ISO 10993-10:2002
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
This part of ISO 10993 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent materials with regard to their potential to produce irritation and delayed-type hypersensitivity. This part of ISO 10993 includes pretest considerations, details of the test procedures, and key factors for the interpretation of the results. Guidance is given in annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests. Guidance on the conduct of supplementary tests which are required specifically for devices used intradermally and in the ocular area is given in annex B. Guidance on the conduct of supplementary tests which may be required for devices used for oral, rectal, penile and vaginal areas is given in annex C.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
L'ISO 10993-10 décrit le mode opératoire visant à évaluer le potentiel des dispositifs médicaux et leurs matériaux constitutifs à provoquer de l'irritation et une hypersensibilité retardée. L'ISO 10993-10 inclut des considérations préalablement aux essais, des informations détaillées relatives à la procédure d'essai, et des facteurs clés pour l'interprétation des résultats. Des lignes directrices sont fournies dans l'annexe A en vue de la préparation des matériaux notamment pour les essais précités. L'annexe B donne les lignes directrices sur la conduite d'essais supplémentaires qui sont nécessaires pour des dispositifs utilisés spécifiquement de façon intradermique et dans la zone oculaire. L'annexe C donne les lignes directrices sur la conduite d'essais supplémentaires qui peuvent être requis pour des dispositifs utilisés dans les sphères rectales, péniennes et vaginales.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-10
Second edition
2002-09-01
Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for irritation and delayed-type
hypersensitivity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
Reference number
ISO 10993-10:2002(E)
©
ISO 2002
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ISO 10993-10:2002(E)
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ISO 10993-10:2002(E)
Contents Page
Foreword . iv
Introduction. vi
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 2
4 General principles — Step-wise approach . 3
5 Pretest considerations. 4
5.1 General . 4
5.2 Types of material. 4
5.3 Information on chemical composition . 4
5.4 Material characterization . 5
6 Irritation tests . 5
6.1 In vitro irritation tests . 5
6.2 Factors to be considered in design and selection of in vivo tests . 5
6.3 Animal skin irritation test . 6
6.4 Human skin irritation test. 10
7 Delayed hypersensitivity tests. 14
7.1 Choice of test. 14
7.2 Choice of test sample concentrations . 14
7.3 Other important factors affecting the outcome of the test . 14
7.4 Maximization test for delayed hypersensitivity . 15
7.5 Closed-patch test for delayed hypersensitivity . 18
8 Key factors in interpretation of test results. 20
Annex A (normative) Preparation of materials for irritation/sensitization testing. 21
Annex B (informative) Additional irritation tests.23
Annex C (informative) Background information. 41
Bibliography. 45
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ISO 10993-10:2002(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this part of ISO 10993 may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-10 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-10:1995), which has been technically revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
Part 1: Evaluation and testing
Part 2: Animal welfare requirements
Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
Part 6: Tests for local effects after implantation
Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests
Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
Part 11: Tests for systemic toxicity
Part 12: Sample preparation and reference materials
Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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ISO 10993-10:2002(E)
Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
Part 18: Chemical characterization of materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
This part of ISO 10993 is a harmonization of numerous standards and guidelines, including BS 5736, OECD
Guidelines, U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for the
selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation and dermal sensitization responses relevant to safety
of medical materials and devices.
Annex A forms a normative part of this part of ISO 10993. Annexes B and C are for information only.
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ISO 10993-10:2002(E)
Introduction
This part of ISO 10993 assesses possible contact hazards from chemicals released from medical devices that may
produce skin and mucosal irritation, eye irritation and delayed contact hypersensitivity
Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal irritation or
sensitization potential has been documented. Other materials and their chemical components have not been tested
and may induce adverse effects when in contact with biological tissues. The manufacturer is thus obliged to
evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.
Traditionally, small animal tests are performed prior to testing on humans to help predict human response. More
recently, in vitro tests as well as human tests have been added as alternatives. Despite progress and considerable
effort in this direction, a review of findings suggests that currently no satisfactory in vitro test has been devised to
eliminate the requirement for in vivo testing. Where appropriate, the preliminary use of in vitro methods is
encouraged for screening purposes prior to animal testing. In order to reduce the number of animals used, this part
of ISO 10993 presents a step-wise approach, with review and analysis of test results at each stage. An animal test
is usually required prior to human testing.
It is intended that these studies be conducted using Good Laboratory Practice and comply with regulations related
to animal welfare. Statistical analysis of data is recommended and should be used whenever appropriate.
