ISO 13022:2012
(Main)Medical products containing viable human cells — Application of risk management and requirements for processing practices
Medical products containing viable human cells — Application of risk management and requirements for processing practices
This International Standard specifies requirements and guidance for processing practices and managing risk associated with viable cellular components of products regulated as medicinal products, biologics, medical devices and active implantable medical devices, or combinations thereof. It covers viable human materials of autologous as well as allogeneic human origin, obtained from living or deceased donors. For manufacturers of medical products containing viable cells of human origin, this International Standard specifies procedures to be used in processing and handling, as well as those to be used in identifying the hazards and hazardous situations associated with such cells, in order to estimate and evaluate the resulting risks, to control these risks, and to monitor the effectiveness of that control. Furthermore, this International Standard outlines the decision process for the residual risk acceptability, taking into account the balance of residual risk and expected medical benefit as compared to available alternatives. This International Standard provides requirements and guidance on risk management related to the hazards typical of medical products manufactured utilizing viable human materials, such as: a) contamination by bacteria, moulds, yeasts or parasites; b) contamination by viruses; c) contamination by agents causing Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSE); d) contaminating material responsible for undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions; e) decomposition of the product and degradation products caused by inadequate handling; f) hazards related to the tumorigenic potential of the cell types used; g) complications resulting from unintended physiological and anatomical consequences (this includes unintended migration of cells, unwanted release of biologically active substances such as hormones and cytokines, and unintended interactions between cellular and non‑cellular components of the product); h) failure of traceability; i) complications resulting from the material eliciting an unintended immunogenic reaction. For the evaluation of contamination with other unclassified pathogenic entities, similar principles might be applicable. Hazards related to genetic modification are outside the scope of this International Standard and are addressed elsewhere. NOTE 1 A definition of "genetically modified" can be found in ASTM F2312. NOTE 2 This International Standard does not specify a quality management system for the control of all stages of production of medical products as described above. If additional national or regional criteria beyond what is defined in this International Standard exist in the country where the medical product will be used, they are also applicable. NOTE 3 Regional requirements can be more stringent than requirements referenced in this International Standard, especially with regard to donor eligibility criteria. This International Standard is not applicable to: — non‑viable materials of human origin; — viable cells of non‑human origin; — blood and its components used for transfusion, germ cells, organs and bone marrow used for transplantation, and other tissues that do not meet the definition of "medical product"; — in vitro diagnostic devices. NOTE 4 For guidance on the application of this International Standard, see Annex A.
Produits médicaux contenant des cellules viables d'origine humaine — Application du management du risque et exigences relatives aux pratiques de préparation
General Information
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13022
First edition
2012-04-01
Medical products containing viable
human cells — Application of risk
management and requirements for
processing practices
Produits médicaux contenant des cellules viables d’origine humaine —
Application du management du risque et exigences relatives aux
pratiques de préparation
Reference number
©
ISO 2012
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or ISO’s
member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2012 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 2
3 Terms and definitions . 2
4 Risk management process . 6
4.1 General . 6
4.2 Hazards associated with the cellular component . 6
4.3 Risk analysis . 8
4.4 Risk evaluation . 9
4.5 Risk control . 9
4.6 Evaluation of overall residual risk acceptability . 9
4.7 Production and post-production information system .10
Annex A (informative) Guidance on the application of ISO 13022. 11
Annex B (informative) Graphic representation of the part of the risk management process for cell-based
medical products .12
Annex C (normative) Requirements for donor selection and testing .13
Annex D (informative) Guidance for tissue procurement .17
Annex E (normative) Requirements for handling of cells and tissue during manufacture .20
Annex F (normative) Requirements for packaging and labelling .23
Annex G (informative) Guidance for transport .26
Annex H (informative) Guidance for storage .31
Annex I (normative) Requirements for traceability .34
Annex J (normative) Risk reduction measures relating to contamination with viruses and other
infectious agents such as TSE .35
Annex K (informative) Guidance relating to hazards caused by the tumorigenic potential of human cells
or tissues used for the production of medical products .38
Annex L (informative) Guidance relating to microbiological contamination .39
Annex M (informative) Guidance relating to potential adverse effects of non-cellular residues of
the product .40
Annex N (normative) Requirements relating to potential adverse effects of the cellular components of a
medical product .41
Annex O (informative) Guidance for the characterization of the cellular components of a
medical product .42
Annex P (informative) Clinical evaluation and testing .45
Bibliography .46
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International
Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 13022 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices,
Subcommittee SC 1, Tissue product safety.
iv © ISO 2012 – All rights reserved
Introduction
Certain medical products utilize materials of human origin. Depending on national regulatory requirements,
these products are addressed as medicinal substances, medical devices or biologics. Materials of human
origin are used in the design and manufacture of medical products to provide performance characteristics that
might be chosen for their advantages over non-human-based materials, particularly to improve regeneration of
the patient’s own tissues or organs, or to replace or to supplement organ function.
Medical products utilizing human materials comprise a heterogeneous group. Examples include cell suspensions,
cell/matrix constructs or cells combined with complex medical devices such as dialysis equipment.
While the medical products utilizing human material are quite diverse, the hazards specifically related to all
human materials are basically the same:
a) the material can be contaminated with infectious agents [e.g. bacteria, moulds, yeasts, viruses,
Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE) infectious agents, parasites];
b) the material can be contaminated with chemicals;
c) the material can be unsuitable for the intended purpose due to unintended decomposition or degradation
induced by inappropriate handling at any stage of the production process;
d) the material can be hazardous for the patient due to tumorigenic potential;
e) following application, unintended physiological and anatomical consequences can be hazardous, taking
into account cell migration and release of biologically active substances;
f) a failure of traceability;
g) the material can cause harm for the patient by eliciting an immunogenic reaction.
To address the hazards related to contamination, degradation, unintended modification and/or mix-up of viable
human cells and products, this International Standard was developed for the application of risk management
on the manufacture of medical products utilizing viable human material.
The hazards mentioned above have been related to the relevant manufacturing steps. The essential aspects
to be covered by this International Standard are as follows:
— terminology and definitions;
— donor selection and testing, addressing both living and deceased donors;
— human material procurement;
— human material handling (including production);
— human material packaging, storage and transport;
— human material labelling;
— risk related to handling of the product during application;
— consideration of risks and benefits in relation to intended use.
This International Standard will assist manufacturers of products based on viable human materials that produce
medicinal substances, medical devices or biologics.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 13022:2012(E)
Medical products containing viable human cells — Application
of risk management and requirements for processing practices
1 Scope
This International Standard specifies requirements and guidance for processing practices and managing risk
associated with viable cellular components of products regulated as medicinal products, biologics, medical
devices and active implantable medical devices, or combinations thereof. It covers viable human materials of
autologous as well as allogeneic human origin, obtained from living or deceased donors.
For manufacturers of medical products containing viable cells of human origin, this International Standard
specifies procedures to be used in processing and handling, as well as those to be used in identifying the
hazards and hazardous situations associated with such cells, in order to estimate and evaluate the resulting
risks, to control these risks, and to monitor the effectiveness of that control. Furthermore, this International
Standard outlines the decision process for the residual risk acceptability, taking into account the balance of
residual risk and expected medical benefit as compared to available alternatives.
This International Standard provides requirements and guidance on risk management related to the hazards
typical of medical products manufactured utilizing viable human materials, such as:
a) contamination by bacteria, moulds, yeasts or parasites;
b) contamination by viruses;
c) contamination by agents causing Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSE);
d) contaminating material responsible for undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions;
e) decomposition of the product and degradation products caused by inadequate handling;
f) hazards related to the tumorigenic potential of the cell types used;
g) complications resulting from unintended physiological and anatomical consequences (this includes
unintended migration of cells, unwanted release of biologically active substances such as hormones and
cytokines, and unintended interactions between cellular and non-cellular components of the product);
h) failure of traceability;
i) complications resulting from the material eliciting an unintended immunogenic reaction.
For the evaluation of contamination with other unclassified pathogenic entities, similar principles might be applicable.
Hazards related to genetic modification are outside the scope of this International Standard and are
addressed elsewhere.
NOTE 1 A definition of “genetically modified” can be found in ASTM F2312.
NOTE 2 This International Standard does not specify a quality management system for the control of all stages of
production of medical products as described above.
If additional national or regional criteria beyond what is defined in this International Standard exist in the
country where the medical product will be used, they are also applicable.
