ISO/TR 13409:1996
(Main)Sterilization of health care products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
Sterilization of health care products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
Describes a method of substantiating the suitability of 25 kGy as a sterilization dose for radiation sterilization of health care products with an average bioburden of less than 1 000 colony forming units (cfu), that are manufactured in small quantities.
Stérilisation des produits de santé — Stérilisation par irradiation — Justification d'une dose de stérilisation de 25 kGy pour des lots de fabrication de faible volume ou intermittents
General Information
Relations
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Standards Content (Sample)
TECHNICAL ISO/TR
REPORT 13409
First edition
1996-l 2-l 5
Sterilization of health care products -
Radiation sterilization - Substantiation of
25 kGy as a sterilization dose for small or
infrequent production batches
Stkilisation des produits de sant6 - StMisation par irradiation -
Justification d’une dose de st&ilisation de 25 kGy pour des lots
de fabrication de faible volume ou intermittents
Reference number
IS0 13409:1996(E)
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ISO/TR 13409: 1996(E)
Page
Contents
1
1 Scope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~. 2
2 Normative references
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
3 Definitions, symbols and abbreviations
5
. . . . . . . . . . . . . . . .*.
4 Selection and testing of product
5
............................................................................
4.1 Selection
....................................................... 6
4.2 Microbiological testing
7
4.3 Product irradiation .
. . . . . . . . .m. 8
5 Method of substantiation of 25 kGy
8
............................................................................
5.1 Rationale
10
...................................................
5.2 Limitations of the method
11
.......................................................
5.3 Technical requirement
12
5.4 Procedure .
13
5.5 Sterilization dose audit .
13
5.6 Routine production .
14
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 Worked examples
Annex
19
A Bibliography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0 IS0 1996
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced
or utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying and
microfilm, without permission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
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Internet central @ isocsisoch
x.400 c=ch; a=400net; p=iso; o=isocs; s=central
Printed in Switzerland
ii
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@ IS0
ISO/rR 13409: 1996(E)
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (IS0 member bodies). The work of
preparing International Standards is normally carried out through IS0
technical committees. Each member body interested in a subject for which
a technical committee has been established has the right to be represented
on that committee. International organizations, governmental and non-
governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. IS0
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
The main task of technical committees is to prepare International
Standards, but in exceptional circumstances a technical committee may
propose the publication of a Technical Report of one of the following types:
- type 1, when the required support cannot be obtained for the
publication of an International Standard, despite repeated efforts;
- type 2, when the subject is still under technical development or where
for any other reason there is the future but not immediate possibility
of an agreement on an International Standard;
- type 3, when a technical committee has collected data of a different
kind from that which is normally published as an International
Standard (“state of the art”, for example).
Technical Reports of types 1 and 2 are subject to review within three years
of publication, to decide whether they can be transformed into International
Standards. Technical Reports of type 3 do not necessarily have to be
reviewed until the data they provide are considered to be no longer valid or
useful.
ISOJR 13409, which is a Technical Report of type 2, was prepared by
Technical Committee ISOflC 198, Sterilization of health care products.
This document is being issued in the Technical Report (type 2) series of
publications (according to subclause G.3.2.2 of part 1 of the ISO/IEC
Directives, 1995) as a “prospective standard for provisional application” in
the field of radiation sterilization because there is an urgent need for
guidance on how standards in this field should be used to meet an
identified need.
This document is not to be regarded as an “International Standard”. It is
proposed for provisional application so that information and experience of
its use in practice may be gathered. Comments on the content of this
document should be sent to the IS0 Central Secretariat.
A review of this Technical Report (type 2) will be carried out not later than
three years after its publication with the options of: extension for another
three years; conversion into an International Standard; or withdrawal.
Annex A of this Technical Report is for information only.
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ISO/TR 13409: 1996(E)
Introduction
The International Standard IS0 11137, Sterilization of heaZth care products -
Requirements for validation and routine control - Radiation sterilization, specifies the
requirements for assuring that the activities associated with the process of radiation
sterilization are performed properly. One of the activities encompassed within the
standard is the selection of the dose of radiation to be applied to health care products
to render them sterile (the sterilization dose). IS0 11137 specifies that one of two
approaches is to be used to select the sterilization dose; either i) the selection of a
product specific sterilization dose, or, ii) the application of a minimum dose of 25 kGy
following substantiation of the appropriateness of this dose.
An informative annex to IS0 11137 (Annex B) describes two methods of selecting a
sterilization dose. These methods are designated Method 1 and Method 2. The basis
for these methods owes much to the ideas first propounded by Tallentire (Tallentire,
1973; Tallentire, Dwyer and Ley, 1971; Tallentire and Khan, 1978). Subsequently,
standardized methods were developed (Davis, et aZ, 1981; Davis, Strawderman and
Whitby, 1984; Whitby and Gelda, 1979) which formed the basis of the dose
substantiation procedures put forward in the Association for the Advancement of
Medical Instrumentation (AAMI) recommended practice for sterilization by gamma
irradiation, Guideline for gamma radiation sterilization (&WI, 1984).
.
These methods of selection of sterilization dose use data derived from the inactivation
of the microbial population in its natural state, and are based on a probability model *
for the inactivation of microbial populations. The probability model, as applied to
bioburden made up of a mixture of various microbial species, assumes that each
species has its own unique ‘DlO’ value. In the model, the probability that a particular
item will be sterile after exposure to a given dose of radiation is defined in terms of
the initial number of organisms on the item prior to irradiation and their D,, values.
The application of Methods 1 and 2 as described in Annex B of IS0 11137 requires
that a relatively large number of product items, drawn from a number of separate
production batches, be used to establish the sterilization dose. This is not always
practicable. Health care manufacturers regularly produce new products and they are
also, on occasion, required to manufacture a single batch of a product for a special
order, field trial or clinical investigation.
In addition, batches of many health care
products are small and might be produced infrequently (that is, less than once every
three months). For products manufactured in all these situations, determination and
maintenance of a validated sterilization dose is as important as for large production
batches. The method described in this report provides guidance on how to allow
substantiation of 25 kGy as an appropriate sterilization dose within the limitations
stipulated in the method.
IV
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ISO/TR 13409: 1996(E)
@ IS0
The present method is based on Method 1, described in IS0 11137, Annex B,
paragraphs B.3.4.1. B.3.4.1.3. Method 1 depends upon experimental verification that
the response to radiation of bioburden is greater than that of a microbial population
having a standard distribution of resistances. In practice, an estimate is made of the
average bioburden prior to irradiation. For this bioburden, the dose that gives an
SAL of 10m2 for the standard distribution of resistances is obtained. This dose is
designated the verification dose, and it represents the dose that will reduce a
microbial population with a standard distribution of resistances to a level that gives
on average a one in 100 probability of a non-sterile product unit. A sample of 100
product units or portion thereof (SIP) is then exposed to the verification dose and
each product unit is tested individually for sterility. If there are not more than two
positive tests out of the 100 tests, the sterilization dose is selected for any desired
SAL at the estimated level of bioburden.
With the present method, if the verification dose experiment is passed, the product
is sterilized using a sterilization dose of 25 kGy on the assumption that
microorganisms having a standard distribution of resistances represent a more severe
challenge to the sterilizing dose than organisms occurring on products.
It was decided to publish the present method as a Technical Report Type 2 because,
unlike Methods 1 and 2 which had been used extensively since 1984, there was little
practical experience in the application of this method. Users of this method are
urged to submit any comments on the application and content of this document so
that this experience can be taken into account when IS0 11137 is next revised.
Manufacturers of health care products who intend to use the protocols contained in
this Technical Report are reminded that the requirements for all users of Radiation
Sterilization contained in IS0 11137 equally apply to the manufacture and control
of products for which a sterilization dose of 25 kGy is to be substantiated by this
method. In particular, there is a requirement that products be manufactured in
circumstances such that the bioburden is controlled. Compliance with the
requirements for proper control of the quality of raw materials, for the manufacturing
environment, and for the establishment of the basic properties of the packaging
material are all essential.
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This page intentionally left blank
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ISO/TR 13409: 1996(E)
TECHNICAL REPORT @ IS0
Sterilization of health care products - Radiation sterilization
- Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small
or infrequent production batches
1 Scope
This technical report describes a method of substantiating the suitability of 25 kGy
as a sterilization dose for radiation sterilization of products with an average
bioburden of less than 1 000 colony forming units (cfu) that are manufactured in
small quantities (less than 1 000 product units).