The tests included in this part of ISO 10993 are important tools for the development of safe products, provided that
these are executed and interpreted by trained personnel.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-10:2002(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
1 Scope
This part of ISO 10993 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent
materials with regard to their potential to produce irritation and delayed-type hypersensitivity.
This part of ISO 10993 includes
a) pretest considerations,
b) details of the test procedures, and
c) key factors for the interpretation of the results.
Instructions are given in annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests.
Supplementary tests which are required specifically for devices used intradermally in the ocular, oral, rectal, penile
and vaginal areas are given in annex B.
2 Normative references
The following normative documents contain provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this part of ISO 10993. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these publications
do not apply. However, parties to agreements based on this part of ISO 10993 are encouraged to investigate the
possibility of applying the most recent editions of the normative documents indicated below. For undated
references, the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC maintain
registers of currently valid International Standards.
ISO 10993-1:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of
potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation
products from polymeric medical devices
ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation
products from ceramics
ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation
products from metals and alloys
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
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ISO 10993-10:2002(E)
ISO 14155-1, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements
ISO 14155-2, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation plans
3 Terms and definitions
For the purposes of this part of ISO 10993, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
allergen
sensitizer
substance/material which is capable of inducing specific hypersensitivity such that, on subsequent exposure to the
same substance/material characteristic, allergic effects are produced
3.2
blank liquid
solvent portion treated in the same manner as the identical solvent used for the preparation of test samples but
without test material, and which is intended for the determination of a background response of the solvent
3.3
challenge
elicitation
process following the induction phase in which the immunological effects of subsequent exposures in an individual
to the inducing material are examined
3.4
corrosion
slow destruction of the texture or material of a tissue
EXAMPLE The action of a strong irritant.
3.5
delayed-type hypersensitization
induction of specific T-cell mediated immunological memory for an allergen to which an individual is exposed,
resulting in a delayed-type hypersensitivity reaction after secondary contact with the allergen
3.6
dose
quantity to be administered to the test system at one time
3.7
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.8
eschar
scab or discoloured slough of skin
3.9
induction
process that leads to the de novo generation of an altered state of immunological reactivity in an individual to a
specific material
3.10
irritant
agent that produces irritation
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ISO 10993-10:2002(E)
3.11
irritation
localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a substance/material
3.12
necrosis
death of one or more cells, or portion of tissue or organ, resulting in irreversible damage
3.13
negative control
material or substance which, when tested by the procedure described, demonstrates the suitability of the procedure
to yield a reproducible, appropriate negative, nonreactive or background response in the test system
3.14
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissues
3.15
positive control
material or substance which, when tested by the procedure described, demonstrates the suitability of the procedure
to yield a reproducible, appropriate positive or reactive response in the test system
3.16
solvent
material or substance used to moisten, dilute, suspend, extract or dissolve the test substance material
EXAMPLES Chemical, vehicle, medium, etc.
3.17
test material
material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing
3.18
test sample
extract or portion of the test material that is subjected to biological or chemical testing
3.19
ulceration
open sore representing loss of superficial tissue
4 General principles — Step-wise approach
The available methods for testing irritation and sensitization were developed specifically to detect skin irritation and
sensitization potential. Other types of adverse affect are generally not predicted by these tests.
This part of ISO 10993 requires a step-wise approach, which shall include one or more of the following:
a) characterization of test material, involving chemical characterization and analysis of the test sample according
to the general principles described in ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15 and
ISO 10993-18;
b) literature review, including an evaluation of chemical and physical properties, and information on the irritation
and sensitization potential of any product constituent as well as structurally related chemicals and materials;
c) consideration of in vitro tests in preference to in vivo tests, and replacement of the latter as new in vitro
methods become available and validated. At the present time there are no validated in vitro tests (other than
simple screens) to detect irritants or sensitizers.
d) in vivo animal tests;
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ISO 10993-10:2002(E)
NOTE Acute in vivo animal studies are undertaken to test for materials not already classified as severe irritants or
strong sensitizers by step a) or b). Materials that do not demonstrate an acute dermal irritation at single exposure may then
be further evaluated following repeated exposure.
A test of a positive-control substance for skin sensitization [7] shall be run at least every six months by the
testing laboratory to validate the test system and demonstrate a positive response.
e) non-invasive human tests/clinical trials.
If the material has been demonstrated not to be an irritant, a sensitizer or toxic in animals, studies on skin
irritation may then be considered in humans.
5 Pretest considerations
5.1 General
It is important to emphasise that pretest considerations may result in the conclusion that testing for irritation and/or
sensitization is not necessary.