NOTE 3 Regional requirements can be more stringent than requirements referenced in this International Standard,
especially with regard to donor eligibility criteria.
This International Standard is not applicable to:
— non-viable materials of human origin;
— viable cells of non-human origin;
— blood and its components used for transfusion, germ cells, organs and bone marrow used for transplantation,
and other tissues that do not meet the definition of “medical product”;
— in vitro diagnostic devices.
NOTE 4 For guidance on the application of this International Standard, see Annex A.
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are indispensable
for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition
of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 13485, Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 22442-1, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Application of risk management
ASTM F2312, Standard Terminology Relating to Tissue Engineered Medical Products
BSI PAS 84, Regenerative Medicine — Glossary, June 2008
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 13485, ISO 14971, ISO 22442-1,
ASTM F2312, BSI PAS 84 and the following apply.
3.1
medical device
instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, in vitro reagent or calibrator, software, material
or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in combination, for human
beings for one or more of the specific purposes of:
a) diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease;
b) diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury;
c) investigation, replacement, modification, or support of the anatomy or of a physiological process;
d) supporting or sustaining life;
e) control of conception;
f) disinfection of medical devices;
g) providing information for medical purposes by means of in vitro examination of specimens derived from
the human body;
and which does not achieve its primary intended action in or on the human body by pharmacological,
immunological or metabolic means, but which may be assisted in its intended function by such means
NOTE 1 This definition has been developed by the Global Harmonization Task Force (GHTF).
NOTE 2 Products which could be considered to be medical devices in some jurisdictions but for which there is not yet
a harmonized approach are:
a) aids for disabled/handicapped people;
b) devices for the treatment/diagnosis of diseases and injuries in animals;
2 © ISO 2012 – All rights reserved
c) accessories for medical devices (see NOTE 3);
d) disinfection substances;
e) devices incorporating animal and human tissues which can meet the requirements of the above definition but are
subject to different controls.
NOTE 3 Accessories intended specifically by manufacturers to be used together with a “parent” medical device to
enable that medical device to achieve its intended purpose, should be subject to this International Standard.
NOTE 4 The term “medical devices” covers non-active and active medical devices as well as active implantable
medical devices.
NOTE 5 Adapted from ISO 14971:2007, definition 2.9.
3.2
active implantable medical device
active medical device which is intended to be totally or partially introduced, surgically or medically, into the
human body or by medical intervention into a natural orifice, and which is intended to remain after the procedure
NOTE 1 An active medical device relies for its functioning on a source of electrical energy or any source of power other
than that directly generated by the human body or gravity.
NOTE 2 Adapted from ISO 13485:2003, definition 3.1.
3.3
medicinal product
substance or combination of substances presented as having properties for treating or preventing disease
in human beings, or any substance or combination of substances which may be used in or administered to
human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a
pharmacological, immunological or metabolic action, or to making a medical diagnosis
NOTE See Reference [34].
3.4
medical product
medicinal product, biologic, medical device, or a combination of these
3.5
cell-based medical product
medical product that includes viable human cells of autologous as well as allogeneic human origin, obtained
from living or deceased donors, having undergone a manufacturing process
NOTE Cell-based medical products may be combined with non-cellular components.
3.6
biologics
biologicals
cell therapy product of autologous or allogeneic origin in which the cells have been propagated, expanded,
selected, pharmacologically treated or otherwise altered in biological characteristics ex vivo to be administered
to humans and which is applicable to the prevention, treatment, cure, diagnosis or mitigation of disease or injuries
NOTE 1 See Reference [57].
NOTE 2 Clarification of the FDA concerning the definition of biologic can be found at
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CBER/ucm133077.htm
3.7
donor
human source, whether living or deceased, of human cells or tissues
NOTE In the case of an autologous donation, the living donor is the patient.
3.8
procurement
recovery process by which tissue or cells are obtained from a donor
3.9
residues
substances or materials remaining after production processes such as cell debris, degradation products from
a scaffold, chemicals, growth factors, or solvents
3.10
inactivation
process by which the ability to cause infection or pathogenic reaction by a transmissible agent is reduced
NOTE 1 The effectiveness of the process for inactivation of viruses and TSE agents is expressed mathematically in
terms of a reduction factor (see ISO 22442-3:2007, Annex F).
NOTE 2 Inactivation aims to prevent infection by, and replication of, transmissible agents.
[ISO 22442-1:2007, definition 3.5]
3.11
manufacture
any or all of the steps in the procurement, screening, testing, processing, storage, labelling, packaging or
distribution of any human cellular or tissue-based medical product, including the screening and testing of the
cell or tissue donor
3.12
manufacturer
natural or legal person with responsibility for the design, manufacture, packaging and labelling of a cell-based
medical product before it is placed on the market under his own name, regardless of whether these operations
are carried out by that person himself or on his behalf by a third party
3.13
storage
maintaining the cell-based medical product under appropriate controlled conditions until the time of future
processing or distribution
3.14
transport
transferring the cell-based medical product under appropriately controlled conditions
3.15
risk
combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm
[ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.2]
3.16
harm
physical injury or damage to the health of people, or damage to property or the environment
[ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.3]
3.17
hazard
potential source of harm
NOTE 1 See ICH Q9.
NOTE 2 Adapted from ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.5.
4 © ISO 2012 – All rights reserved
3.18
residual risk
risk remaining after risk control measures have been taken
NOTE 1 Adapted from ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.9.
NOTE 2 ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.9 uses the term “protective measures” rather than “risk control measures”.
In the context of this International Standard, “protective measures” are only one option for controlling risk as described in
this International Standard.
3.19
risk analysis
systematic use of available information to identify hazards and to estimate the risk
[ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.10]
3.20
risk assessment
overall process comprising a risk analysis and a risk evaluation
[ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.12]
3.21
risk control
process in which decisions are made and measures implemented by which risks are reduced to, or maintained
within, specified levels
[ISO 14971:2007, definition 2.19]
3.22
risk estimation
process used to assign values to the probability of occurrence of harm and the severity of that harm
[ISO 14971:2007, definition 2.20]
3.23
risk evaluation
process of comparing the estimated risk against given risk criteria to determine the acceptability of the risk
[ISO 14971:2007, definition 2.21]
3.24
risk management
systematic application of management policies, procedures and practices to the tasks of analysing, evaluating,
controlling and monitoring risk
[ISO 14971:2007, definition 2.22]
3.25
risk management file
set of records and other documents that are produced by risk management
[ISO 14971:2007, definition 2.23]
3.26
safety
freedom from unacceptable risk
[ISO/IEC Guide 51:1999, definition 3.1]
3.27
severity
measure of the possible consequences of a hazard
[ISO 14971:2007, definition 2.25]
4 Risk management process
4.1 General
Considerations on risk management shall take into account two components:
a) the probability of occurrence of harm to the patient or user of the product;
b) the consequences of that harm, i.e. how severe it might be.
Risk management is of particular importance to the cellular component of medical products including viable
human cells or tissues because of the inherent hazards of this group of products and the variety of stakeholders,
including medical practitioners, organizations providing health care, governments, industry, patients and
members of the public. Additionally, these stakeholders might be affected by the availability of this type of
medical product (the cellular component of a medical product is of particular importance because this raw
material can be more rare than other components of a medical product). Therefore lack of availability for the
patient is to be considered.
The manufacturer shall make judgments relating to the safety of a cell-based medical product, including the
acceptability of risks, taking into consideration the generally accepted state of the art, to determine the suitability
of a medical product to be placed on the market for its intended use. This International Standard specifies a
process through which the manufacturer of a cell-based medical product can identify hazards associated with
the cellular component of the product, estimate and evaluate the risks associated with these hazards, control
these risks, and monitor the effectiveness of that control.
The manufacturer shall justify the use of human material (including the choice and source of cell type and/or
tissues) based on the residual risk acceptability, considering the balance of residual risk and expected medical
benefit, as compared to available alternatives. When considering the risks and benefits of the product, the
impact of the surgical procedure required for its administration is to be considered.
[20]
The requirements of ICH Q9 and Good Manufacturing Practice apply for the medicinal substances part
of the product.
The requirements of ISO 14971 and ISO 13485 apply for the medical devices part of the product.