This method may be used to substantiate a sterilization dose of 25 kGy for any of the
following situations:
a single batch of product units;
a>
initial production of a new product while the sterilization dose is being
b)
established by another method;
routine production of small batches.
c)
NOTE 1 Information collected in applying the method of dose substantiation described in this technical
report may be used in meeting the product qualification requirements for sterilization dose selection of IS0
11137 (see 6.2.2).
NOTE 2 This technical report is considered “informative,” and use of the terms “shall,” “should,” etc.
should be considered within the context of this technical report only. That is, if the decision is made to
use this method of dose substantiation, then the method should be followed in adherence with
the requirements (“shall”) and recommendations (“should”) as set forth in this technical report.
1
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0 IS0
I%O/TR =I 3409:1996(E)
2 Normative references
The following standards contain provisions which, through reference in this text,
constitute provisions of this International Technical Report, Type 2. At the time of
publication, the editions indicated were valid. All standards are subject to revision,
and parties to agreements based on this Technical Report are encouraged to
investigate the possibility of applying the most recent editions of the standards
indicated below. Members of IEC and IS0 maintain registers of currently valid
International Standards.
- Requirements for validation
IS0 11137: 1995, Sterilization of health care products
- Radiation sterilization
and routine control
IS0 l1737-1: 1995, Sterilization of medical devices - Microbiological methods -Part
1: Estimation of the population of microorganisms on products
IS0 11737-2:-1’ , Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part
2: Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process
‘) In preparation
2
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/TR 13409:1996(E)
@ IS0
3 Definitions, symbols and abbreviations
I
For the purposes of this Technical Report, the following definitions apply and are
presented in the order in which they occur in the text.
Minimum absorbed dose required to achieve the specified
3.1 sterilization dose:
sterility assurance level.
3.2 batch: Defined quantity of bulk, intermediate, or finished product, that is
intended or purported to be uniform in character and quality, and which has been
produced during a defined cycle of manufacture.
3.3 bioburden: Population of viable microorganisms on a product unit.
NOTE 3 In the context of radiation sterilization, bioburden is determined immediately prior to
sterilization.
Quotient derived from the number of positive tests of
3.4 fraction positive:
sterility divided by the total number of tests of sterility performed (number of positive
tests of sterility plus number of negative tests of sterility).
.
- 3.6 verification dose: Dose of radiation to which product units, or portions thereof,
are nominally exposed in the verification dose experiment with the intention of
achieving a predetermined sterility assurance level (SAL).
NOTE 4 For this Method, the verification dose is selected to achieve a predetermined SAL ranging from
lo-’ to 10-1*g5, the actual value depending upon the number of product units, or portions thereof, used in
the verification dose experiment. .
3.6 product unit: Health care product, collection of products, or components within
a primary package.
3.7 sterility assurance level (SAL): The probability of a viable microorganism
being present on a product unit after sterilization.
NOTE 5 SAL is normally expressed as 10-Y
NOTE 6 In the context of validation, the SAL may take levels other than that achieved by sterilization.
3.8 sample item portion (SIP): Defined portion of a health care product unit that
is tested.
3.9 test of sterility: Test performed to establish the presence or absence of viable
microorganisms on product units, or portions thereof, when subjected to defined
culture conditions.
---------------------- Page: 9 ----------------------
0 IS0
ISO/TR 13409: 1996(E)
3.10 false positive: Result of a test of sterility in which a true negative is
interpreted as a positive.
3.11 sterilization dose audit: Action taken to detect whether or not a change in
sterilization dose is needed.
3.12 D,,: Radiation dose required to kill 90 percent of a homogeneous microbial
population where it is assumed that the death of microbes follows first order kinetics.
NOTE 7 In this context, the unit of D,, is kGy.
3.13 false negative: Result of a test of sterility in which a true positive is
interpreted as a negative.
3.14 negative test of sterility: A test of sterility which does not exhibit detectable
microbial growth after incubation.
3.16 positive test of sterility: A test of sterility which exhibits detectable
microbial growth after incubation.
---------------------- Page: 10 ----------------------
@ IS0 ISO/TR 13409:1996(E)
4 Selection and testing of product
4.1 Selection
4.1.1 Method of selection
The method of selecting product units for subsequent testing can influence the test
result observed. It is preferred to select product units at random. When selecting
product units from small batches or from a batch of product which is only
manufactured intermittently, it is particularly important that the product units be
representative of processing procedures and conditions. Product units for testing may
be selected fkom items rejected during the manufacturing process provided that they
have been subjected to the same processing and conditions as the remainder of the
batch.
4.1.2 Sample iteti portion (SIP)
Whenever practicable, an entire product unit should be used for testing, but it is
recognized that this is not always possible. In such situations, a selected portion of
a product unit (sample item portion, SIP), which is convenient to handle during
testing, may be substituted. The SIP should be as large a portion of the product unit
as is possible to manipulate readily in the laboratory. SIP can be calculated on the
basis of length, weight, volume, or surface area of the product unit to be tested, as
appropriate.
The SIP shall represent validly the microbial challenge presented to the sterilization
process and the diverse elements of complex product units. The distribution of viable
microorganisms on the product unit shall be considered and, ifit can be demonstrated
that these microorganisms are evenly distributed, the SIP may bc’ selected from any
single location on the product unit. In the absence of such a demonstration, the SIP
shall be constituted f?om several portions of a product unit selected at random.
Twenty SIPS should be prepared and a test of sterility performed in accordance with
IS0 11737-2. At least 17 of these tests shall be positive. If this criteria is not
achieved, a larger SIP is required.
NOTE 8 The occurrence of 17 positives out of 20 tests of sterility indicates that there is an average of 2
CfilBIP.
NOTE 9 If the entire product unit is tested, no minimum number of positives is specified for non-
irradiated samples.
If a product unit or SIP cannot be tested in available laboratory glassware, it may be
divided into two or more containers and these containers scored together as one unit;
5
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO/TR 13409: 1996(E) @ IS0
if in the performance of a test of sterility one container yields a positive result, the
entire unit is considered positive.
If the product unit has a label claim of sterility of the fluid path only, testing of the
fluid path should be considered as the entire product unit (i.e., SIP = l,O).
The preparation and packaging of an SIP shall be conducted under conditions chosen
to minimize alterations in the bioburden.
NOTE 10 Environmentally controlled conditions should be used for preparation of SIPS.
NOTE 11 Packaging materials should be equivalent to those used for the finished product.
Packaging shall be capable of withstanding the radiation doses to be delivered.
Packaging for products, or portions thereof, for irradiation shall be chosen in order
to minimize contamination during post-irradiation handling.
4.1.3 Sample item portion for kits
A kit is considered to be a product unit containing more than one health care product;
these may be a) multiple units of identical items, or b) a variety of procedure-related
_
items.
Kits containing multiples of the same health care product. The SIP for
a)
such kits shall be based upon a single health care product and not the
summation of all the products in the kit. For example, if a kit contains 5
syringes and one syringe is tested in its entirety, then the syringe SIP = l,O.
Kits containing different health care products. The SIP for such kits shall be
bl
based upon each type of health care product and a separate SIP established for
each product in the kit. For example, if a kit contains two gowns, two towels,
two pairs of gloves, and a drape, then individual SIPS must be determined for
each type of health care product independent of the other product in the kit.
4.2 Microbiological testing
Bioburden determinations and tests of sterility undertaken as part of this Method shall
be conducted using acceptable laboratory practices and in accordance with IS0 11737.
1 and IS0 11737-2 respectively.
NOTE 12 IS0 11737-2 is currently in preparation. Until this International Standard is
published, information on the sterility test can also be found, for example, in AAMI 1991.
6
---------------------- Page: 12 ----------------------
ISO/TR 13409:1996(E)
0 IS0
The method described hereafter uses a single culture medium for the performance of
the test of sterility. The use of a single medium assumes that the me
...