The requirements given in clause 5 of 10993-1:1997 and in the subclauses below apply.
5.2 Types of material
5.2.1 Initial considerations
It shall be taken into consideration that, during manufacture and assembly of medical devices, additional chemical
components may be used as processing aids, e.g. lubricants or mould-release agents. In addition to the chemical
components of the starting material and manufacturing process aids, adhesive/solvent residues from assembly and
also sterilant residues or reaction products resulting from the sterilization process may be present in a finished
product. Whether these compounds pose a health hazard/risk depends on the leakage or degradation
characteristics of the finished products.
5.2.2 Ceramics, metals and alloys
These materials are normally less complex than polymers and biologically derived materials in terms of the number
of chemical constituents.
5.2.3 Polymers
These materials are normally chemically more complex than those in 5.2.1 in terms of composition. A number of
additives may be present and the completeness of polymerization may vary.
5.2.4 Biologically derived materials
These materials are inherently complex in their composition. They often also contain process residues, e.g.cross-
linkers and anti-microbial agents. Biological materials may not be consistent from sample to sample.
The methods in this part of ISO 10993 have not been designed for testing of biologically derived materials and may
therefore be less adequate. For example, the tests in this part of ISO 10993 do not consider cross-species
sensitization.
5.3 Information on chemical composition
5.3.1 General
Full qualitative data on the chemical constituents of the material shall be established. Where relevant to biological
safety, quantitative data shall also be obtained. If quantitative data are not obtained, the rationale shall be
documented and justified.
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ISO 10993-10:2002(E)
5.3.2 Existing data sources
Qualitative and quantitative information on the composition shall be obtained where possible from the supplier of
the starting material.
For polymers this often requires access to proprietary information; provision should be made for the transfer and
use of such confidential information.
Qualitative information about any additional processing additives (for example, mould-release agents) shall also be
obtained from appropriate members of the manufacturing chain, including converters and component
manufacturers.
In the absence of any data on composition, a literature study to establish the likely nature of the starting material
and any additives is recommended to assist in the selection of the most appropriate methods of analysis for the
material concerned.
NOTE The composition of ceramics, metals and alloys may be in accordance with ISO or American Society of Testing
Materials (ASTM) standards and/or may be specified by the user. However, in order to obtain full qualitative and quantitative
details on composition, it may be necessary to request these from the supplier or manufacturer of the starting material and also
from component manufacturers to ensure processing aids are also identified. Material master files held by regulatory authorities
are another source of data, where they are accessible.
5.4 Material characterization
When details of composition are unavailable, or only qualitative information is available, or new or unknown
substances may be expected to develop during the manufacturing process, it may be necessary to undertake
analysis of a material.
Analytical methods appropriate for the material under investigation shall be used. All analytical techniques shall be
justified, validated and reported and, if not already known, the pH of the material (chemical solutions) shall be
measured prior to any in vivo or in vitro testing when possible. Chemical analysis (qualitative as well as
quantitative) of extracts may give useful information. In this context it should also be emphasised that chemical
analysis of the extract may give results that makes testing for irritation and sensitization unnecessary, as
information on irritation and sensitization potential of the compounds present in the extract solution may already be
available.
6 Irritation tests
6.1 In vitro irritation tests
Two in vitro methods, the rat skin Transcutaneous Electrical Resistance (TER) test and the EPISKIN test, have
been internationally validated as alternative tests to assess the skin corrosivity of chemicals. However, no validated
methods to assess skin irritancy yet exist.
National and international organizations continue work to develop and validate in vitro tests for skin irritancy in
parallel with the search for alternative methods; others have been developing methods to quantify the responses of
animals and humans in order to better define endpoints using non-invasive techniques. See C.1.
6.2 Factors to be considered in design and selection of in vivo tests
Irritation testing of medical devices can be performed with the finished product and/or extracts thereof.
Factors affecting the results of irritation studies include the following:
a) the nature of the device used in a patch test;
b) the dose of the test material;
c) the method of application of the test material;
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ISO 10993-10:2002(E)
d) the degree of occlusion;
e) the application site;
f) the duration and number of exposures;
g) the techniques used in evaluating the test.
Additional background information is provided in annex C.
While increased flexibility allows the investigator to enhance the sensitivity of the test to suit conditions of use and
population exposure, consistency in procedure contributes to comparability of test results with different materials
and from different laboratories.
Provisions have been included in the test procedures for evaluation of devices and materials that will have
repeated and/or prolonged exposure. The study shall be designed to exaggerate the anticipated contact (time
and/or concentration) in the clinical situation. This shall be borne in mind during interpretation of the result.