4.2 Hazards associated with the cellular component
4.2.1 General
The manufacturer shall establish, document and maintain throughout the life-cycle of the product a systematic
process for identifying hazards associated with the cellular component of a cell-based medical product,
estimating and evaluating the associated risks, controlling these risks, and monitoring the effectiveness of the
controls. This process shall include the following elements:
a) risk analysis;
b) risk evaluation;
c) risk control;
d) consideration of production and post-production information.
6 © ISO 2012 – All rights reserved
Appropriate parts of the risk management process shall be implemented in the documented product realization
process throughout the life-cycle of the product.
NOTE A documented quality management system process can be used by the manufacturer to deal with safety in
a systematic manner, in particular to enable the early identification of hazards and hazardous situations in complex cell-
based medical products.
Compliance shall be determined by inspection of appropriate documents such as risk management files.
Inspection is performed and documented by authorized personnel.
4.2.2 Responsibilities
The manufacturer shall have an organizational structure and operational procedures appropriate to their
activities. There shall be an organizational chart which clearly defines accountability and reporting relationships.
The manufacturer shall ensure the availability of adequate resources and of qualified personnel for the
manufacture of the product and the risk management activities.
The manufacturer shall:
a) define and document the policy for determining criteria for risk acceptability. This policy shall ensure that criteria
are based upon applicable national or regional regulations and relevant International Standards, and consider
available information such as the generally accepted state of the art and known stakeholder concerns;
b) review the suitability of the risk management process at planned intervals to ensure continuing effectiveness
of the risk management process and document any decisions and actions taken. This review can be part
of the quality management system review.
4.2.3 Documentation
4.2.3.1 Risk management activities shall be documented. A suitable means can be a risk management file
which includes the risk management plan.
Relevant information included in the risk management plan or its equivalent shall include the following:
a) the scope of the planned risk management activities, identifying and describing the cell-based medical
product and the life-cycle phases for which each element of the plan is applicable;
b) assignment of responsibilities and authorities;
c) requirements for review of risk management activities;
d) criteria for risk acceptability, based on the manufacturer’s policy for determining acceptable risk, including
criteria for accepting risks when the probability of occurrence of harm cannot be estimated;
e) verification activities;
f) activities related to collection and review of relevant production and post-production information.
4.2.3.2 For each identified hazard, the risk management file or its equivalent shall provide traceability to:
a) the risk analysis;
b) the risk evaluation;
c) the implementation, verification and monitoring of the risk control measures;
d) the assessment of the acceptability of any residual risk(s), taking into account considerations of risk and
medical benefit in relation to intended use.
4.2.4 Personnel
Personnel directly involved in the activities relating to the manufacture of the cellular component of cell-based
medical products shall be qualified to perform such tasks and shall be competent to perform such tasks on the
basis of their qualifications, education and training.
4.3 Risk analysis
4.3.1 General
For the risk analysis process, available information is used systematically to identify hazards and to estimate
the related risk. For this purpose, all phases of the product life-cycle shall be considered. Particular attention is
given to the procurement of cells and/or tissues, all production steps related to this material and, if applicable,
the combination partner in the case of combination products.
The implementation of the planned risk analysis activities and the results of the risk analysis shall be recorded
in the risk management file or equivalent.
Information on methodological tools for risk identification and evaluation is provided in ISO 14971 and ICH Q9.
4.3.2 Intended use and identification of characteristics related to the safety of the cellular component
of the product
The intended use and the contact of the cellular components of a cell-based medical product with the patient’s
body, or the body of the user, shall be considered. The quantity of material, the contact surface area and the
type(s) of the material coming into contact with body tissues or fluids, as well as the type of body tissue or fluid
it comes into contact with, shall be addressed in the risk analysis.
Of major importance are critical analyses of:
a) the cell source, addressed in Annexes C, I, J, K and L;
b) the cell type and differentiation status, addressed in Annexes D, E, G, H, K, N, O and P;
c) all aspects of the manufacturing process, addressed in Annexes E, F, G, H, J, L, M, N and P;
d) specific manipulations that might render cells tumorigenic or inadvertently immunogenic, addressed in
Annexes E, K, M, N, O and P;
e) the possibility of cross-contamination, addressed in Annexes C, D, F, H, I, J, L, and M;
f) traceability of the material, addressed in Annexes C, D, F, G, H and I;
g) prevention of decomposition, addressed in Annexes D, E, G, H, N, O and P;
h) unintended interaction between cellular and non-cellular components of the product, addressed in
Annexes E and O;
i) clinical evaluation and testing, addressed in Annex P.
4.3.3 Identification of hazards
The possible hazards associated with the use of human cells and tissues shall be identified and documented.
Particular attention shall be applied to hazards posed by human cells and tissues with regard to:
a) contamination by bacteria, moulds, yeasts or parasites;
b) contamination by viruses;
c) contamination by agents causing TSE;
d) contamination by material responsible for undesired pyrogenic, immunological or toxicological reactions;
8 © ISO 2012 – All rights reserved
e) decomposition of the product and degradation products;
f) lack of reversibility of treatment;
g) hazards related to tumorigenic potential of the cell types used;
h) failure of traceability;
i) complications resulting from unintended physiological and anatomical consequences. This includes
unintended migration of cells, unwanted release of biologically active substances such as hormones and
cytokines, and unintended interactions between cellular and non-cellular components of the product.
When using stem cells, additional risks might arise. Special attention should be given to tumorigenicity testing
and biodistribution assays. Local regulatory requirements for using these cells shall be observed.
For the evaluation of contamination with other unclassified pathogenic entities, similar principles can apply.
4.4 Risk evaluation
All identified risks shall be evaluated. For each identified hazard, the manufacturer shall decide, using the
criteria defined in the risk management plan, if risk reduction is required. The results of this risk evaluation shall
be recorded in the risk management file or equivalent.
Annex B identifies the main categories of risk that shall be considered.
4.5 Risk control
4.5.1 General
For the control of risk, decisions shall be made and measures shall be implemented by which risks are reduced to,
or maintained within, specified levels. The manufacturer shall identify risk control measure(s) that are appropriate
for reducing the risk(s) to an acceptable level. The risk control options shall be documented and justified.
The flowchart in Annex B gives an overview of the risk management process. If additional risks are identified
during the risk management process, the manufacturer shall choose to follow other relevant standards or
regulations. The decision shall be justified and documented.
4.5.2 Residual risk evaluation
After the risk control measures are applied, any residual risk shall be evaluated using the criteria defined in the
risk management plan. It is to be checked whether new risks have been introduced by any of the risk mitigation
measures. The results of this evaluation shall be recorded in the risk management file or its equivalent.
4.6 Evaluation of overall residual risk acceptability
The evaluation of the overall residual risk acceptability shall consider the balance between the residual risk
after implementation of all control measures and the expected medical benefit, as compared to available
alternatives. Where residual risks exist with regard to
— contamination by viruses, parasites, bacteria, moulds, fungi or infectious agents causing TSE and/or
— hazards related to tumorigenic or immunogenic potential of the cell types used,
the evaluation shall specifically discuss the risks and benefits of using alternative materials which do not
present these risks, such as synthetic materials, materials from other species, or materials of autologous
human origin, and applying alternatives for the same intended purposes.
Where residual risks do not meet risk acceptability criteria, the overall risk may only be judged acceptable
when balanced by exceptional benefit and feasibility considerations with documented justification.
Evaluation of specific patient populations (e.g. immune compromised) shall be considered if relevant.
4.7 Production and post-production information system
The manufacturer shall establish, document and maintain a system to routinely and systematically collect and
review information about risks associated with the application of the cell-based medical product and similar
products in the production and the post-production phases. Information gained shall be reviewed, evaluated
and the results considered for the review of the risk management process.
NOTE Principles of post-market surveillance and/or pharmacovigilance can be considered.
10 © ISO 2012 – All rights reserved
Annex A
(informative)
Guidance on the application of ISO 13022
A.1 General
Risk management is of particular importance for the cellular component of medical products including viable
human cells or tissues because of the particular characteristics of these products. They are highly susceptible
to biological contamination and extremely sensitive to all influences causing cell damage and degradation.
Therefore it is essential that wherever a risk associated with this material has been identified, the manufacturer
takes action to control the risk, or justify in the risk management report why they have not done so.
A.2 Application to sources for human cells and tissues
This International Standard addresses materials such as
a) viable cells and tissues of autologous and allogeneic origin, and
b) viable cells and tissues obtained from living and deceased donors.