ISOKR
RAPPORT
13409
TECHNIQUE
Première édition
1996-12-15
Stérilisation des produits de santé -
Stérilisation par irradiation - Justification
d’une dose de stérilisation de 25 kGy pour
des lots de fabrication de faible volume
ou intermittents
Sterilization of health tare products - Radiation sterilization -
Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for ma// or infrequent
production &a tches
Numéro de référence
ISO 13409: 1996(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/TR 13409:1996(F)
Page
Sommaire
1
1 Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
3 Définitions, symboles et abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Sélection et essais d’un produit . 3
............................................................................ 3
4.1 Sélection
.................................................... 4
4.2 Essais microbiologiques
........................................................... 5
4.3 Irradiation du produit
.......................... 5
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy
5.1 Raisonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .“.”
5.2 Limites de la méthode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Exigence technique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4 Mode opératoire
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.5 Audit de la dose de stérilisation
5.6 Production de routine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 Examples concrets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Annexe
A Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
0 ISO 1996
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-121 1 Genève 20 l Suisse
Internet central @ isocs.iso.ch
x.400 c=ch; a=400net; p=iso; o=isocs; s=central
lmprimé en Suisse
ii
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@ ISO ISO/TR 13409:1996(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale
d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de I’ISO). L’élabora-
tion des Normes internationales est en général confiée aux comités techniques
de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie
du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouverne-
mentales et non gouvernementales, en liaison avec I’ISO participent également
aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec Oa Commission électrotechnique
internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internatio-
nales. Exceptionnellement, un comité technique peut proposer la publication d’un
rapport technique de l’un des types suivants:
- type 1, lorsque, en dépit de maints efforts, l’accord requis ne peut être
réalisé en faveur de la publication d’une Norme internationale;
- type 2, lorsque le sujet en question est encore en cours de développement
technique ou lorsque, pour toute autre raison, la possibilité d’un accord pour
la publication d’une Norme internationale peut être envisagée pour l’avenir
mais pas dans l’immédiat;
- type 3, lorsqu’un comité technique a réuni des données de nature différente
de celles qui sont normalement publiées comme Normes internationales
(ceci pouvant comprendre des informations sur l’état de la technique, par
exemple).
Les rapports techniques des types 1 et 2 font l’objet d’un nouvel examen trois ans
au plus tard après leur publication afin de décider éventuellement de leur
transformation en Normes internationales. Les rapports techniques de type 3 ne
doivent pas nécessairement être révisés avant que les données fournies ne
soient plus jugées valables ou utiles.
L’ISOKR 13409, rapport technique du type 2, a été élaboré par le comité tech-
nique ISOTTC 198, Stérilisation des produits de santé.
Le présent document est publié dans la série des Rapports techniques de type 2
(conformément au paragraphe G.3.2.2 de la partie 1 des Directives ISOKEI,
1995), comme (norme prospective d’application provisoire>) dans le domaine de
la stérilisation par irradiation en raison de l’urgence d’avoir une indication quant à
la manière dont il convient d’utiliser les normes dans ce domaine pour répondre à
un besoin déterminé.
Ce document ne doit pas être considéré comme une <). II
est proposé pour une mise en œuvre provisoire, dans le but de recueillir des
informations et d’acquérir de l’expérience quant à son application dans la pra-
tique. II est de règle d’envoyer les observations éventuelles relatives au contenu
de ce document au Secrétariat central de I’ISO.
II sera procédé à un nouvel examen de ce Rapport technique de type 2 trois ans
au plus tard après sa publication, avec la faculté d’en prolonger la validité
pendant trois autres années, de le transformer en Norme internationale ou de
l’annuler.
L’annexe A du présent Rapport technique est donnée
uniquement à titre d’infor-
mation.
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/rR 13409:1996(F)
Introduction
La Norme internationale ISO 11137, Stérilisation des dispositifs médicaux - Prescriptions pour la validation et le
contrôle de routine - Stérilisation par irradiation, prescrit les exigences permettant de garantir que les activités
associées au procédé de stérilisation par irradiation sont correctement exécutées. L’une des activités contenue
dans la norme est la sélection de la dose d’irradiation devant être appliquée aux produits de santé pour les rendre
stériles (dose de stérilisation). L’ISO Il 137 prescrit que l’une des deux méthodes suivantes doit être utilisée pour
sélectionner la dose de stérilisation: soit i) la sélection d’une dose de stérilisation spécifique au produit, soit
ii) l’application d’une dose minimale de 25 kGy après justification de l’adéquation de cette dose.
Une annexe informative de I’ISO II 137 (l’annexe B) décrit deux méthodes permettant de sélectionner une dose de
stérilisation. Ces méthodes sont désignées par méthode 1 et méthode 2. La base de ces méthodes s’inspire en
grande partie des idées énoncées à l’origine par Tallentire (Tallentire, 1973; Tallentire, Dwyer et Ley, 1971;
Tallentire et Khan, 1978). Par la suite, des méthodes normalisées ont été mises au point (Davis et coll., 1981;
Davis, Strawderman et Whitby, 1984; Whitby et Gelda, 1979) et ont servi de fondement aux modes opératoires de
justification de la dose, présentés dans la pratique recommandée pour la stérilisation par irradiation gamma de
l’Association for the Advanced of Medical Instrumentation (AAMI), Guideline for gamma radiation strilization (AAMI,
1984) a
Ces méthodes de sélection d’une dose de stérilisation utilisent des données provenant de l’inactivation de la
population microbienne à son état naturel et sont fondées sur un modèle de probabilité relatif à l’inactivation des
populations microbiennes. Le modèle de probabilité, tel qu’il est appliqué à une charge microbienne constituée d’un
mélange de plusieurs espèces microbiennes, prend pour hypothèse qu’à chaque espèce correspond une seule
valeur << Dl0 >) qui lui est propre. Dans ce modèle, la probabilité qu’un article particulier deviendra stérile, après
exposition à une certaine dose d’irradiation, est définie en termes de nombre initial d’organismes présents sur
l’article avant l’irradiation et de la valeur << Dl0 >> de ces organismes.
L’application des méthodes 1 et 2, telles que décrites dans l’annexe B de I’ISO 11137, nécessite qu’un nombre
relativement important d’unités de produit, prélevées sur un certain nombre de lots de fabrication distincts, soit
utilisé pour déterminer la dose de stérilisation. Ceci n’est pas toujours réalisable. Les fabricants de produits de
santé produisent régulièrement de nouveaux produits et sont également, à l’occasion, obligés de fabriquer un lot
unique d’un produit donné pour une commande spéciale, des essais pratiques ou une recherche clinique. Par
ailleurs, les lots de la plupart des produits de santé sont de petite taille et peuvent être produits de manière
intermittente (c’est-à-dire, moins d’un lot tous les trois mois). Pour des produits fabriqués dans toutes ces
circonstances, la détermination et le maintien d’une dose de stérilisation validée est aussi importante que pour des
lots de fabrication importants. La méthode décrite dans le présent Rapport technique fournit des conseils sur la
manière de justifier qu’une dose de stérilisation de 25 kGy est appropriée, dans les limites spécifiées dans la
méthode.
La présente méthode est fondée sur la méthode 1, décrite en B.3.4.1 à B.3.4.1.3 de l’annexe B de I’ISO II 137. La
méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne à une irradiation est
supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiations. En
pratique, une estimation de la charge microbienne moyenne est effectuée avant l’irradiation. Pour cette charge
microbienne, on obtient la dose qui conduit à un niveau de certitude de stérilité (SAL) de 10m2 pour la répartition
normale de résistance aux radiations. Cette dose est désignée comme dose de vérification et elle représente la
dose qui réduira la population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiations à un
niveau qui donne une probabilité moyenne d’unité de produit non stérile de un sur cent. Un échantillon de 100
unités de produit ou parties de produits (SIP) est ensuite exposé à la dose de vérification et la stérilité de chaque
unité de produit est contrôlée individuellement. S’il n’y a pas plus de deux essais positifs sur les 100 essais réalisés,
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@ ISO ISO/TR 13409: 1996(F)
Oa dose d e stérilisation est sélectionnée pour tout niveau de certitude de stérilité (SAL) souhaité pour la charge
microbie In ne estimée.
Avec la présente méthode, si l’expérience avec la dose de vérification est réussie, le produit est stérilisé en utilisant
une dose de stérilisation de 25 kGy, en prenant pour hypothèse que les micro-organismes ayant une répartition
normale de résistance aux radiations représentent un défi plus important pour la dose de stérilisation que les micro-
organismes apparaissant sur les produits.
On a décidé de publier la présente méthode comme un rapport technique de type 2 car, contrairement aux
méthodes 1 et 2 qui ont été largement utilisées depuis 1984, la mise en application de cette méthode n’a pas fait
l’objet d’une grande expérience pratique. Les utilisateurs de la présente méthode sont invités à apporter des
commentaires sur la mise en application et le contenu du présent document, afin que cette expérience puisse être
prise en compte lors de la prochaine révision de I’ISO II 137.
