficients d’incertitude CI , CI et CI
1 2 3
3.14
exposition multiple
exposition multiple, simultanée ou non, d’un patient à des dispositifs contenant la même substance relargable
3.15
niveau de non-irritation
NNI
quantité la plus élevée d’une substance relargable qui n’irrite pas le patient
NOTE Il est normalement exprimé en milligrammes, bien qu’il soit parfois exprimé en milligrammes par millilitre, auquel
cas sa valeur doit être multipliée par le volume utilisé (millilitres) afin d’obtenir la masse (milligrammes).
3.16
niveau sans effet indésirable observé
NSEIO
concentration ou quantité la plus élevée d’une substance découverte par expérience ou par observation qui ne
provoque pas de modification indésirable décelable de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la
croissance, du développement ou de la durée de vie de l’organisme cible dans des conditions d’exposition définies
NOTE Les modifications de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance, du développement ou de la
durée de vie de l’organisme cible, jugées comme n’étant pas indésirables, peuvent être décelées.
3.17
modélisation pharmacocinétique à base physiologique
modélisation PBPK
système de modélisation des effets biologiques qui tient compte des différences métaboliques et pharmaco-
cinétiques au sein des espèces d’animaux
NOTE Il convient d’utiliser des données de ce type chaque fois que cela est possible.
3.18
coefficient d’exposition proportionnelle
CEP
coefficient numérique rendant compte de l’exposition du patient à une substance relargable, compte tenu du fait
qu’un dispositif médical n’est généralement pas utilisé chaque jour pendant toute la catégorie d’exposition
considérée
NOTE Ce coefficient permet d’ajuster le produit de PT par la masse corporelle à la hausse.
3.19
utilisation répétée
utilisation d'un même dispositif, par un même patient, plusieurs fois, sans retraitement
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ISO 10993-17:2002(F)
3.20
sécurité
absence de risque inacceptable d’atteinte à la santé
3.21
utilisation simultanée
usage de plusieurs dispositifs par le même patient, en même temps
3.22
niveau de contact tolérable
NCT
exposition de contact tolérable à une substance relargable résultant du contact avec un dispositif médical
NOTE Il est généralement exprimé en milligrammes par centimètre carré de la surface du corps.
3.23
coefficient de correction du NCT
CC
NCT
produit mathématique des coefficients d’incertitude CI , CI et CI
4 5 6
3.24
exposition tolérable
ET
produit de la prise tolérable, de la masse corporelle et du coefficient d’utilisation
NOTE Elle est généralement exprimée en milligrammes par jour pour le patient.
3.25
prise tolérable
PT
évaluation de la prise quotidienne moyenne d’une substance sur une période donnée, exprimée par rapport à la
masse corporelle. Cette prise est considérée comme sans effet indésirable significatif sur la santé
NOTE Elle est généralement exprimée en milligrammes par kilogramme par jour. Elle fait partie de la détermination
générale des limites admissibles applicables à une substance relargable présente dans un dispositif médical.
3.26
risque tolérable
risque accepté dans un contexte donné qui se base sur les valeurs actuelles de la société
3.27
coefficient d’incertitude
CI
coefficient destiné à rendre compte des incertitudes inhérentes à l’estimation d’effets potentiels d’un produit
chimique sur des êtres humains, à partir des résultats obtenus sur des populations humaines ou des espèces de
substitution
3.28
coefficient d’utilisation
CU
coefficient numérique destiné à prendre en compte l’utilisation du dispositif en termes de fréquence d’emploi et
d’utilisation en association avec d’autres dispositifs médicaux, dont on peut raisonnablement penser qu'ils
produiront la même substance relargable
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ISO 10993-17:2002(F)
4 Principes généraux
4.1 Le procédé de détermination des limites admissibles (voir Figure 1) pour une substance relargable identifiée
sur des dispositifs médicaux consiste en
a) l’évaluation du risque biologique associé à la substance relargable (voir article 5) par
la collecte de données et la définition de seuils de santé critiques,
la détermination des prises tolérables (PT) spécifiques à la voie d’entrée et à la durée d’exposition, et
la détermination des niveaux de contact tolérables (NCT) si l’irritation est un seuil approprié;
b) la détermination de l’exposition tolérable (ET) du patient à la substance relargable (voir article 6) par
la détermination de la masse corporelle (m ) appropriée du patient, et par
C
la correction du produit de la prise tolérable et de la masse corporelle, en fonction du coefficient
d’utilisation d’un dispositif (CU);
c) la détermination de la faisabilité et l’application du bénéfice le cas échéant. Si l’évaluation de la faisabilité
détermine que l’ET est envisageable à la fois sur le plan technique et économique, celle-ci devient la limite
admissible. Dans l’éventualité où l’ET n’est pas envisageable sur le plan technique ou économique (voir
article 7), une modification supplémentaire de l’ET, d’après l’évaluation du bénéfice, doit être réalisée au cas
par cas afin d’établir la limite admissible (voir article 8).
4.2 Les personnes bien informées et expérimentées, pouvant prendre des décisions en connaissance de cause
en se basant sur les données scientifiques disponibles, doivent appliquer les exigences de la présente partie de
l’ISO 10993 par la mise en pratique d’un jugement professionnel. Ceci exige de l’expérience dans l’interprétation
des données toxicologiques et dans l’évaluation des risques toxicologiques des dispositifs médicaux, ainsi qu’une
connaissance de l’utilisation et du bénéfice des dispositifs médicaux et de la faisabilité à réaliser des limites
admissibles déterminées.