A.3 Application to materials supplied by third parties
This International Standard can be applicable when the materials used by manufacturers have been prepared
from human sources by third parties or sub-contractors. In considering the risks associated with the use of these
products, the manufacturers should seek evidence from their suppliers as to whether relevant requirements
of this International Standard have been applied in assessing the suitability of the human material or whether
alternative approaches were applied. The information obtained should be incorporated in the risk management
report relating to the cell-based medical product, as appropriate, but can be supplemented by information
supplied by the third party or sub-contractor.
Annex B
(informative)
Graphic representation of the part of the risk management process for
cell-based medical products
Figure B.1 — Graphical representation of part of the risk management process
12 © ISO 2012 – All rights reserved
Annex C
(normative)
Requirements for donor selection and testing
C.1 General
Selection criteria for donors are based on an analysis of the risks related to the application of the specific
cells or tissues and the intended purpose of the cell-based medical product. Indicators of these risks shall be
identified by physical examination, review of the medical and behavioural risk history, biological testing, post-
mortem examination (for deceased donors) and any other appropriate investigation. Unless justified on the
basis of a documented risk assessment approved by the responsible person, donors shall be excluded from
donation if any of the criteria listed under C.2.1 applies.
If, in the country where the medical product will be used, there are additional national or regional criteria
beyond what is defined in this annex, those criteria apply.
C.2 Deceased donors
C.2.1 General criteria for exclusion
a) Cause of death unknown, unless autopsy provides information on the cause of death and none of the
general criteria for exclusion set out in the present section applies.
b) History of a disease of unknown aetiology.
c) Presence, or previous history, of malignant disease. Possible exceptions to this are primary basal cell
carcinoma, carcinoma in situ of the uterine cervix, and some primary tumours of the central nervous
system, which may be acceptable provided that the clinical history of the donor is known.
d) Systemic infection which is not controlled at the time of donation, including bacterial diseases, systemic
viral, fungal or parasitic infections, or significant local infection in the tissues and cells to be donated.
e) History, clinical evidence, or laboratory evidence of HIV (human immunodeficiency virus), acute or chronic
hepatitis B (except in the case of persons with a proven immune status), hepatitis C and HTLV I/II (Human
T-Lymphotropic Virus I/II), transmission risk or evidence of risk factors for these infections.
f) History of chronic, systemic autoimmune disease that could have a detrimental effect on the quality of the
cells or tissues to be procured.
g) Indications that test results of donor blood samples will be invalid due to:
1) the occurrence of haemodilution, where a pre-transfusion sample is not available; or
2) treatment with immunosuppressive agents.
h) Evidence of any other risk factors for transmissible diseases on the basis of a risk assessment, taking into
consideration donor travel and exposure history and local infectious disease prevalence.
i) Presence on the donor’s body of physical signs implying a risk of transmissible disease(s).
j) Ingestion of, or exposure to, a substance (such as cyanide, lead, mercury, gold) that can be transmitted to
recipients in a dose that could endanger their health.
k) Recent history of vaccination with a live attenuated virus where a risk of transmission is considered to exist.
l) Transplantation with xenotransplantation products.
m) Risk of transmission of diseases caused by a TSE infectious agent. This risk applies, for example, to:
1) people diagnosed with Creutzfeldt–Jakob disease, or variant Creutzfeldt-Jakob disease, or having a
family history of non-iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease;
2) people with a history of rapid progressive dementia or degenerative neurological disease, including
those of unknown origin;
3) recipients of hormones derived from the human pituitary gland (such as growth hormones) and
recipients of grafts of cornea, sclera and dura mater, and persons that have undergone undocumented
neurosurgery (where dura mater may have been used). For variant Creutzfeldt-Jakob disease, further
precautionary measures are recommended.
C.2.2 Additional criteria for deceased child donors
Any children born from mothers with HIV infection or that meet any of the exclusion criteria described above
shall be excluded as donors until the risk of transmission of infection can be definitely ruled out.
Children aged less than 18 months born from mothers with HIV, hepatitis B, hepatitis C or HTLV I/II infection, or
at risk of such infection, and who have been breastfed by their mothers during the previous 12 months, cannot
be considered as donors regardless of the results of the analytical tests.
Children of mothers with HIV, hepatitis B, hepatitis C or HTLV I/II infection, or at risk of such infection, and
who have not been breastfed by their mothers during the previous 12 months and for whom analytical tests,
physical examinations, and reviews of medical records do not provide evidence of HIV, hepatitis B, hepatitis C
or HTLV I/II infection, can be accepted as donors.
C.3 Living donors – General criteria for selection
C.3.1 Autologous living donor: If the removed tissues and cells are to be stored or cultured, the same
minimum set of biological testing requirements shall apply as for an allogeneic living donor. Positive test results
will not necessarily prevent the tissues or cells or any product derived from them being stored, processed and
reimplanted, if appropriate isolated storage facilities are available to ensure no risk of cross-contamination with
other grafts and/or no risk of contamination with adventitious agents and/or mix-ups.
C.3.2 Allogeneic living donor: Allogeneic living donors shall be selected on the basis of their health and
medical history, which is provided on a questionnaire and through an interview performed by a qualified and
trained medical professional with the donor. This assessment shall include relevant factors that can assist
in identifying and screening out persons whose donation could present a health risk to others, such as the
possibility of transmitting diseases or health risks to themselves. For any donation, the collection process shall
not interfere with or compromise the health or care of the donor. In the case of cord blood or amniotic membrane
donation, this applies to both mother and baby.
Selection criteria for allogeneic living donors shall be established and documented by the tissue establishment
(and the transplanting clinician in the case of direct distribution to the recipient), based on the specific tissue
or cells to be donated, together with the donor’s physical status and medical and behavioural history and the
results of clinical investigations and laboratory tests establishing the donor’s state of health.
The pre- or post-
...
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ISO
СТАНДАРТ 13022
Первое издание
2012-04-01
Медицинская продукция, содержащая
жизнеспособные человеческие клетки.
Применение менеджмента риска и
требования к методикам обработки
Medical products containing viable human cells — Application of risk
management and requirements for processing practices
Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
©
ISO 2012
Отказ от ответственности при работе в PDF
Настоящий файл PDF может содержать интегрированные шрифты. В соответствии с условиями лицензирования, принятыми
фирмой Adobe, этот файл можно распечатать или смотреть на экране, но его нельзя изменить, пока не будет получена
лицензия на интегрированные шрифты и они не будут установлены на компьютере, на котором ведется редактирование. В
случае загрузки настоящего файла заинтересованные стороны принимают на себя ответственность за соблюдение
лицензионных условий фирмы Adobe. Центральный секретариат ISO не несет никакой ответственности в этом отношении.
Adobe - торговый знак фирмы Adobe Systems Incorporated.
Подробности, относящиеся к программным продуктам, использованные для создания настоящего файла PDF, можно найти в
рубрике General Info файла; параметры создания PDF были оптимизированы для печати. Были приняты во внимание все
меры предосторожности с тем, чтобы обеспечить пригодность настоящего файла для использования комитетами-членами
ISO. В редких случаях возникновения проблемы, связанной со сказанным выше, просьба проинформировать Центральный
секретариат по адресу, приведенному ниже.
ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЕН АВТОРСКИМ ПРАВОМ
Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу ниже или представительства ISO в соответствующей стране.