II est rappelé aux fabricants de produits de santé, ayant l’intention d’utiliser Oes protocoles contenus dans le présent
Rapport technique, que les prescriptions contenues dans %‘ISO 11137, applicables à tous les utilisateurs d’une
stérilisation par irradiation, s’appliquent également à la fabrication et à la maîtrise des produits pour lesquels une
dose de stérilisation de 25 kGy doit être justifiée par cette méthode. En particulier, il existe une prescription
spécifiant que les produits doivent être fabriques dans des circonstances permettant de contrôler la charge
microbienne. II est essentiel de se conformer aux prescriptions applicables à une maîtrise adéquate de la qualité
des matières premières, à l’environnement de fabrication et à l’établissement des propriétés fondamentales du
matériau d’emballage.
v
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Page blanche
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ISO/TR 13409: 1996(F)
RAPPORT TECHNIQUE @ ISO
Stérilisation par irradiation -
Stérilisation des produits de santé -
Justification d’une dose de stérilisation de 25 kGy pour des lots
de fabrication de faible volume ou intermittents
1 Domaine d’application
Le présent Rapport technique décrit une méthode permettant de justifier de l’adéquation d’une dose de stérilisation
de 25 kGy pour la stérilisation par irradiation de produits présentant une charge microbienne moyenne inférieure à
1000 unités formant colonies (ufc) et fabriqués en petites quantités (moins de 1000 unités de produit).
Cette méthode peut être utilisée pour justifier une dose de stérilisation de 25 kGy dans l’une quelconque des
situations suivantes:
un lot unique d’unités de produit;
a>
b) la production initiale d’un nouveau produit, la dose de stérilisation étant établie par une autre méthode;
une production de routine de petits lots.
c)
NOTE 1 Les informations recueillies lors de l’application de la méthode de justification d’une dose, décrite dans le présent
Rapport technique, peuvent être utilisées pour satisfaire aux exigences de qualification du produit applicables au choix d’une
dose de stérilisation, telles que spécifiées dans I’ISO 11137 (voir 6.2.2).
NOTE 2 Le présent Rapport technique est considéré comme “informatif” et il est recommandé que l’utilisation des termes
“doit”, “il convient de”, etc. soit considérée uniquement dans le contexte du présent Rapport technique. Cela veut dire que, si
l’on décide d’utiliser cette méthode de justification d’une dose, il convient alors de suivre cette méthode en respectant les
prescriptions (“doit”) et les recommandations (“il convient de”) telles qu’elles figurent dans le présent Rapport technique.
2 Références normatives
Les normes suivantes contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui en est faite, constituent des
dispositions valables pour le présent Rapport technique. Au moment de la publication, les éditions indiquées étaient
en vigueur. Toute norme est sujette à révision et les parties prenantes des accords fondés sur le présent Rapport
technique sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les éditions les plus récentes des normes indiquées
ci-après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent le registre des Normes internationales en vigueur à un
moment donné.
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ISO/TR 13409: 1996(F)
Prescription pour la validation et le contrôle de routine -
ISO 11137:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux -
Stérilisation par irradiation.
OS0 11737-l :1995, Stérilisation des dispositifs médicaux - Méthodes microbiologiques - Partie 1: Estimation de
/a population de micro-organismes sur les produits.
ISO 11737-2:--l’, Stérilisation des dispositifs médicaux - Méthodes microbiologiques - Parfie 2: Essais de stérih’tk
pratiqués en cours de validation d’un procédé de stérilisation.
3 Définitions, symboles et abréviations
définitions suivantes s’appliquent;
Pour les besoins du présent Rapport technique, les elles sont présentées selon
leur ordre d’apparition dans le texte.
3.1 dose de stérilisation
Dose minimale absorbée nécessaire pour atteindre le niveau de certitude de stérilité prescrit.
3.2 lot
Quantité définie de produit en vrac, intermédiaire ou fini, qui est destiné à être ou censé être uniforme sur le plan
des caractéristiques et de la qualité, et qui a été réalisé pendant un cycle défini de fabrication.
3.3 charge microbienne
Population de micro-organismes viables sur une unité de produit.
NOTE 3 Dans une stérilisation par irradiation, la charge microbienne est déterminée immédiatement avant la stérilisation.
3.4 fraction positive
Rapport entre le nombre d’essais de stérilité positifs et le nombre total d’essais de stérilité effectués (nombre
d’essais de stérilité positifs plus nombre d’essais de stérilité négatif).
3.5 dose de vérification
Dose d’irradiation à laquelle des unités de produits, ou des parties de ces unités de produits, sont nominalement
exposées lors de l’expérience avec la dose de vérification dans le but d’atteindre un niveau de certitude de stérilité
prédéterminé (SAL).
NOTE 4 Pour cette méthode, la dose de vérification est sélectionnée de manière â atteindre un niveau de certitude de stérilité
(SAL) prédéterminé, compris entre 10-l et 1 O-lTg5, la valeur réelle dépendant du nombre d’unités de produit, ou de parties de
celui-ci, utilisées lors de l’expérience avec la dose de vérification.
3.6 unité de produit
Produit de santé, ensemble de produits ou éléments contenus dans un emballage primaire.
3.7 niveau de certitude de stérilité (SAL)
Probabilité qu’un micro-organisme viable soit présent sur une unité de produit après stérilisation.
NOTE 5 Le SAL est normalement exprimé en 10~“.
NOTE 6 Dans le contexte d’une validation, le SAL peut se situer â des niveaux différents de celui atteint par stérilisation.
3.8 partie servant d’échantillon (SIP)
Partie définie d’une unité de produit de santé qui est soumise à l’essai.
‘) À publier.
2
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@ ISO lSO/TR 13409: 1996(F)
3.9 essai de stérilité
Essai réalisé dans le but de déterminer la présence ou l’absence de micro-organismes viables sur des unités de
produits, ou des parties d’unités de produits, lorsqu’elles sont soumises à des conditions de culture définies.
3.10 essai faussement positif
Résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai négatif est interprété comme un positif.
3.11 audit de dose de stérilisation
Mesure prise pour déceler si l’adaptation de la dose de stérilisation est nécessaire ou non.
3.12 D,,
Dose d’irradiation nécessaire pour éliminer 90 % d’une population microbienne homogène où il est supposé que la
mort des microbes suit le premier principe cinétique.
NOTE 7 Dans ce contexte, l’unité de D~O est le kGy.
3.13 essai faussement négatif
Résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai positif est interprété comme un négatif.
3.14 essai de stérilité négatif
Essai de stérilité qui ne révèle pas de prolifération microbienne détectable après l’incubation.
3.15 essai de stérilité positif
Essai de stérilité qui révèle une prolifération microbienne détectable après l’incubation.
4 Sélection et essais d’un produit
4.1 Sélection
4.1.1 Méthode de sélection
La méthode de sélection d’unités de produit en vue d’essais ultérieurs peut influencer le résultat d’essai observé. II
est préférable de sélectionner les unités de produit au hasard. Lors de la sélection d’unités de produit sur de petits
lots ou sur un lot de produit qui n’est fabriqué que par intermittence, il est particulièrement important que les unités
de produit soient représentatives des modes opératoires et conditions de traitement. Les unités de produit pour
essais peuvent être sélectionnées sur des articles rejetés durant le procédé de fabrication, sous réserve qu’ils aient
été soumis au même traitement et aux mêmes conditions que le reste du lot.
4.1.2 Partie servant d’échantillon (SIP)
Chaque fois que cela est possible, il est recommandé d’utiliser une unité de produit entière pour les essais, mais on
sait que ce n’est pas toujours possible. Dans ce cas, une partie sélectionnée de l’unité de produit (partie servant
d’échantillon, SIP), facile à manipuler durant les essais, peut lui être substituée. Il convient que la taille de la SIP soit
aussi importante que possible pour une manipulation facile en laboratoire. La SIP peut, selon le cas, être calculée
en fonction de la longueur, de la masse, du volume ou de la surface de l’unité de produit à contrôler.
La SIP doit représenter de manière fiable la population microbienne soumise au procédé de stérilisation et les
différents éléments des unités de produit complexes. La répartition des micro-organismes viables sur l’unité de
produit doit être étudiée et, s’il est possible de prouver que cette répartition est régulière, la SIP peut être prélevée
sur n’importe quelle partie de l’unité de produit. En l’absence d’une telle preuve, la SIP doit être constituée de
plusieurs parties de l’unité de produit sélectionnées au hasard.