If the pH of the test sample is less than or equal to 2 or equal to or greater than 11,5, the material shall be declared
an irritant and no further testing is required. However, experimental evidence suggests that acidity and alkalinity of
the test material are not the only factors to be considered in relation to the capacity of a material to produce severe
injury. The concentration of the test material, its period of contact, and many other physical and chemical properties
are also important.
NOTE For products intended to be used extensively on normal and compromised skin, no substantial risk is normally
accepted; however, many products, in spite of a potential to irritate, are fully acceptable because of their inherent benefit or
intended biological activity.
6.3 Animal skin irritation test
6.3.1 Principle
An assessment is made of the potential of the material under test to produce dermal irritation in a relevant animal
model.
The rabbit is the preferred test animal.
6.3.2 Test material
If the test material is a solid or a liquid, it shall be prepared as specified in annex A.
In order to demonstrate the sensitivity of the assay it is advisable to include, in addition to the negative control, a
positive control on each animal. As there are two test sites and two control sites on each animal, a maximum of two
test materials may be applied together with the control materials, provided that the same vehicle is used.
6.3.3 Animals and husbandry
Healthy young adult albino rabbits of either sex from a single strain, weighing not less than 2 kg, shall be used.
The animals shall be acclimatized and cared for as specified in ISO 10993-2.
If irritation is anticipated, consideration shall be given to testing in one animal first. Unless a well-defined positive
response [score greater than 2 for either erythema or oedema (see Table 1)] is observed, a minimum of two further
animals shall be used. If no response is expected, initial testing may be conducted using three animals. If the
response in the test using the minimum of three animals is equivocal, further testing shall be considered.
6 © ISO 2002 – All rights reserved
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ISO 10993-10:2002(E)
6.3.4 Test procedure
6.3.4.1 Preparation of animals
The condition of the skin is a critical factor. Use only animals with healthy intact skin. Fur is generally clipped within
24 h to 4 h of testing on the backs of the animals a sufficient distance on both sides of the spine for application and
observation of all test sites (approximately 10 cm × 15 cm). Fur may be re-clipped to facilitate observation and/or to
accommodate repeated exposures. Depilatories may be used by trained technicians, if the process has been
validated at the testing facility. If repeated exposure is required, follow the procedures in 6.3.4.2, 6.3.4.3 or 6.3.4.4,
repeated for a maximum of 21 days.
Key
1 Cranial end 5 Control site
2 Test site 6 Test site
3 Control site 7 Caudal end
4 Clipped dorsal region
Figure 1 — Location of skin application sites
6.3.4.2 Application of powder or liquid sample
Apply 0,5 g or 0,5 ml of the test material directly to each test skin site as shown in Figure 1. For solid and
hydrophobic materials, there is no need for moistening. If the material is a powder, it should be slightly moistened
with water or other suitable solvent before application (see annex A).
Cover the application sites with a 2,5 cm × 2,5 cm non-occlusive dressing (such as an absorbent gauze patch) and
then wrap the application site with a bandage (semi-occlusive or occlusive) for a minimum of 4 h. At the end of the
contact time, remove the dressings and mark the positions of the sites with permanent ink. Remove residual test
material by appropriate means, such as washing with lukewarm water or other suitable non-irritating solvent, and
careful drying.