Бюро авторского права ISO
Почтовый ящик 56 • CH-1211 Женева 20
Тел. + 41 22 749 01 11
Факс + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2012 – Все права сохраняются
Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Нормативные ссылки .2
3 Термины и определения .2
4 Процесс менеджмента риска.7
4.1 Общие положения .7
4.2 Опасности, связанные с клеточными компонентами .8
4.3 Анализ риска .10
4.4 Оценивание риска .11
4.5 Контроль риска .11
4.6 Оценка допустимости общего остаточного риска .12
4.7 Система получения информации на этапе производства и после производства.12
Приложение A (информативное) Руководство по применению ISO 13022.13
Приложение B (информативное) Графическое представление части процесса менеджмента
риска для медицинских продуктов на основе клеток.14
Приложение C (нормативное) Требования к выбору доноров и испытания.15
Приложение D (информативное) Руководство по получению тканей.19
Приложение E (нормативное) Требования к обращению с клетками и тканями во время
производства .22
Приложение F (нормативное) Требования к упаковке и этикетированию .25
Приложение G (информативное) Руководство по транспортировке.28
Приложение H (информативное) Руководство по хранению .33
Приложение I (нормативное) Требования прослеживаемости .36
Приложение J (нормативное) Меры по снижению риска, связанного с заражением вирусами
и другими инфекционными агентами, такими как TSE.37
Приложение K (информативное) Руководство, касающееся опасностей, вызванных
канцерогенным потенциалом человеческих клеток или тканей, используемых при
производстве медицинских продуктов .40
Приложение L (информативное) Руководство, касающееся микробиологического
загрязнения.41
Приложение M (информативное) Руководство, касающееся потенциального негативного
влияния неклеточных остаточных веществ продукта .42
Приложение N (нормативное) Требования, касающиеся потенциального негативного
влияния клеточных компонентов на медицинский продукт .43
Приложение O (информативное) Руководство по описанию клеточных компонентов
медицинских продуктов.44
Приложение P (информативное) Клиническая оценка и испытания .47
Библиография.48
Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. Что касается стандартизации в области электротехники, то
ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной электротехнической комиссией (IEC).
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ISO/IEC,
Часть 2.
Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов.
Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылаются комитетам-
членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения
не менее 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего международного стандарта могут быть
объектом патентных прав. ISO не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного
или всех патентных прав.
ISO 13022 был подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 194, Биологическая оценка медицинских
изделий, Подкомитетом SC1, Безопасность продуктов из тканей.
iv © ISO 2012 – Все права сохраняются
Введение
В некоторых медицинских продуктах используются материалы человеческого происхождения. В
зависимости от требований национальных нормативных документов эти продукты рассматриваются
как лекарственные вещества, медицинские изделия или биопрепараты. Материалы животного
происхождения используются в разработке и производстве медицинских продуктов для обеспечения
рабочих характеристик, которые могут быть выбраны из-за их преимуществ по сравнению с
материалами нечеловеческого происхождения, в частности, для улучшения регенерации собственных
тканей и органов пациента, или для замены или поддержки функции органа.
Медицинские продукты, использующие человеческие материалы составляют неоднородную группу.
Примеры включают клеточные суспензии, клеточные/матричные структуры или клетки совместно со
сложным медицинским изделием, например, оборудованием для диализа.
Хотя медицинские продукты, использующие человеческие материалы, очень разнообразны, опасности,
характерные для всех человеческих материалов, в большинстве своем, следующие:
a) материал может быть заражен инфекционным агентом [например, бактерии, плесень, дрожжи,
вирусы, инфекционный агент трансмиссивной спонгиформой энцефалопатии (Transmissible
Spongiform Encephalopathy, TSE), паразиты];
b) материал может быть загрязнен химическими веществами;
c) материал может не подходить для предполагаемого назначения из-за непредусмотренного
разложения или деградации, вызванными несоответствующим обращением на любом этапе
производственного процесса;
d) материал может быть опасным для пациента из-за канцерогенного потенциала;
e) после применения могут быть опасными непредусмотренные физиологические или анатомические
последствия с учетом миграции клеток и выделения биологически активных веществ;
f) отказ прослеживаемости;
g) материал может наносить вред пациенту, вызывая иммунную реакцию.
Для учета опасностей, связанных с загрязнением, деградацией, непредусмотренным изменением
и/или смешиванием жизнеспособных клеток человека и продукта, был разработан данный
международный стандарт по применению менеджмента риска при производстве медицинских
продуктов, использующих жизнеспособные клетки человека.
Опасности, упомянутые выше, связаны с соответствующими производственными этапами. Основные
вопросы, покрываемые данным международным стандартом, следующие:
— терминология и определения;
— выбор и испытания доноров, учитывая живых и мертвых доноров;
— получение человеческих материалов;
— обращение с человеческими материалами (включая производство);
— упаковка, хранение и транспортировка человеческих материалов;
— этикетирование человеческих материалов;
— риск, связанный с обращением с продуктом при применении;
— рассмотрение рисков и пользы в контексте предполагаемого использования.
Данный международный стандарт предназначен для помощи производителям продуктов, основанных
на жизнеспособных человеческих материалов, которые производят медицинские вещества,
медицинские изделия или биопрепараты.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ СТАНДАРТ ISO 13022:2012(R)
Медицинская продукция, содержащая жизнеспособные
человеческие клетки. Применение менеджмента риска и
требования к методикам обработки
1 Область применения
В данном международном стандарте определены требования и руководство по методикам обработки и
управлению рисками, связанными с жизнеспособными клеточными компонентами продуктов,
относящихся к медицинским продуктам, биопрепаратам, медицинским изделиям и активным
имплантируемым медицинским изделиям, а также их комбинациям. Он покрывает жизнеспособные
человеческие материалы, как аутогенного, так и аллогенного человеческого происхождения,
полученные от живых и мертвых доноров.
Для производителей медицинских продуктов, содержащих жизнеспособные клетки человеческого
происхождения в данном международном стандарте определены процедуры, используемые при
обработке и обращении, а также используемые для идентификации опасностей и опасных ситуаций,
связанных с такими клетками, для анализа и оценки результирующих рисков, для контроля этих рисков
и для проверки эффективности данного контроля. Кроме того, в данном международном стандарте
определен процесс принятия решения о приемлемости остаточных рисков, принимая во внимания
баланс остаточных рисков и ожидаемой медицинской пользы в сравнении с доступными
альтернативами.
В данном международном стандарте определены требования и руководства по менеджменту риска,
связанного с опасностями, типичными для медицинских продуктов, выполненных с использованием
человеческих материалов, такими как:
a) загрязнение бактериями, плесенью, дрожжами или паразитами;
b) загрязнение вирусами;
c) загрязнение агентами, вызывающими трансмиссивную спонгиоформную энцефалопатию
(Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE);
d) загрязнение материала, вызывающее нежелательные пирогенные, иммунологические или
токсические реакции;
e) разложение продукта или деградация продукта, вызванное некорректным обращением;
f) опасности, связанные с канцерогенным потенциалом клеток используемого типа;
g) осложнения, вызванные непредусмотренными физиологическими или анатомическим
последствиями (включает непредусмотренную миграцию клеток, неизвестное выделение
биологически активных веществ, таких как гормоны и цитокины, и непредусмотренное
взаимодействие между клеточными и неклеточными компонентами продукта);
h) отказ прослеживаемости;
i) осложнения, вызванные тем, что материал вызывает непредусмотренную иммунную реакцию.
1 © ISO 2012 – Все права сохраняются
Для оценки загрязнения другими неклассифицированными патогенами могут применяться сходные
принципы.
Опасности, связанные с генетическими изменения находятся за пределами обрасти применения
данного международного стандарта и рассматриваются в других документах.
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Определение “генетически модифицированный” можно найти в ASTM F2312.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 В данном международном стандарте не определена система менеджмента качества для
контроля всех этапов производства медицинских продуктов, описанных выше.
Если в странах, где используется медицинский продукт, существуют дополнительные национальные
или региональные критерии в дополнение к определенным в данном международном стандарте, то
они тоже должны применяться.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Региональные требования могут быть более строгими, чем требования указанные в данном
международном стандарте, особенно что касается критериев допустимости использования в качестве донора.
Данный международный стандарт не применим к:
— нежизнеспособным материалам человеческого происхождения;
— жизнеспособным клеткам нечеловеческого происхождения;
— крови и ее компонентам, используемым для трансфузии, половых клеток, органов и костного мозга,
используемых для трансплантации, и другим тканям, которые не подходят под определение
“медицинский продукт”;
— изделиям для in vitro диагностики.
ПРИМЕЧАНИЕ 4 На предмет руководства по применению данного международного стандарта см. Приложение A.
2 Нормативные ссылки
Ссылка на следующие документы обязательна при использовании данного документа. Для жестких
ссылок применяются только указанное по тексту издание. Для плавающих ссылок необходимо
использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые
изменения).
ISO 13485, Медицинские изделия. Система менеджмента качества. Требования для регулирующих целей
ISO 14971, Медицинские изделия. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям
ISO 22442-1, Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 1.
Применение менеджмента риска
ASTM F2312, Стандартная терминология, касающаяся медицинских продуктов, выполненных из тканей
BSI PAS 84, Восстановительная медицина. Словарь, июнь 2008
3 Термины и определения
В рамках данного документа применяются термины и определения, приведенные в ISO 13485,
ISO 14971, ISO 22442-1, ASTM F2312, BSI PAS 84 и следующие.