PI convient de préparer 20 SIP et d’effectuer un essai de stérilité conformément à I’ISO 11737-2. Au moins 17 de ces
essais doivent être positifs. SI ce critère n’est pas respecté, une SIP plus importante est requise.
3
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ISO/rR 13409: 1996(F)
NOTE 8 L’apparition de 17 essais positifs sur les 20 essais de stérilité effectués indique qu’il existe une moyenne de 2
ufc/Sl P.
produit est contrôlée, aucun d’essais positifs n’est prescrit pour les échantillons
NOTE 9 Si toute l’unité de
non irradiés.
Si une unité de produit ou une SIP ne peut pas être contrôlée avec la verrerie disponible en laboratoire, elle peut
être répartie dans deux ou plusieurs récipients qui seront comptés comme une seule unité. Si pendant l’essai de
stérilité, l’un des récipients donne un résultat positif, toute l’unité est considérée comme positive.
Si l’unité de produit porte une étiquette spécifiant que seul le circuit de fluide est stérile, il convient de considérer
que le contrôle du circuit de fluide équivaut à un essai sur l’ensemble de l’unité de produit (c’est-à-dire que SIP =
1 9 0) .
La préparation et l’emballage d’une SIP doivent être effectués dans des conditions permettant de minimiser les
modifications de la charge microbienne.
NOTE 10 II convient que la préparation des SIP se fasse dans des conditions ambiantes contrôlées.
NOTE II II convient que les matériaux d’emballage soient identiques a ceux utilisés pour le produit fini.
L’emballage doit être en mesure de supporter les doses d’irradiation devant être délivrées. L’emballage des
produits, ou de parties de ces produits, pour irradiation, doit être choisi afin de minimiser la contamination durant les
manipulations suivant l’irradiation.
4.1.3 Partie servant d’échantillon pour des trousses
On désigne par trousse toute unité de produit contenant plusieurs produits de santé; il peut s’agir a) de plusieurs
unités de produits identiques ou b) d’une variété de produits en rapport avec un mode opératoire.
) Trousses contenant plusieurs unités du même produit de santé. La SIP pour ce type de trousse doit être
fonction d’un seul produit de santé et non pas de la somme de tous les produits contenus dans la trousse. Par
exemple, si une trousse contient 5 seringues, une seule seringue contrôlée dans son intégralité équivaudrait à
une SIP de 1 ,O.
) Trousses contenant différents produits de santé. La SIP pour ce type de trousse doit être fonction de
chaque type de produit de santé et une SIP séparée doit être définie pour chaque produit contenu dans la
trousse. Par exemple, si une trousse contient deux blouses, deux serviettes, deux paires de gants et un champ
opératoire, il est alors nécessaire de déterminer une SIP individuelle pour chaque type de produit de santé,
indépendamment des autres produits contenus dans la trousse.
4.2 Essais microbiologiques
Les déterminations de la charge microbienne et les essais de stérilité, en tant que partie de la présente méthode,
doivent être effectués conformément aux pratiques de laboratoire acceptables et, respectivement, à I’ISO 11737-I
et à I’ISO 11737-2.
NOTE 12 L’ISO 11737-2 est actuellement en cours d’élaboration. En attendant la publication de cette Norme internationale, il
est possible de trouver des informations sur les contrôles microbiologiques (de stérilité) par exemple dans I’AAMI 1991.
La méthode décrite ci-après utilise un seul milieu de culture pour les essais de stérilité. L’utilisation d’un seul milieu
de culture suppose que ce milieu sera optimal pour la culture des organismes aérobies et bistables qui pourraient
survivre. Lorsque cette hypothèse n’est pas valable, cette méthode doit être réalisée en utilisant d’autres milieux et
conditions d’incubation appropriés.
NOTE 13 Un bouillon condensé de caséine de soja’ a une température d’incubation de (30 k 2) “C pendant une durée
d’incubation de 14 jours, est généralement recommandé lorsqu’un seul milieu est utilisé.
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
@ os0 %SO/TR 13409:1996(F)
4.3 Orradiation du produit
L’irradiation du produit, ou des SIP, doit être conforme à C.l.5.4 de I’ISO 11137.
II est préférable que le produit soit irradié dans son emballage et sous sa forme d’origine. Toutefois, afin de
minimiser et/ou simplifier les manipulations pendant les essais et réduire le risque de résultats d’essais faussement
positifs lors des essais de stérilité, il peut être décidé de démonter le produit et de le reconditionner avant qu’il soit
exposé à la dose de vérification.
NOTE 14 Les manipulations avant l’irradiation ne sont pas toujours acceptables. Dans certaines circonstances, ces
manipulations peuvent modifier la réaction des micro-organismes à l’irradiation. Par exemple, les manipulations peuvent altérer
l’environnement chimique (typiquement, la pression d’oxygene) à proximité des micro-organismes.
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy
5.1 Raisonnement
Cette méthode est une adaptation de la méthode 1 décrite dans I’ISO 11137.
La méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne d’un produit à une
irradiation est supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux
radiations; cette vérification est obtenue en expérimentant une dose de vérification sur 100 unités de produit, ou
parties d’unités de produit, l’exigence étant que les résultats de cette expérimentation soient conformes à des
critères d’acceptation définis, démontrant un niveau de certitude de stérilité (SAL) de IO-*.
La présente méthode est destinée à des produits fabriqués en lots de moins de 1000 unités de produit; en
conséquence, le nombre total d’unités de produit prélevé afin de déterminer la charge microbienne est inférieur au
minimum requis par la méthode 1 et le nombre d’unités de produit prélevé pour le contrôle avec la dose de
vérification est inférieur aux 100 unités de produit requises lorsqu’on utilise la méthode 1.
Étant donné qu’un nombre plus faible d’unités de produit est contrôlé durant le contrôle avec la dose de vérification,
un niveau de certitude de stérilité (SAL) de IO-* ne peut pas servir de base d’acceptation, mais une valeur plus
élevée de SAL doit être employée. Cette valeur plus élevée de SAL est déduite de l’inverse du nombre d’unités de
produit contrôlé lors du contrôle avec la dose de vérification. Inévitablement, l’utilisation d’une valeur de SAL plus
élevée signifie que l’aptitude de la méthode à détecter une charge microbienne présentant une résistance aux
radiations plus élevée que celle correspondant à une répartition normale de résistance aux radiations, est réduite.
En conséquence, une limite supérieure de SAL de IO-‘, correspondant à un nombre minimal de 10 unités de produit
pour le contrôle avec la dose de vérification, est imposée pour la présente méthode de justification de la dose.
La taille des prises d’essai prélevées pour la détermination de la charge microbienne et le contrôle avec la dose de
vérification est indiquée au tableau 1. Ces tailles d’échantillons sont fondées sur les tableaux I et II-A de
I’ISO 2859-1, Niveau d’inspection II, en appliquant la relation entre la taille du lot de fabrication et la taille de
l’échantillon. Cette relation se traduit approximativement par une ligne droite sur des échelles bilogarithmiques
(c’est-à-dire, le tracé du logarithme de la taille de l’échantillon en fonction du logarithme de la moyenne géométrique
des limites de chaque intervalle de taille d’échantillon) (Hald, 1981). Cette relation est fixée par l’équation suivante:
Taille de l’échantillon = 038 x (Taille du lot de fabrication)oJ4 . . .
(1)
5
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ISO/TR 13409: 1996(F)
Tableau 1 - Tailles des prises d’essai pour la détermination de la charge microbienne
et le contrôle avec lla dose de vérification
Taille de la prise d’essai
Taille du lot de fabrication
Détermination de la charge Dose de vérification
microbienne
I
10 20
80 - 159
10
- 79 10
20
Le niveau d’inspection II de I’ISO 2859-l tient également compte de l’aspect économique du prélèvement d’un
grand nombre d’unités de produit sur des lots de fabrication de petites tailles. Cependant, une limite inférieure de 10
est imposée pour le nombre d’unités de produit devant être prélevé en vue du contrôle avec la dose de vérification.
Le raisonnement qui conduit à cette limite est que la répartition des micro-organ
...