4.3 La sécurité des dispositifs médicaux exige l’absence d’un risque inacceptable pour la santé. Une analyse
des risques pour la santé liés à des substances relargables spécifiques permet d’établir des limites d’exposition
garantissant un degré de protection adéquat vis-à-vis de la santé, si jamais des substances relargables étaient
libérées à l’intérieur du corps pendant l’utilisation clinique du dispositif. Le degré de protection considéré comme
approprié dans une situation quelconque est fonction d’un certain nombre de facteurs, tels que la nature du risque
identifié, les possibilités pratiques de réduction des risques et l’ampleur du bénéfice lié à l’utilisation du dispositif
médical. L'évaluation de l’acceptabilité du risque pour la santé suppose donc qu’un certain nombre de facteurs
complexes soient étudiés et se compensent. La fiabilité de l’évaluation du risque est fonction de la qualité et de la
quantité des données évaluées.
4.4 Au sens le plus large, les substances relargables de dispositifs médicaux peuvent être introduites dans le
corps par différentes voies, depuis l’absorption cutanée jusqu’à l’application systémique directe, en passant par
l’ingestion et l’inhalation. De plus, les dispositifs peuvent être classés en trois catégories d’utilisation, en fonction de
leur durée d’utilisation. À chaque catégorie d’utilisation peuvent s’appliquer un grand nombre de limites, en fonction
des multiples voies d’exposition qui existent, comme spécifié dans l’ISO 10993-1. Par conséquent, la limite globale
admissible pour une substance relargable donnée peut renvoyer à trois composantes au maximum, une limite à
court terme, une limite prolongée et une limite à vie. Par ailleurs, chacune de ces limites doit pouvoir assurer une
protection contre des voies d’exposition multiples. À cette fin, les valeurs de prises tolérables (PT) sont calculées
individuellement pour chaque voie d’exposition à l’intérieur de chaque catégorie applicable. Par conséquent, il peut
exister plusieurs PT, chacune correspondant à une voie et à une catégorie d’utilisation donnée. Dans bien des cas,
les données toxicologiques peuvent être suffisamment cohérentes pour permettre de retenir la valeur de PT la plus
basse, correspondant à une catégorie d’utilisation ou à une voie d’entrée, comme la plus représentative des effets
toxicologiques de la substance relargable.
© ISO 2002 – Tous droits réservés 5
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ISO 10993-17:2002(F)
4.5 La première étape dans la détermination d’une limite admissible consiste à identifier une substance pouvant
présenter un risque pour la santé. Une fois un danger sélectionné, le procédé de détermination de la limite
admissible commence par la détermination des prises tolérables.
NOTE Les Normes internationales telles que l’ISO 14971 ou d’autres programmes d’identification des dangers peuvent
servir à identifier des résidus potentiellement dangereux.
Figure 1 — Méthode de détermination des limites admissibles des substances relargables
6 © ISO 2002 – Tous droits réservés
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ISO 10993-17:2002(F)
5 Détermination des prises tolérables (PT) pour des substances relargables spécifiques
5.1 Généralités
L’étude des données toxicologiques fournit les informations nécessaires pour établir un «niveau sans effet
indésirable observé» (NSEIO). Les données sont ensuite étudiées avec un coefficient de correction pour des seuils
critiques ne concernant pas les cancers (voir 5.4) afin d'établir une valeur de prise tolérable appropriée. Le
coefficient de correction, tout comme l’approche quantitative, peuvent être appliqués en vue de déterminer la prise
tolérable à partir des données relatives au cancer (voir 5.5). Le coefficient de correction tient compte, entre autres,
du type, de la quantité et de la qualité des données évaluées, de la gravité du danger identifié, de l’incertitude
inhérente à l’évaluation de risques et du niveau de sécurité garanti qui semble approprié.
La nature du danger identifié doit être caractérisée par l’évaluation de la toxicité d’une substance, en termes de
types d’effets toxiques observés et de doses auxquelles les effets toxiques apparaissent à travers différentes voies
d’exposition.
5.2 Considérations d’exposition pour le calcul des PT
5.2.1 Données utilisées
Les données ci-dessous serviront, à l’article 5, au calcul de la PT, et à déterminer ensuite les masses corporelles
appropriées, ainsi que les coefficients d’utilisation pour calculer les limites admissibles à l’article 9:
a) durée d’exposition du patient à une substance relargable (voir 5.2.2);
b) voie(s) d’exposition normale(s) du patient aux substances relargables (voir 5.2.3).
5.2.2 La durée d’exposition
La durée d’exposition d’un dispositif spécifique est classée par catégories à l’aide des dispositions de
l’ISO 10993-1, article 4, et de l’analyse des données appropriées.
Pour les substances relargables traitées dans l’ISO 10993 (toutes les parties), les PT pour l’exposition par contact
permanent, pour l’exposition prolongée et pour l’exposition limitée peuvent être nécessaires, par exemple pour les
résidus de stérilisation par l’oxyde d’éthylène. Si les PT sont établies pour une substance relargable sans
s’appliquer à un dispositif spécifique ou afin de couvrir tous les dispositifs, les PT pour le contact permanent sont
calculées avec, en complément, des valeurs de dépassement en tant que contraintes obligatoirement applicables
aux expositions prolongées et aux expositions limitées recherchées selon le cas, en fonction de l’effet biologique
du résidu. Si une PT est établie pour une substance relargable présente dans un dispositif ou dans une classe de
dispositifs donnée et que la catégorie du dispositif a été déterminée, la PT est établie pour la catégorie d’exposition
avec les valeurs de dépassement tolérables sur de courtes périodes, le ca
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.