6.3.4.3 Application of extracts and extract vehicle
Apply the appropriate extract(s) to the 2,5 cm × 2,5 cm absorbent gauze patches. Use a volume of extract sufficient
to saturate the
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-10
Deuxième édition
2002-09-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 10:
Essais d’irritation et d’hypersensibilité
retardée
Biological evaluation of medical devices —
Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
Numéro de référence
ISO 10993-10:2002(F)
©
ISO 2002
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ISO 10993-10:2002(F)
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Imprimé en Suisse
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ISO 10993-10:2002(F)
Sommaire Page
Avant-propos . iv
Introduction. vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux, approche par étapes. 4
5 Considérations préalables aux essais. 4
5.1 Généralités. 4
5.2 Types de matériaux. 4
5.3 Informations sur la composition chimique. 5
5.4 Caractérisation du matériau. 5
6 Essais d’irritation . 6
6.1 Essai d’irritation in vitro . 6
6.2 Facteurs à prendre en considération lors de la conception et du choix des essais in vivo. 6
6.3 Essai d’irritation cutanée chez l'Animal. 7
6.4 Essai d’irritation de la peau sur l’Homme. 11
7 Essais d’hypersensibilité retardée . 15
7.1 Choix des essais . 15
7.2 Choix des concentrations du matériau d’essai . 15
7.3 Autres facteurs importants permettant d'influencer l'issue de l’essai. 16
7.4 Essai d'hypersensibilité retardée par maximalisation .16
7.5 Essai avec système occlusif permettant de déterminer l’hypersensibilité retardée . 20
8 Facteurs clés pour l’interprétation du résultat d’essai . 22
Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation/de sensibilisation. 23
Annexe B (informative) Essais d'irritation supplémentaires. 25
Annexe C (informative) Informations générales. 44
Bibliographie. 48
© ISO 2002 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-10:2002(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI, Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente partie de l'ISO 10993 peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-10 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-10:1995), qui a fait l’objet d’une révision
technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des dispositifs
médicaux:
Partie 1: Évaluation et essais
Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Partie 8: Sélection et qualification des matériaux e référene utilisés pour les essais biologiques
Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
Partie 11: Essais de toxicité systématique
Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
Partie 13: Identification et quantification des produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des solution relargables
Partie 17 : Établissement des limites admissibles des substances relargables
Partie 18 : Caractérisation chimique des matériaux
Les parties qui suivront traiteront d’autres aspects significatifs des essais biologiques.
La présente partie de l’ISO 10993 est le résultat de l’harmonisation de nombreuses normes et directives, y compris
la norme BS 5736, les lignes directrices de l’OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée
européenne. Elle vise à constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais
permettant d’évaluer les réactions d’irritation et de sensibilisation dermique se rapportant à la sécurité des
matériaux et des dispositifs médicaux.
L’annexe A fait partie intégrante de la présente partie de l’ISO 10993. Les annexes B et C sont données
uniquement à titre d’information.
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ISO 10993-10:2002(F)
Introduction
La présente partie de l’ISO 10993 évalue les risques éventuels dus au contact des produits chimiques libérés par
des dispositifs médicaux pouvant provoquer une irritation de la peau et des muqueuses, une irritation des yeux et
une sensibilité dermique retardée par contact.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l’objet d’essais, et le risque d’irritation ou de
sensibilisation de la peau ou des muqueuses qu’ils présentent a été documenté. D’autres matériaux et leurs
constituants chimiques n’ont pas fait l’objet d’essais et peuvent induire des effets indésirables lorsque des tissus
biologiques sont en contact avec ceux-ci. Il incombe au fabricant d’évaluer les effets indésirables potentiels de
chaque dispositif avant de le commercialiser.
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l’être humain, afin de
permettre de prévoir la réaction chez l’Homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais sur l’être
humain ont été introduits comme des alternatives. Malgré les progrès réalisés et les efforts considérables déployés
dans ce sens, l’examen des résultats suggère qu’à ce jour aucun essai in vitro satisfaisant n’a été réalisé pour
écarter le besoin d’essais in vivo. Lorsque c’est possible, le recours préliminaire à des méthodes in vitro est
encouragé dans le but d’orienter préalablement les essais sur les animaux. Afin de réduire le nombre d’animaux
utilisés, la présente partie de l’ISO 10993 utilise une approche par étapes, avec examen et analyse des résultats
d’essais à chaque stade. Des essais sur les animaux sont généralement nécessaires avant de réaliser des essais
sur l’être humain.
Il est impératif de conduire ces études en recourant aux bonnes pratiques de laboratoire, et en conformité avec la
réglementation relative au bien-être des animaux. L’analyse statistique de données est recommandée et il convient
de l’utiliser chaque fois que cela s’avère nécessaire.
Les essais inclus dans la présente partie de l’ISO 10993 constituent des outils importants pour la mise au point de
produits sûrs, à condition qu’ils soient réalisés et interprétés par un personnel entraîné.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-10:2002(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10:
Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 décrit le mode opératoire visant à évaluer le potentiel des dispositifs médicaux et
leurs matériaux constitutifs à provoquer de l’irritation et une hypersensibilité retardée.
La présente partie de l’ISO 10993 inclut:
a) des considérations préalablement aux essais,
b) des informations détaillées relatives à la procédure d’essai, et
c) des facteurs clés pour l’interprétation des résultats.
Des instructions sont fournies dans l’annexe A en vue de la préparation des matériaux, notamment pour les essais
précités.
L’annexe B donne les essais supplémentaires qui sont nécessaires pour des dispositifs utilisés spécifiquement de
façon intradermique dans la zone oculaire et dans les sphères orales, rectales, péniennes et vaginales.