ISOKR
RAPPORT
13409
TECHNIQUE
Première édition
1996-12-15
Stérilisation des produits de santé -
Stérilisation par irradiation - Justification
d’une dose de stérilisation de 25 kGy pour
des lots de fabrication de faible volume
ou intermittents
Sterilization of health tare products - Radiation sterilization -
Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for ma// or infrequent
production &a tches
Numéro de référence
ISO 13409: 1996(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/TR 13409:1996(F)
Page
Sommaire
1
1 Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
3 Définitions, symboles et abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Sélection et essais d’un produit . 3
............................................................................ 3
4.1 Sélection
.................................................... 4
4.2 Essais microbiologiques
........................................................... 5
4.3 Irradiation du produit
.......................... 5
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy
5.1 Raisonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .“.”
5.2 Limites de la méthode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Exigence technique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.4 Mode opératoire
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.5 Audit de la dose de stérilisation
5.6 Production de routine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 Examples concrets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Annexe
A Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
0 ISO 1996
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-121 1 Genève 20 l Suisse
Internet central @ isocs.iso.ch
x.400 c=ch; a=400net; p=iso; o=isocs; s=central
lmprimé en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
@ ISO ISO/TR 13409:1996(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale
d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de I’ISO). L’élabora-
tion des Normes internationales est en général confiée aux comités techniques
de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie
du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouverne-
mentales et non gouvernementales, en liaison avec I’ISO participent également
aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec Oa Commission électrotechnique
internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internatio-
nales. Exceptionnellement, un comité technique peut proposer la publication d’un
rapport technique de l’un des types suivants:
- type 1, lorsque, en dépit de maints efforts, l’accord requis ne peut être
réalisé en faveur de la publication d’une Norme internationale;
- type 2, lorsque le sujet en question est encore en cours de développement
technique ou lorsque, pour toute autre raison, la possibilité d’un accord pour
la publication d’une Norme internationale peut être envisagée pour l’avenir
mais pas dans l’immédiat;
- type 3, lorsqu’un comité technique a réuni des données de nature différente
de celles qui sont normalement publiées comme Normes internationales
(ceci pouvant comprendre des informations sur l’état de la technique, par
exemple).
Les rapports techniques des types 1 et 2 font l’objet d’un nouvel examen trois ans
au plus tard après leur publication afin de décider éventuellement de leur
transformation en Normes internationales. Les rapports techniques de type 3 ne
doivent pas nécessairement être révisés avant que les données fournies ne
soient plus jugées valables ou utiles.
L’ISOKR 13409, rapport technique du type 2, a été élaboré par le comité tech-
nique ISOTTC 198, Stérilisation des produits de santé.
Le présent document est publié dans la série des Rapports techniques de type 2
(conformément au paragraphe G.3.2.2 de la partie 1 des Directives ISOKEI,
1995), comme (norme prospective d’application provisoire>) dans le domaine de
la stérilisation par irradiation en raison de l’urgence d’avoir une indication quant à
la manière dont il convient d’utiliser les normes dans ce domaine pour répondre à
un besoin déterminé.
Ce document ne doit pas être considéré comme une <). II
est proposé pour une mise en œuvre provisoire, dans le but de recueillir des
informations et d’acquérir de l’expérience quant à son application dans la pra-
tique. II est de règle d’envoyer les observations éventuelles relatives au contenu
de ce document au Secrétariat central de I’ISO.
II sera procédé à un nouvel examen de ce Rapport technique de type 2 trois ans
au plus tard après sa publication, avec la faculté d’en prolonger la validité
pendant trois autres années, de le transformer en Norme internationale ou de
l’annuler.
L’annexe A du présent Rapport technique est donnée
uniquement à titre d’infor-
mation.
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/rR 13409:1996(F)
Introduction
La Norme internationale ISO 11137, Stérilisation des dispositifs médicaux - Prescriptions pour la validation et le
contrôle de routine - Stérilisation par irradiation, prescrit les exigences permettant de garantir que les activités
associées au procédé de stérilisation par irradiation sont correctement exécutées. L’une des activités contenue
dans la norme est la sélection de la dose d’irradiation devant être appliquée aux produits de santé pour les rendre
stériles (dose de stérilisation). L’ISO Il 137 prescrit que l’une des deux méthodes suivantes doit être utilisée pour
sélectionner la dose de stérilisation: soit i) la sélection d’une dose de stérilisation spécifique au produit, soit
ii) l’application d’une dose minimale de 25 kGy après justification de l’adéquation de cette dose.
Une annexe informative de I’ISO II 137 (l’annexe B) décrit deux méthodes permettant de sélectionner une dose de
stérilisation. Ces méthodes sont désignées par méthode 1 et méthode 2. La base de ces méthodes s’inspire en
grande partie des idées énoncées à l’origine par Tallentire (Tallentire, 1973; Tallentire, Dwyer et Ley, 1971;
Tallentire et Khan, 1978). Par la suite, des méthodes normalisées ont été mises au point (Davis et coll., 1981;
Davis, Strawderman et Whitby, 1984; Whitby et Gelda, 1979) et ont servi de fondement aux modes opératoires de
justification de la dose, présentés dans la pratique recommandée pour la stérilisation par irradiation gamma de
l’Association for the Advanced of Medical Instrumentation (AAMI), Guideline for gamma radiation strilization (AAMI,
1984) a
Ces méthodes de sélection d’une dose de stérilisation utilisent des données provenant de l’inactivation de la
population microbienne à son état naturel et sont fondées sur un modèle de probabilité relatif à l’inactivation des
populations microbiennes. Le modèle de probabilité, tel qu’il est appliqué à une charge microbienne constituée d’un
mélange de plusieurs espèces microbiennes, prend pour hypothèse qu’à chaque espèce correspond une seule
valeur << Dl0 >) qui lui est propre. Dans ce modèle, la probabilité qu’un article particulier deviendra stérile, après
exposition à une certaine dose d’irradiation, est définie en termes de nombre initial d’organismes présents sur
l’article avant l’irradiation et de la valeur << Dl0 >> de ces organismes.
L’application des méthodes 1 et 2, telles que décrites dans l’annexe B de I’ISO 11137, nécessite qu’un nombre
relativement important d’unités de produit, prélevées sur un certain nombre de lots de fabrication distincts, soit
utilisé pour déterminer la dose de stérilisation. Ceci n’est pas toujours réalisable. Les fabricants de produits de
santé produisent régulièrement de nouveaux produits et sont également, à l’occasion, obligés de fabriquer un lot
unique d’un produit donné pour une commande spéciale, des essais pratiques ou une recherche clinique. Par
ailleurs, les lots de la plupart des produits de santé sont de petite taille et peuvent être produits de manière
intermittente (c’est-à-dire, moins d’un lot tous les trois mois). Pour des produits fabriqués dans toutes ces
circonstances, la détermination et le maintien d’une dose de stérilisation validée est aussi importante que pour des
lots de fabrication importants. La méthode décrite dans le présent Rapport technique fournit des conseils sur la
manière de justifier qu’une dose de stérilisation de 25 kGy est appropriée, dans les limites spécifiées dans la
méthode.
La présente méthode est fondée sur la méthode 1, décrite en B.3.4.1 à B.3.4.1.3 de l’annexe B de I’ISO II 137. La
méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne à une irradiation est
supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiations. En
pratique, une estimation de la charge microbienne moyenne est effectuée avant l’irradiation. Pour cette charge
microbienne, on obtient la dose qui conduit à un niveau de certitude de stérilité (SAL) de 10m2 pour la répartition
normale de résistance aux radiations. Cette dose est désignée comme dose de vérification et elle représente la
dose qui réduira la population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiations à un
niveau qui donne une probabilité moyenne d’unité de produit non stérile de un sur cent. Un échantillon de 100
unités de produit ou parties de produits (SIP) est ensuite exposé à la dose de vérification et la stérilité de chaque
unité de produit est contrôlée individuellement. S’il n’y a pas plus de deux essais positifs sur les 100 essais réalisés,
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@ ISO ISO/TR 13409: 1996(F)
Oa dose d e stérilisation est sélectionnée pour tout niveau de certitude de stérilité (SAL) souhaité pour la charge
microbie In ne estimée.
Avec la présente méthode, si l’expérience avec la dose de vérification est réussie, le produit est stérilisé en utilisant
une dose de stérilisation de 25 kGy, en prenant pour hypothèse que les micro-organismes ayant une répartition
normale de résistance aux radiations représentent un défi plus important pour la dose de stérilisation que les micro-
organismes apparaissant sur les produits.