2 © ISO 2012 – Все права сохраняются
3.1
медицинское изделие
medical device
инструмент, аппарат, прибор, принадлежность, приспособление, имплантат, in vitro-реагент или
калибратор, программное обеспечение, материал или другие подобные или сопутствующие средства,
предназначенные производителем для применения к человеку по отдельности или в сочетании друг с
другом с одной или более определенных целей:
a) профилактики, диагностики, мониторинга, лечения или облегчения заболеваний;
b) диагностики, мониторинга, лечения, облегчения или компенсации последствий травмы;
c) исследования, замещения, изменения или поддержания анатомического строения или
физиологических процессов;
d) поддержания жизненно важных функций организма;
e) управления зачатием;
f) дезинфекции медицинских изделий;
g) получения информации медицинского назначения посредством in vitro исследования проб, взятых
из человеческого организма;
при условии, что их основное предусмотренное воздействие на организм человека не реализуется за
счет фармакологических, иммунологических или метаболических средств, но может поддерживаться в
своей основной функции такими средствами
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Данное определение разработано Целевой группой по глобальной гармонизации (Global
Harmonization Task Force, GHTF).
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Следующие изделия могут рассматриваться в некоторых нормативных документах как
медицинские изделия, но в их отношении не выработан единый подход:
a) вспомогательные средства для лиц с ограниченными возможностями или с физическими и умственными
недостатками;
b) изделия для лечения/диагностики заболеваний и травм у животных;
c) принадлежности медицинских изделий (см. ПРИМЕЧАНИЕ 3);
d) дезинфицирующие вещества;
e) изделия, включающие в себя ткани животных или человека, которые могут отвечать требованиям
определения, приведенного выше, но при этом являются предметом других нормативных требований.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Субъектом данного международного стандарта также являются принадлежности, которые
специально предназначены производителем для использования в комплекте с “исходным” медицинским изделием
с целью обеспечения его предусмотренного применения.
ПРИМЕЧАНИЕ 4 Термин “медицинские изделия” покрывает неактивные и активные медицинские изделия, а
также активные имплантируемые медицинские изделия.
ПРИМЕЧАНИЕ 5 Адаптировано из ISO 14971:2007, определение 2.9.
3.2
активное имплантируемое медицинское изделие
active implantable medical device
активное медицинское изделие, предназначенное для полного или частичного введения в тело
человека, хирургическим или с помощью медикаментов способом, или путем медицинского
проникновения в естественные отверстия, и предназначенное для сохранения в определенном месте
после этой процедуры
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Работа активного медицинского изделия основана на источнике электроэнергии или любом
другом источнике энергии, отличной от непосредственно производимой телом человека или энергии гравитации.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO 13485:2003, определение 3.1.
3.3
лекарственный препарат
medicinal product
вещество или комбинация веществ, представленные как имеющие свойства, обеспечивающие лечение
или предотвращение заболевания человека, или любое вещество или комбинация веществ, которые
могут использоваться в организме человека или вводиться в организм человека либо для сохранения,
корректировки или изменения физиологических функций с помощью фармакологического,
иммунологического или метаболического воздействия, либо для постановки медицинского диагноза
ПРИМЕЧАНИЕ См. Ссылку [34].
3.4
медицинский продукт
medical product
лекарственный препарат, биопрепарат, медицинское изделие или их комбинация
3.5
медицинский продукт на основе клеток
cell-based medical product
медицинский продукт, который включает жизнеспособные клетки человека аутогенного, а также
аллогенного человеческого происхождения, полученные от живого или мертвого донора, включенные в
процессе производства
ПРИМЕЧАНИЕ Медицинский продукт на основе клеток может комбинироваться с неклеточными компонентами.
3.6
биопрепараты
биологические препараты
biologics
biologicals
продукт для клеточной терапии аутогенного или аллогенного происхождения, в котором клетки
размножаются, выращиваются, отбираются, фармакологически обрабатываются или любым другим
способом изменяются их биологические характеристики ex vivo для введения в тело человека и
который применим для предотвращения, обработки, лечения, диагностики или устранения
заболеваний или повреждений
ПРИМЕЧАНИЕ 1 См. Ссылку [57].
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Разъяснения FDA, содержащие определение биопрепарата можно найти по ссылке
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CBER/ucm133077.htm
3.7
донор
donor
человечек, независимо от того, живой он или мертвый, как источник человеческих клеток или тканей
4 © ISO 2012 – Все права сохраняются
ПРИМЕЧАНИЕ В случае аутогенного донорства живым донором является пациент.
3.8
получение
procurement
процесс получения тканей или клеток от донора
3.9
остаточные вещества
residues
вещества или материалы, остающиеся после процесса производства, такие как клеточный мусор,
продукты распада клеточного каркаса, химические вещества, факторы роста или растворители
3.10
инактивация
inactivation
процесс, в ходе которого снижается способность трансмиссивных агентов вызывать инфекцию или
патогенную реакцию
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Эффективность процесса инактивации вирусов и TSE агентов выражается математически в
виде коэффициента ослабления (см. ISO 22442-3:2007, Приложение F).
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Инактивация предназначена для предотвращения инфицирования трансмиссивными агентами
и их репликации.
[ISO 22442-1:2007, определение 3.5]
3.11
производство
manufacture
любой или все этапы получения, скрининга, испытания, обработки, хранения, этикетирования,
упаковки или распространения любых медицинских продуктов на основе клеток или тканей, включая
скрининг и испытания для доноров клеток или тканей
3.12
производитель
manufacturer
физическое или юридическое лицо, несущее ответственность за проектирование, производство,
упаковку и этикетирование медицинского продукта на основе клеток перед выпуском его в продажу под
своим собственным наименованием независимо от того, выполняет ли эти операции вышеупомянутое
лицо или третья сторона от его имени
3.13
хранение
storage
поддержание для медицинского продукта на основе клеток соответствующих контролируемых условий
до момента последующей обработки или распространения
3.14
транспортировка
transport
перемещение медицинского продукта на основе клеток при соответствующих контролируемых
условиях
3.15
риск
risk
комбинация вероятности возникновения вреда и тяжести данного вреда
[ISO/IEC Guide 51:1999, определение 3.2]
3.16
вред
harm
физическое повреждение или нарушение здоровья человека или повреждение имущества или
окружающей среды
[ISO/IEC Guide 51:1999, определение 3.3]
3.17
опасность
hazard
потенциальный источник вреда
ПРИМЕЧАНИЕ 1 См. ICH Q9.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO/IEC Руководство Guide 51:1999, определение 3.5.
3.18
остаточный риск
residual risk
риск, остающийся после принятия мер по контролю рисков
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Адаптировано из ISO/IEC Guide 51:1999, определение 3.9.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 В определение 3.9 ISO/IEC Руководства 51:1999 используется термин “меры
предосторожности”, а не “меры по контролю рисков”. В контексте данного международного стандарта “меры
предосторожности” – это только один из возможных способов контроля рисков, как описано в данном
международном стандарте.
3.19
анализ риска
risk analysis
систематическое использование доступной информации для идентификации опасностей и для оценки
риска
[ISO/IEC Руководство 51:1999, определение 3.10]
3.20
оценка риска
risk assessment
общий процесс, включающий анализ риска и оценивание риска
[ISO/IEC Руководство 51:1999, определение 3.12]
3.21
контроль риска
risk control
процесс принятия решений и выполнения мер по уменьшению рисков до установленных уровней или
поддержания рисков на установленных уровнях
[ISO 14971:2007, определение 2.19]
6 © ISO 2012 – Все права сохраняются
3.22
определение риска
risk estimation
процесс, применяемый для присвоения числовых значений вероятности наступления вреда и тяжести
этого вреда
[ISO 14971:2007, определение 2.20]
3.23
оценивание риска
risk evaluation
процесс сравнения уже определенного риска, с установленными критериями риска для определения
допустимости риска
[ISO 14971:2007, определение 2.21]
3.24
менеджмент риска
risk management
систематическое применение политики, процедур и практических методов менеджмента для решения
задач анализа, оценивания, управления и мониторинга риска
[ISO 14971:2007, определение 2.22]
3.25
файл менеджмента риска
risk management file
совокупность записей и других документов, создаваемых в процессе менеджмента риска
[ISO 14971:2007, определение 2.23]
3.26
safety
безопасность
safety
отсутствие недопустимого риска
[ISO/IEC Руководство 51:1999, определение 3.1]
3.27
тяжесть
severity
мера возможных последствий опасности
[ISO 14971:2007, определение 2.25]
4 Процесс менеджмента риска
4.1 Общие положения
При рассмотрении менеджмента риска необходимо учитывать два компонента:
a) вероятность возникновения вреда для пациента или пользователя продукта;
b) последствия данного вреда, т.е. насколько тяжелыми они могут быть.