2 Références normatives
Les documents normatifs suivants contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente partie de l'ISO 10993. Pour les références datées, les
amendements ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes
aux accords fondés sur la présente partie de l'ISO 10993 sont invitées à rechercher la possibilité d'appliquer les
éditions les plus récentes des documents normatifs indiqués ci-après. Pour les références non datées, la dernière
édition du document normatif en référence s’applique. Les membres de l'ISO et de la CEI possèdent le registre des
Normes internationales en vigueur.
ISO 10993-1:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la protection des
animaux
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification de
produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: Identification et quantification des
produits de dégradation des céramiques
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ISO 10993-10:2002(F)
ISO 10993-15, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification des
produits de dégradation issus des métaux et alliages
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux
ISO 14155-1, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Partie 1: Exigences générales
ISO 14155-2, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Partie 2: Plans d’investigation
clinique
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente partie de l'ISO 10993, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi
que les suivants s'appliquent.
3.1
allergène
sensibilisant
substance/matériau capable d’induire une hypersensibilité spécifique telle que, lors d’expositions ultérieures à cette
même substance/ce même matériau, des effets allergiques se produisent
3.2
témoin blanc
quantité de solvant traitée de la même manière que le solvant identique utilisé pour la préparation d’échantillons
d’essai, mais sans contact avec le matériau d’essai, et qui est destiné à évaluer la réponse propre du solvant
3.3
application déclenchante
élucidation
processus suivant la phase d’induction au cours de laquelle on évalue les réponses immunologiques d’un individu
résultant d’expositions répétées au matériau inducteur
3.4
corrosion
destruction lente de la texture ou de la substance d’un tissu
EXEMPLE L’action d’un irritant fort.
3.5
hypersensibilité retardée
introduction au niveau de lymphocytes T médiateurs spécifiques d’une mémoire immunologique vis-à-vis d’un
allergène auquel un individu a été exposé, déclenchant une réaction d'hypersensibilité retardée après un nouveau
contact avec l'allergène
3.6
dose
quantité à administrer au système d'essai en une fois
3.7
érythème
rougissement de la peau ou d’une muqueuse
3.8
escarre
croûte ou lividité de la peau
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3.9
induction
processus aboutissant à une réactivité de la réponse immunitaire d’un individu à un matériau spécifique
3.10
irritant
agent provoquant une irritation
3.11
irritation
réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d’une substance/d'un
matériau
3.12
nécrose
mort d’une ou de plusieurs cellules, ou d’une partie d’un tissu ou d’un organe, provoquant des lésions irréversibles
3.13
témoin négatif
matériau ou substance qui, soumis à essai conformément au mode opératoire décrit, démontre l’aptitude du
processus opératoire à conduire à une réponse reproductible, négative, inactive ou conforme à la connaissance
vis-à-vis d'un système d'essai particulier
3.14
œdème
gonflement dû à l’infiltration anormale de fluide dans les tissus
3.15
témoin positif
matériau ou substance qui, soumis à essai conformément au mode opératoire décrit, démontre l’aptitude du
processus opératoire à conduire à une réponse reproductible, positive ou réactive vis-à-vis du système d’essai
particulier
3.16
solvant
matériau ou substance utilisé pour humidifier, diluer, mettre en suspension, extraire ou dissoudre le matériau
d’essai
EXEMPLES Produit chimique, excipient, milieu, etc.
3.17
matériau d’essai
matériau, dispositif, partie ou composant de dispositif qui est échantillonné pour la conduite d’essais biologiques ou
chimiques
3.18
échantillon d’essai
extrait ou partie du matériau d’essai qui est soumis(e) à des essais biologiques ou chimiques
3.19
ulcération
plaie ouverte correspondant à une perte de tissus superficiels
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4 Principes généraux, approche par étapes
Les méthodes disponibles pour les essais d’irritation et de sensibilisation ont été mises au point spécifiquement
afin de déceler une irritation de la peau et une sensibilisation potentielle. Ces essais ne permettent généralement
pas de prédire les autres types d’effets indésirables.