On a décidé de publier la présente méthode comme un rapport technique de type 2 car, contrairement aux
méthodes 1 et 2 qui ont été largement utilisées depuis 1984, la mise en application de cette méthode n’a pas fait
l’objet d’une grande expérience pratique. Les utilisateurs de la présente méthode sont invités à apporter des
commentaires sur la mise en application et le contenu du présent document, afin que cette expérience puisse être
prise en compte lors de la prochaine révision de I’ISO II 137.
II est rappelé aux fabricants de produits de santé, ayant l’intention d’utiliser Oes protocoles contenus dans le présent
Rapport technique, que les prescriptions contenues dans %‘ISO 11137, applicables à tous les utilisateurs d’une
stérilisation par irradiation, s’appliquent également à la fabrication et à la maîtrise des produits pour lesquels une
dose de stérilisation de 25 kGy doit être justifiée par cette méthode. En particulier, il existe une prescription
spécifiant que les produits doivent être fabriques dans des circonstances permettant de contrôler la charge
microbienne. II est essentiel de se conformer aux prescriptions applicables à une maîtrise adéquate de la qualité
des matières premières, à l’environnement de fabrication et à l’établissement des propriétés fondamentales du
matériau d’emballage.
v
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Page blanche
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ISO/TR 13409: 1996(F)
RAPPORT TECHNIQUE @ ISO
Stérilisation par irradiation -
Stérilisation des produits de santé -
Justification d’une dose de stérilisation de 25 kGy pour des lots
de fabrication de faible volume ou intermittents
1 Domaine d’application
Le présent Rapport technique décrit une méthode permettant de justifier de l’adéquation d’une dose de stérilisation
de 25 kGy pour la stérilisation par irradiation de produits présentant une charge microbienne moyenne inférieure à
1000 unités formant colonies (ufc) et fabriqués en petites quantités (moins de 1000 unités de produit).
Cette méthode peut être utilisée pour justifier une dose de stérilisation de 25 kGy dans l’une quelconque des
situations suivantes:
un lot unique d’unités de produit;
a>
b) la production initiale d’un nouveau produit, la dose de stérilisation étant établie par une autre méthode;
une production de routine de petits lots.
c)
NOTE 1 Les informations recueillies lors de l’application de la méthode de justification d’une dose, décrite dans le présent
Rapport technique, peuvent être utilisées pour satisfaire aux exigences de qualification du produit applicables au choix d’une
dose de stérilisation, telles que spécifiées dans I’ISO 11137 (voir 6.2.2).
NOTE 2 Le présent Rapport technique est considéré comme “informatif” et il est recommandé que l’utilisation des termes
“doit”, “il convient de”, etc. soit considérée uniquement dans le contexte du présent Rapport technique. Cela veut dire que, si
l’on décide d’utiliser cette méthode de justification d’une dose, il convient alors de suivre cette méthode en respectant les
prescriptions (“doit”) et les recommandations (“il convient de”) telles qu’elles figurent dans le présent Rapport technique.
2 Références normatives
Les normes suivantes contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui en est faite, constituent des
dispositions valables pour le présent Rapport technique. Au moment de la publication, les éditions indiquées étaient
en vigueur. Toute norme est sujette à révision et les parties prenantes des accords fondés sur le présent Rapport
technique sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les éditions les plus récentes des normes indiquées
ci-après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent le registre des Normes internationales en vigueur à un
moment donné.
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ISO/TR 13409: 1996(F)
Prescription pour la validation et le contrôle de routine -
ISO 11137:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux -
Stérilisation par irradiation.
OS0 11737-l :1995, Stérilisation des dispositifs médicaux - Méthodes microbiologiques - Partie 1: Estimation de
/a population de micro-organismes sur les produits.
ISO 11737-2:--l’, Stérilisation des dispositifs médicaux - Méthodes microbiologiques - Parfie 2: Essais de stérih’tk
pratiqués en cours de validation d’un procédé de stérilisation.
3 Définitions, symboles et abréviations
définitions suivantes s’appliquent;
Pour les besoins du présent Rapport technique, les elles sont présentées selon
leur ordre d’apparition dans le texte.
3.1 dose de stérilisation
Dose minimale absorbée nécessaire pour atteindre le niveau de certitude de stérilité prescrit.
3.2 lot
Quantité définie de produit en vrac, intermédiaire ou fini, qui est destiné à être ou censé être uniforme sur le plan
des caractéristiques et de la qualité, et qui a été réalisé pendant un cycle défini de fabrication.
3.3 charge microbienne
Population de micro-organismes viables sur une unité de produit.
NOTE 3 Dans une stérilisation par irradiation, la charge microbienne est déterminée immédiatement avant la stérilisation.
3.4 fraction positive
Rapport entre le nombre d’essais de stérilité positifs et le nombre total d’essais de stérilité effectués (nombre
d’essais de stérilité positifs plus nombre d’essais de stérilité négatif).
3.5 dose de vérification
Dose d’irradiation à laquelle des unités de produits, ou des parties de ces unités de produits, sont nominalement
exposées lors de l’expérience avec la dose de vérification dans le but d’atteindre un niveau de certitude de stérilité
prédéterminé (SAL).
NOTE 4 Pour cette méthode, la dose de vérification est sélectionnée de manière â atteindre un niveau de certitude de stérilité
(SAL) prédéterminé, compris entre 10-l et 1 O-lTg5, la valeur réelle dépendant du nombre d’unités de produit, ou de parties de
celui-ci, utilisées lors de l’expérience avec la dose de vérification.
3.6 unité de produit
Produit de santé, ensemble de produits ou éléments contenus dans un emballage primaire.
3.7 niveau de certitude de stérilité (SAL)
Probabilité qu’un micro-organisme viable soit présent sur une unité de produit après stérilisation.
NOTE 5 Le SAL est normalement exprimé en 10~“.
NOTE 6 Dans le contexte d’une validation, le SAL peut se situer â des niveaux différents de celui atteint par stérilisation.
3.8 partie servant d’échantillon (SIP)
Partie définie d’une unité de produit de santé qui est soumise à l’essai.
‘) À publier.
2
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@ ISO lSO/TR 13409: 1996(F)
3.9 essai de stérilité
Essai réalisé dans le but de déterminer la présence ou l’absence de micro-organismes viables sur des unités de
produits, ou des parties d’unités de produits, lorsqu’elles sont soumises à des conditions de culture définies.
3.10 essai faussement positif
Résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai négatif est interprété comme un positif.
3.11 audit de dose de stérilisation
Mesure prise pour déceler si l’adaptation de la dose de stérilisation est nécessaire ou non.
3.12 D,,
Dose d’irradiation nécessaire pour éliminer 90 % d’une population microbienne homogène où il est supposé que la
mort des microbes suit le premier principe cinétique.
NOTE 7 Dans ce contexte, l’unité de D~O est le kGy.
3.13 essai faussement négatif
Résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai positif est interprété comme un négatif.
3.14 essai de stérilité négatif
Essai de stérilité qui ne révèle pas de prolifération microbienne détectable après l’incubation.
3.15 essai de stérilité positif
Essai de stérilité qui révèle une prolifération microbienne détectable après l’incubation.
4 Sélection et essais d’un produit
4.1 Sélection
4.1.1 Méthode de sélection
La méthode de sélection d’unités de produit en vue d’essais ultérieurs peut influencer le résultat d’essai observé. II
est préférable de sélectionner les unités de produit au hasard. Lors de la sélection d’unités de produit sur de petits
lots ou sur un lot de produit qui n’est fabriqué que par intermittence, il est particulièrement important que les unités
de produit soient représentatives des modes opératoires et conditions de traitement. Les unités de produit pour
essais peuvent être sélectionnées sur des articles rejetés durant le procédé de fabrication, sous réserve qu’ils aient
été soumis au même traitement et aux mêmes conditions que le reste du lot.
4.1.2 Partie servant d’échantillon (SIP)
Chaque fois que cela est possible, il est recommandé d’utiliser une unité de produit entière pour les essais, mais on
sait que ce n’est pas toujours possible. Dans ce cas, une partie sélectionnée de l’unité de produit (partie servant
d’échantillon, SIP), facile à manipuler durant les essais, peut lui être substituée. Il convient que la taille de la SIP soit
aussi importante que possible pour une manipulation facile en laboratoire. La SIP peut, selon le cas, être calculée
en fonction de la longueur, de la masse, du volume ou de la surface de l’unité de produit à contrôler.