Менеджмент риска крайне важен для клеточных компонентов медицинских продуктов, включающих
жизнеспособные клетки или ткани человека, в связи с опасностями, присущими данной группе
продуктов, и многообразием заинтересованных сторон, включающих медицинских работников,
организации, обеспечивающие медицинский уход, органы управления, промышленность, пациенты и
обычные члены общества. Кроме того, на заинтересованные стороны может влиять доступность
данного типа медицинских продуктов (т.к. клеточные компоненты медицинских продуктов крайне
важны из-за того, что этот исходный материал может быть более редко встречающимся, чем другие
компоненты медицинского продукта). Следовательно, также учитывается не доступность для пациента.
Производитель должен принимать решение о безопасности медицинского продукта, основанного на
клетках, включая приемлемость рисков, принимая во внимания общепринятый текущий уровень
развития науки, для определения возможности размещения медицинского продукта на рынке для его
предполагаемого использования. В данном международном стандарте определен процесс, с помощью
которого производитель медицинского продукта, на основе клеток, может определить опасности,
связанные с клеточным компонентом продукта, оценить и проанализировать риски, связанные с этими
опасностями, контролировать эти риски и проверять эффективность этого контроля.
Производитель должен обосновывать использование человеческого материала (включая выбор типа и
источника клеток и/или тканей), основываясь на приемлемости остаточного риска, учитывая баланс
остаточного риска и ожидаемой медицинской пользы по сравнению с доступными альтернативами.
При рассмотрении рисков и пользы продукта необходимо учитывать негативное влияние
хирургических процедур, необходимых для его введения.
[20]
К медицинским веществам, как части продукта, применяются требования ICH Q9 и Надлежащей
производственной практики.
К медицинским изделиям, как части продукта, применяются требования ISO 14971 и ISO 13485.
4.2 Опасности, связанные с клеточными компонентами
4.2.1 Общие положения
Производитель должен устанавливать, документально фиксировать и поддерживать в течение всего
жизненного цикла продукта систематический процесс по идентификации опасностей, связанных с
клеточным компонентом медицинского продукта на основе клеток, оценке и анализу связанных рисков,
контролю этих рисков и проверке эффективности контроля. Этот процесс должен включать следующие
элементы:
a) анализ риска;
b) оценивание риска;
c) контроль риска;
d) рассмотрение информации, полученной на стадии производства и после производства.
Соответствующие части процесса менеджмента риска должны реализовываться в документированном
процессе реализации продукта на протяжении всего жизненного цикла продукта.
ПРИМЕЧАНИЕ Документированный процесс из системы менеджмента качества может систематически
использоваться производителем для вопросов безопасности, в частности, для обеспечения ранней
идентификации опасностей и опасных ситуаций в сложных медицинских продуктах на основе клеток.
Соответствие должно проверяться инспекцией соответствующих документов, таких как файл
менеджмента риска. Инспекция проводится и документально фиксируется авторизованных
персоналом.
8 © ISO 2012 – Все права сохраняются
4.2.2 Ответственности
Производитель должен иметь организационную структуру и рабочие процедуры, соответствующие его
деятельности. Организационная схема должна четко определять ответственности и схему передачи
данных.
Производитель должен обеспечивать доступность адекватных источников и наличие
квалифицированного персонала для производства продукта и деятельности по менеджменту риска.
Производитель должен:
a) определять и документально фиксировать стратегию определения критериев приемлемости риска.
Стратегия должна гарантировать, что критерии основаны на доступных применимых
национальных или региональных нормативных документах и соответствующих международных
стандартах, и учитывать доступную информацию, такую как общепринятый текущий уровень
развития науки и известные заинтересованные стороны;
b) проверять соответствие процесса менеджмента риска через плановые интервалы времени для
гарантии того, что сохраняется эффективность процесса менеджмента риска, а также
документально фиксировать все решения и принятые меры. Данная проверка должна быть частью
пересмотра системы менеджмента качества.
4.2.3 Документация
4.2.3.1 Деятельность по менеджменту риска должна документально фиксироваться.
Соответствующие меры могут составлять файл менеджмента риска, который включает план
менеджмента риска.
Соответствующая информация, включающая план менеджмента риска или его эквивалент, должна
включать следующее:
a) область применения запланированной деятельности по менеджменту риска с определением и
описанием медицинских продуктов на основе клеток и фазы жизненного цикла, к которым
применим каждый элемент плана;
b) распределение ответственности и полномочий;
c) требования к пересмотрю деятельности по менеджменту риска;
d) критерии приемлемости риска, основанные на стратегии производителя по определению
приемлемости риска, включая критерии определения приемлемости риска, если нельзя оценить
вероятность возникновения вреда;
e) деятельность по верификации;
f) деятельность, касающаяся отбора и пересмотра соответствующей информации в процессе
производства и после производства.
4.2.3.2 Для каждой определенной опасности в файле менеджмента риска или его аналоге должна
быть ссылка на:
a) анализ риска;
b) оценивание риска;
c) применение, верификацию и проверку мер по контролю риска;
d) оценку допустимости любого остаточного риска (рисков), с учетом риска и медицинской пользы
при данном предполагаемом использовании.
4.2.4 Персонал
Персонал, непосредственно во влеченный в деятельность по производству клеточных компонентов
медицинских продуктов на основе клеток, должен быть достаточно квалифицированным для
выполнения этих задач и должен быть компетентен для выполнения этих задач с учетом его
квалификации, образования и опыта.
4.3 Анализ риска
4.3.1 Общие положения
Для процесса анализа риска систематически используется доступная информация для идентификации
опасностей и для оценки связанных рисков. Для этих целей необходимо рассматривать все фазы
жизненного цикла продукта. Особое внимание необходимо уделить получению клеток и/или тканей,
всем этапам производства, связанным с данными материалами и, если применимо, сочетаемости
элементов, в случае комбинации продуктов.
Проведение плановой деятельности по анализу риска и результаты анализа риска необходимо
записывать в файл менеджмента риска или его эквивалент.
Информация по методологическим средствам идентификации и оцениванию рисков приведена в
ISO 14971 и ICH Q9.
4.3.2 Предполагаемое использование и идентификация характеристик, связанных с
безопасностью клеточных компонентов продукта
Необходимо учитывать предполагаемое использование и контакт клеточных компонентов
медицинского продукта на основе клеток с телом пациента или телом пользователя. При анализе
риска необходимо учитывать качество материала, площадь контакта и тип(ы) материала, вступающего
в контакт с тканями или жидкостями тела, а также тип ткани или жидкости тела, с которыми он
контактирует.
Наиболее важен критический анализ:
a) источников клеток, рассмотрен в Приложениях C, I, J, K и L;
b) типа и дифференциального статуса клеток, рассмотрен в Приложениях D, E, G, H, K, N, O и P;
c) всех аспектов процесса производства, рассмотрен в Приложениях E, F, G, H, J, L, M, N и P;
d) специфических манипуляций, которые могут приводить к канцерогенности или непредусмотренной
иммуногенности клеток, рассмотрен в Приложениях E, K, M, N, O и P;
e) вероятности перекрестного загрязнения, рассмотрен в Приложениях C, D, F, H, I, J, L, и M;
f) прослеживаемости материала, рассмотрен в Приложениях C, D, F, G, H и I;
g) предотвращения разложения, рассмотрен в Приложениях D, E, G, H, N, O и P;
h) непредусмотренного взаимодействия между клеточными и неклеточными компонентами продукта,
рассмотрен в Приложениях E и O;
i) клинической оценки и испытаний, рассмотрен в Приложении P.