La présente partie de l’ISO 10993 préconise une approche qui peut être composée d'une ou de plusieurs étapes
prenant en compte les critères suivants:
a) la caractérisation du matériau d’essai, devant inclure une caractérisation chimique et l’analyse de l’échantillon
d’essai conformément aux principes généraux décrits dans l’ISO 10993-9, l'ISO 10993-13, l'ISO 10993-14,
l'ISO 10993-15 et l’ISO 10993-18;
b) la revue de la littérature, devant inclure l’évaluation des caractéristiques chimiques et physiques, ainsi que des
informations sur les risques d’irritation et de sensibilisation de chaque composant du matériau d’essai, ainsi
que des produits chimiques et des matériaux structurellement associés;
c) les essais in vitro, devant être envisagés de préférence aux essais in vivo qu’ils sont destinés à remplacer,
chaque fois que de nouvelles méthodes in vitro apparaissent et sont validées. Il n’existe actuellement aucune
méthode d’essai in vitro validée (en dehors de tests d’orientation simples) permettant de détecter les
substances irritantes ou les sensibilisants;
d) les essais sur les animaux in vivo;
NOTE Des études in vivo sur les animaux sont nécessaires pour tester des matériaux qui n’ont pas déjà été classés
comme des irritants graves ou des sensibilisants puissants au cours des étapes a) ou b). Les matériaux qui ne présentent pas
de risque d'irritation dermique aigüe lors d’une seule exposition peuvent faire l’objet d’une évaluation plus approfondie par
exposition répétée.
Au moins tous les six mois, le laboratoire d’essai doit réaliser un essai de sensibilisation de la peau sur une
référence [7] afin de valider le système d’essai et de démontrer une réaction positive.
e) les essais non invasifs sur l’être humain/les essais cliniques.
Si le matériau se révèle ne pas être un irritant, un sensibilisant ou une substance toxique chez l'animal, des études
d’irritation cutanée peuvent être envisagées pour l’être humain.
5 Considérations préalables aux essais
5.1 Généralités
Il est important de souligner que les considérations préalables aux essais peuvent amener à conclure que les
essais d’irritation et/ou de sensibilisation ne sont pas nécessaires.
Les prescriptions données dans l’article 5 de l’ISO 10993-1, ainsi que les articles suivants s’appliquent.
5.2 Types de matériaux
5.2.1 Considérations initiales
L’utilisation de composants chimiques supplémentaires comme intermédiaires de fabrication ou de l'assemblage
de dispositifs médicaux, par exemple les lubrifiants ou les agents de démoulage, devra être prise en considération.
En plus des composants chimiques du matériau initial et des intermédiaires de fabrication, des résidus d'adhésif/
de solvant provenant de l’assemblage et également des résidus de stérilisation ou des produits résultant de
réactions lors du procédé de stérilisation peuvent être présents dans un produit fini. Le danger/risque que
constituent ces composants pour la santé dépend des caractéristiques d'élimination ou de dégradation des
produits finis.
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5.2.2 Céramiques, métaux et alliages
Ces matériaux sont normalement moins complexes que les polymères et les matériaux d'origine biologique en
terme de nombre de composants chimiques.
5.2.3 Polymères
Ces matériaux ont normalement une composition chimique plus complexe que celle des matériaux définis en 5.2.1.
Un certain nombre d’additifs peut être présent et la complétude de la polymérisation peut varier.
5.2.4 Matériaux d'origine biologique
Ces matériaux ont par essence une composition complexe. Ils contiennent souvent des résidus de procédé, par
exemple des agents de réticulation et des agents antimicrobiens. Les matériaux d'origine biologique peuvent varier
d'un échantillon à l'autre.
Les méthodes de la présente partie de l'ISO 10993 n’ont pas été conçues pour tester des matériaux d'origine
biologique et peuvent donc être inappropriées. Par exemple les essais de la présente partie de l'ISO 10993 ne
prennent pas en considération la sensibilisation croisée.
5.3 Informations sur la composition chimique
5.3.1 Généralités
Des données qualitatives complètes sur les composants chimiques du matériau doivent être établies. Lorsque cela
s'avère pertinent pour la connaissance du risque biologique, les données quantitatives doivent également être
données. Si des données quantitatives ne sont pas obtenues, la justification doit être documentée et établie.
5.3.2 Sources de données existantes
Lorsque cela est possible, les informations relatives à la composition qualitative et quantitative doivent être
obtenues auprès du fournisseur du matériau d'origine.
Pour les polymères, cette étape requiert souvent l’accès à des informations confidentielles et il convient de prendre
des mesures appropriées pour le transfert et l'utilisation de telles informations.
Les informations qualitatives sur les additifs de fabrication supplémentaires (par exemple les produits de
démoulage) doivent également être obtenues auprès des membres appropriés de la chaîne de fabrication, incluant
les formateurs et les fabricants de composants.
En l’absence de toute donnée sur la composition, une étude documentaire est recommandée, afin d’établir la
nature probable du matériau de départ et de tout additif afin d’aider au choix des méthodes d’analyse les plus
appropriées pour le matériau concerné.