La SIP doit représenter de manière fiable la population microbienne soumise au procédé de stérilisation et les
différents éléments des unités de produit complexes. La répartition des micro-organismes viables sur l’unité de
produit doit être étudiée et, s’il est possible de prouver que cette répartition est régulière, la SIP peut être prélevée
sur n’importe quelle partie de l’unité de produit. En l’absence d’une telle preuve, la SIP doit être constituée de
plusieurs parties de l’unité de produit sélectionnées au hasard.
PI convient de préparer 20 SIP et d’effectuer un essai de stérilité conformément à I’ISO 11737-2. Au moins 17 de ces
essais doivent être positifs. SI ce critère n’est pas respecté, une SIP plus importante est requise.
3
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ISO/rR 13409: 1996(F)
NOTE 8 L’apparition de 17 essais positifs sur les 20 essais de stérilité effectués indique qu’il existe une moyenne de 2
ufc/Sl P.
produit est contrôlée, aucun d’essais positifs n’est prescrit pour les échantillons
NOTE 9 Si toute l’unité de
non irradiés.
Si une unité de produit ou une SIP ne peut pas être contrôlée avec la verrerie disponible en laboratoire, elle peut
être répartie dans deux ou plusieurs récipients qui seront comptés comme une seule unité. Si pendant l’essai de
stérilité, l’un des récipients donne un résultat positif, toute l’unité est considérée comme positive.
Si l’unité de produit porte une étiquette spécifiant que seul le circuit de fluide est stérile, il convient de considérer
que le contrôle du circuit de fluide équivaut à un essai sur l’ensemble de l’unité de produit (c’est-à-dire que SIP =
1 9 0) .
La préparation et l’emballage d’une SIP doivent être effectués dans des conditions permettant de minimiser les
modifications de la charge microbienne.
NOTE 10 II convient que la préparation des SIP se fasse dans des conditions ambiantes contrôlées.
NOTE II II convient que les matériaux d’emballage soient identiques a ceux utilisés pour le produit fini.
L’emballage doit être en mesure de supporter les doses d’irradiation devant être délivrées. L’emballage des
produits, ou de parties de ces produits, pour irradiation, doit être choisi afin de minimiser la contamination durant les
manipulations suivant l’irradiation.
4.1.3 Partie servant d’échantillon pour des trousses
On désigne par trousse toute unité de produit contenant plusieurs produits de santé; il peut s’agir a) de plusieurs
unités de produits identiques ou b) d’une variété de produits en rapport avec un mode opératoire.
) Trousses contenant plusieurs unités du même produit de santé. La SIP pour ce type de trousse doit être
fonction d’un seul produit de santé et non pas de la somme de tous les produits contenus dans la trousse. Par
exemple, si une trousse contient 5 seringues, une seule seringue contrôlée dans son intégralité équivaudrait à
une SIP de 1 ,O.
) Trousses contenant différents produits de santé. La SIP pour ce type de trousse doit être fonction de
chaque type de produit de santé et une SIP séparée doit être définie pour chaque produit contenu dans la
trousse. Par exemple, si une trousse contient deux blouses, deux serviettes, deux paires de gants et un champ
opératoire, il est alors nécessaire de déterminer une SIP individuelle pour chaque type de produit de santé,
indépendamment des autres produits contenus dans la trousse.
4.2 Essais microbiologiques
Les déterminations de la charge microbienne et les essais de stérilité, en tant que partie de la présente méthode,
doivent être effectués conformément aux pratiques de laboratoire acceptables et, respectivement, à I’ISO 11737-I
et à I’ISO 11737-2.
NOTE 12 L’ISO 11737-2 est actuellement en cours d’élaboration. En attendant la publication de cette Norme internationale, il
est possible de trouver des informations sur les contrôles microbiologiques (de stérilité) par exemple dans I’AAMI 1991.
La méthode décrite ci-après utilise un seul milieu de culture pour les essais de stérilité. L’utilisation d’un seul milieu
de culture suppose que ce milieu sera optimal pour la culture des organismes aérobies et bistables qui pourraient
survivre. Lorsque cette hypothèse n’est pas valable, cette méthode doit être réalisée en utilisant d’autres milieux et
conditions d’incubation appropriés.
NOTE 13 Un bouillon condensé de caséine de soja’ a une température d’incubation de (30 k 2) “C pendant une durée
d’incubation de 14 jours, est généralement recommandé lorsqu’un seul milieu est utilisé.
4
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@ os0 %SO/TR 13409:1996(F)
4.3 Orradiation du produit
L’irradiation du produit, ou des SIP, doit être conforme à C.l.5.4 de I’ISO 11137.
II est préférable que le produit soit irradié dans son emballage et sous sa forme d’origine. Toutefois, afin de
minimiser et/ou simplifier les manipulations pendant les essais et réduire le risque de résultats d’essais faussement
positifs lors des essais de stérilité, il peut être décidé de démonter le produit et de le reconditionner avant qu’il soit
exposé à la dose de vérification.
NOTE 14 Les manipulations avant l’irradiation ne sont pas toujours acceptables. Dans certaines circonstances, ces
manipulations peuvent modifier la réaction des micro-organismes à l’irradiation. Par exemple, les manipulations peuvent altérer
l’environnement chimique (typiquement, la pression d’oxygene) à proximité des micro-organismes.
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy
5.1 Raisonnement
Cette méthode est une adaptation de la méthode 1 décrite dans I’ISO 11137.
La méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne d’un produit à une
irradiation est supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux
radiations; cette vérification est obtenue en expérimentant une dose de vérification sur 100 unités de produit, ou
parties d’unités de produit, l’exigence étant que les résultats de cette expérimentation soient conformes à des
critères d’acceptation définis, démontrant un niveau de certitude de stérilité (SAL) de IO-*.
La présente méthode est destinée à des produits fabriqués en lots de moins de 1000 unités de produit; en
conséquence, le nombre total d’unités de produit prélevé afin de déterminer la charge microbienne est inférieur au
minimum requis par la méthode 1 et le nombre d’unités de produit prélevé pour le contrôle avec la dose de
vérification est inférieur aux 100 unités de produit requises lorsqu’on utilise la méthode 1.
Étant donné qu’un nombre plus faible d’unités de produit est contrôlé durant le contrôle avec la dose de vérification,
un niveau de certitude de stérilité (SAL) de IO-* ne peut pas servir de base d’acceptation, mais une valeur plus
élevée de SAL doit être employée. Cette valeur plus élevée de SAL est déduite de l’inverse du nombre d’unités de
produit contrôlé lors du contrôle avec la dose de vérification. Inévitablement, l’utilisation d’une valeur de SAL plus
élevée signifie que l’aptitude de la méthode à détecter une charge microbienne présentant une résistance aux
radiations plus élevée que celle correspondant à une répartition normale de résistance aux radiations, est réduite.
En conséquence, une limite supérieure de SAL de IO-‘, correspondant à un nombre minimal de 10 unités de produit
pour le contrôle avec la dose de vérification, est imposée pour la présente méthode de justification de la dose.
La taille des prises d’essai prélevées pour la détermination de la charge microbienne et le contrôle avec la dose de
vérification est indiquée au tableau 1. Ces tailles d’échantillons sont fondées sur les tableaux I et II-A de
I’ISO 2859-1, Niveau d’inspection II, en appliquant la relation entre la taille du lot de fabrication et la taille de
l’échantillon. Cette relation se traduit approximativement par une ligne droite sur des échelles bilogarithmiques
(c’est-à-dire, le tracé du logarithme de la taille de l’échantillon en fonction du logarithme de la moyenne géométrique
des limites de chaque intervalle de taille d’échantillon) (Hald, 1981). Cette relation est fixée par l’équation suivante:
Taille de l’échantillon = 038 x (Taille du lot de fabrication)oJ4 . . .
(1)
5
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ISO/TR 13409: 1996(F)
Tableau 1 - Tailles des prises d’essai pour la détermination de la charge microbienne
et le contrôle avec lla dose de vérification
Taille de la prise d’essai
Taille du lot de fabrication
Détermination de la charge Dose de vérification
microbienne
I
10 20
80 - 159
10
- 79 10
20
Le niveau d’inspection II de I’ISO 2859-l tient également compte de l’aspect économique du prélèvement d’un
grand nombre d’unités de produit sur des lots de fabrication de petites tailles. Cependant, une limite inférieure de 10
est imposée pour le nombre d’unités de produit devant être prélevé en vue du contrôle avec la dose de vérification.
Le raisonnement qui conduit à cette limite est que la répartition des micro-organ
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.