10 © ISO 2012 – Все права сохраняются
4.3.3 Идентификация опасностей
Возможные опасности, связанные с использованием человеческих клеток и тканей, должны быть
идентифицированы и документально зафиксированы. Особое внимание следует уделить опасностям,
вызванным клетками и тканями, с учетом:
a) загрязнения бактериями, плесенью, дрожжами или паразитами;
b) загрязнения вирусами;
c) загрязнения агентами, вызывающими TSE;
d) загрязнения материала, вызывающее нежелательные пирогенные, иммунологические или
токсические реакции;
e) разложения продукта или деградации продукта;
f) нарушения обратимости воздействия;
g) опасностей, связанных с канцерогенным потенциалом клеток используемого типа;
h) отказа прослеживаемости;
i) осложнений, вызванных непредусмотренными физиологическими или анатомическим
последствиями. Что включает непредусмотренную миграцию клеток, неизвестное выделение
биологически активных веществ, таких как гормоны и цитокины, и непредусмотренное
взаимодействие между клеточными и неклеточными компонентами продукта.
При использовании стволовых клеток могут возникать дополнительные опасности. Особое внимание
необходимо уделить испытаниям на канцерогенность и оценке биораспределения. При использовании
таких клеток необходимо учитывать локальные нормативные требования.
Для оценки загрязнения другими неклассифицированными патогенными веществами могут
применяться сходные принципы.
4.4 Оценивание риска
Необходимо оценить все идентифицированные риски. Для каждой идентифицированной опасности
производитель, используя критерии, определенные в плане менеджмента риска, должен принять
решение о необходимости снижения риска. Результаты данного оценивания риска должны быть
записаны в файл менеджмента риска или эквивалент.
В Приложении В определены основные категории риска, которые необходимо учитывать.
4.5 Контроль риска
4.5.1 Общие положения
Для контроля риска необходимо принять решение, какие риски необходимо снижать до определенного
уровня или поддерживать в определенных пределах, и принимать необходимые для этого меры.
Производитель должен определить меры по контролю риска, которые применимы для снижения риска
(рисков) до приемлемых уровней. Параметры контроля риска должны быть обоснованы и
документально зафиксированы.
Схема в Приложении В дает общее представление о процессе менеджмента риска. Если во время
процесса менеджмента риска определены дополнительные риски, производитель должен выбрать
соответствующий стандарт или нормативные документы и следовать им. Решение должно быть
обосновано и документально зафиксировано.
4.5.2 Оценивание остаточного риска
После применения мер по контролю рисков необходимо оценить все остаточные риски, используя
критерии, определенные в плане менеджмента риска. Таким образом проверяется, не добавляются ли
новые риски из-за любых мер по снижению рисков. Результаты данного оценивания должны быть
записаны в файл менеджмента риска или его эквивалент.
4.6 Оценка допустимости общего остаточного риска
Оценка допустимости общего остаточного риска должна учитывать баланс между остаточным риском
после применения всех мер по контролю и ожидаемой медицинской пользы по сравнению с
доступными альтернативами. Если существует остаточный риск, связанный с
— загрязнением вирусами, паразитами, бактериями, плесенью, грибами или инфекционными
агентами, вызывающими TSE и/или
— опасностями, связанными с канцерогенным или иммунологическим потенциалом используемого
типа клеток,
в оценке необходимо отдельно рассмотреть риски и пользу от использования альтернативных
материалов, в которых данные риски отсутствуют, таких как синтетические материалы, материалы
другого вида или материалы аутогенного человеческого происхождения, и риски и пользу от
использования альтернативы для той же предполагаемой функции.
Если остаточные риски не удовлетворяют критериям приемлемости риска, общий риск может
считаться приемлемым, только если он сбалансирован исключительной пользой и целесообразностью,
обоснование чего документально зафиксировано.
Если применимо, необходимо учитывать оценку определенных популяций пациентов (например,
пациентов с иммунодефицитом).
4.7 Система получения информации на этапе производства и после производства
Производитель должен устанавливать, документально фиксировать и поддерживать систему текущего
и систематического сбора и обзора информации о рисках, связанных с применением медицинских
продуктов на основе клеток и сходных продуктов на этапе производства и после производства.
Полученная информация должна рассматриваться, оцениваться и приводить к пересмотру процесса
менеджмента риска.
ПРИМЕЧАНИЕ Можно учитывать принципы постпродажного контроля и/или фармакоконтроля.
12 © ISO 2012 – Все права сохраняются
Приложение A
(информативное)
Руководство по применению ISO 13022
A.1 Общие положения
Менеджмент риска крайне важен для клеточных компонентов медицинских продуктов, включающих
жизнеспособные клетки или ткани человека из-за особых характеристик данных продуктов. Они сильно
подвержены биологическому загрязнению и крайне чувствительны ко всем видам воздействия,
вызывающего повреждение и деградацию клеток. Следовательно, важно, чтобы при любых
обстоятельствах были идентифицированы риски, связанные с данным материалом, и производителем
были приняты меры по контролю рисков, или в отчете по менеджменту риска было обосновано, почему
так не сделано.
A.2 Применение к источникам клеток и тканей человека
В данном международном стандарте рассмотрены такие материалы, как
a) жизнеспособные клетки и ткани аутогенного и аллогенного происхождения, и
b) жизнеспособные клетки и ткани, полученные от живых и мертвых доноров.
A.3 Применение к материалам, полученным третьей стороной
Данный международный стандарт может применяться, если материалы, используемые
производителем, были взяты от человека и подготовлены третьей стороной или субподрядчиком. При
рассмотрении рисков, связанных с использованием данных продуктов, производители должны
запрашивать от их поставщиков подтверждения того, что при оценке применимости человеческого
материала применялись соответствующие требования данного международного стандарта или
использовались альтернативные подходы. Полученная информация должна быть включена в отчет по
менеджменту риска, касающийся медицинского продукта на основе клеток, если применимо, но может
быть дополнена информацией, поставляемой третьей стороной или субподрядчиком.
Приложение B
(информативное)
Графическое представление части процесса менеджмента риска для
медицинских продуктов на основе клеток
Процесс анализа
риска
Предполагаемое
использование
продукта
Да
Идентификация
опасностей и оценка риска
Риск, связанный Риск, связанный с
Риск, связанный
Риск, связанный
с иммунными, Риск, связанный деградацией клеточ.
с вирусами и
с бактериями,
пирогенными и с канцерогенным компонентов в
другими
плесенью,
токсикологи- потенциалом медицинских
инфекционными
дрожжами или
ческими клеток/тканей продуктах на основе
агентами, такими
паразитами
реакциями клеток
как TSE
Приложения С, Приложения С, Приложения С, Приложения D,
Приложения K, N
D, E, F, K и L D, E, F, I и J D, E, K, L, M, N и E, F, G, H, N и P
и O данного
данного данного O данного данного
международного
международного международного международного международного
стандарта
стандарта стандарта стандарта стандарта
Приемлемо
Нет
Новая оценка
ли соотношение
проекта?
польза/
риск?
Да Нет
Составление
Информационная
Продукт не
отчета для файла
система после
применим
менеджмента
производства
риска
Рисунок B.1 — Графическое представление части процесса менеджмента риска
14 © ISO 2012 – Все права сохраняются
Приложение C
(нормативное)
Требования к выбору доноров и испытания
C.1 Общие положения
Критерии выбора доноров основываются на анализе рисков, связанных с применением определенных
клеток или тканей, и предполагаемом назначении медицинского продукта на основе клеток.
Индикаторы этих рисков должны быть определены физическими исследованиями, обзором
медицинских историй и записей о рисках, биологическими испытаниями, патологоанатомическими
исследованиями (для мертвых доноров) и любыми другими подходящими исследованиями. Если не
обосновано иное на основании документально подтвержденной оценке риска, утвержденной
ответственным лицом, доноры исключаются из списка доноров, если выполняется любой критерий, из
перечисленных в С.2.1.
Если в стране, в которой будет использоваться медицинский продукт, существуют дополнительные
национальные или региональные критерии свыше определенных в данном приложении, то также
применяются эти критерии.
C.2 Мертвые доноры
C.2.1 Общие критерии для исключения
a) Неизвестная причина смерти, за исключением случаев, когда вскрытие дает информацию о
причинах смерти и ни один из общих критериев исключения, определенных в настоящем разделе,
не соблюдается.
b) История заболевания неясной этиологии.
c) Наличие в настоящее время или в анамнезе злокачественных заболеваний. Возможными
исключениями для данного критерия являются первичная базально-клеточная карцинома,
карцинома in situ шейки м
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
Loading comments...