NOTE La composition des céramiques, des métaux et des alliages peut être conforme à la norme ISO ou ASTM
(American Society for Testing Materials) relative aux matériaux et/ou peut être spécifiée par l’utilisateur. Toutefois, afin d’obtenir
des détails complets sur la composition qualitative et quantitative, il peut être nécessaire de les demander au fournisseur ou au
fabricant du matériau de départ et également aux fabricants de composants afin de s’assurer que les intermédiaires de
fabrication soient également identifiés. S'ils sont accessibles, les fichiers sur le matériau détenus par les autorités
réglementaires représentent une autre source de données.
5.4 Caractérisation du matériau
Lorsque des détails sur la composition ne sont pas disponibles ou que seules des informations qualitatives sont
disponibles ou que l’on peut s’attendre à l’apparition de substances nouvelles ou inconnues lors du procédé de
fabrication, il peut être nécessaire d’entreprendre l’analyse du matériau.
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Des méthodes d’analyse adaptées au matériau à examiner doivent être utilisées. Toutes les techniques
analytiques doivent être justifiées, validées et faire l’objet d’un rapport et, s’il n’est pas déjà connu, le pH du
matériau (solutions chimiques) doit, si possible être mesuré avant tout essai in vivo ou in vitro. Les analyses
chimiques (qualitatives et quantitatives) des extraits peuvent fournir des informations utiles. Dans ce contexte, il
convient d’insister sur le fait que les analyses chimiques de l’extrait peuvent fournir des résultats qui rendent les
essais d’irritation et de sensibilisation inutiles, car les informations sur le potentiel d’irritation et de sensibilisation
des composants présents dans la solution extrait peuvent être déjà disponibles.
6 Essais d’irritation
6.1 Essai d’irritation in vitro
Deux méthodes d'essai in vitro, l'essai de résistance électrique transcutanée du rat (TER) et l'essai EPISKIN ont
été validés internationalement comme des essais de remplacement aux essais sur la corrosivité des produits
chimiques sur la peau. Toutefois, il n’existe actuellement pas de méthodes validées permettant d’évaluer l’irritabilité
de la peau.
Des organisations nationales et internationales continuent de mettre au point et de valider des essais in vitro sur
l'irritabilité de la peau et, parallèlement à la recherche de méthodes alternatives, d'autres développements des
méthodes permettant de quantifier les réactions des animaux et de l’homme, afin de mieux définir les limites de
techniques non invasives. Voir C.1.
6.2 Facteurs à prendre en considération lors de la conception et du choix des essais in vivo
Il est possible de réaliser les essais d’irritation des dispositifs médicaux avec le produit fini et/ou des extraits de
celui-ci.
Les facteurs affectant les résultats des études d’irritation incluent:
a) la nature du dispositif utilisé dans l'essai sous système occlusif;
b) la dose du matériau d’essai;
c) la méthode d’application du matériau d’essai;
d) le niveau d’occlusion;
e) le site d’application;
f) la durée d’exposition et le nombre d’expositions;
g) les techniques utilisées pour évaluer l’essai.
Des informations complémentaires d’ordre général figurent dans l’annexe C.
Tandis qu’une souplesse accrue permet au chercheur d’améliorer la sensibilité de l’essai pour simuler les
conditions d’utilisation et d’exposition pour la population, l'uniformité des procédés opératoires contribue à la
reproductibilité des résultats des essais effectués avec des matériaux différents et réalisés par des laboratoires
différents.
Des dispositions ont été incluses dans les modes opératoires d’essai pour l’évaluation des dispositifs et des
matériaux dont l’exposition est répétée et/ou prolongée. L’étude doit être conçue de manière à exagérer le contact
prévu (temps et/ou concentration) en situation clinique. On doit en tenir compte lors de l’interprétation des résultats.
Si le pH de l’échantillon d’essai est inférieur ou égal à 2 ou supérieur ou égal à 11,5, le matériau en question doit
être déclaré irritant et des essais complémentaires sont superflus. Cependant, les résultats des expériences
suggèrent que l’acidité et l’alcalinité du matériau d’essai ne sont pas les seuls facteurs à prendre en considération
pour juger de la capacité d’un matériau à affecter gravement la santé. La concentration du matériau d’essai, la
durée de contact et de nombreuses autres caractéristiques physiques et chimiques sont également importantes.
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NOTE Pour les produits destinés à être utilisés en grandes quantités sur peau n
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.