ISO 8362-5:1995
(Main)Injection containers for injectables and accessories — Part 5: Freeze drying closures for injection vials
Injection containers for injectables and accessories — Part 5: Freeze drying closures for injection vials
Describes the design, dimensions, materials, performance and test for the type of closure for injection vials, as described in ISO 8362-1 and ISO 8362-4, which is used at the freeze drying (or lyophilization) of drugs and biological materials.
Récipients et accessoires pour produits injectables — Partie 5: Bouchons à lyophilisation pour flacons d'injection
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL
STANDARD
First edition
1995-l 2-15
Injection containers for injectables and
accessories -
Part 5:
Freeze drying closures for injection vials
Rkipients et accessoires pour produits injectables -
Partie 5: Bouchons ;i lyophilisation pour flacons d ’injection
Reference number
IS0 8362-5: 1995(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
IS0 8362-5: 1995(E)
Contents
Page
1
1 Scope .
2 Normative references . 1
3 Definitions. . 1
Design aspects . 1
4
Dimensions . 2
5
Designation . 2
6
7 Requirements . 2
Biological requirements . 4
8
................................................................................................ 4
9 Samples
................................................................................................ 4
10 Labelling
Annexes
A Test method for fragmentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
B Test method for penetrability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
C Test method for closure/container integrity and self-sealing . . . . . . . . 9
Determination of residual moisture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
D
0 IS0 1995
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or
utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying and
microfilm, without permission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
Case postale 56 l CH-1211 Geneve 20 l Switzerland
Printed in Switzerland
II
---------------------- Page: 2 ----------------------
@ IS0
IS0 8362=5:1995(E)
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (IS0 member bodies). The work of
preparing International Standards is normally carried out through IS0
technical committees. Each member body interested in a subject for
which a technical committee has been established has the right to be
represented on that committee. International organizations, governmental
and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. IS0
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(I EC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard IS0 8362-5 was prepared by Technical Committee
ISODC 76, Transfusion, infusion and injection equipment for medical use.
IS0 8362 consists of the following parts, under the general title injection
containers for injectables and accessories:
- Part 7: Injection vials made of glass tubing
Part 2: Closures for injection vials
-
- Part 3: Aluminium caps for injection vials
- Part 4: Injection vials made of moulded glass
- Part 5: Freeze drying closures for injection vials
- Part 6: Injection caps made of aluminium-plastics combinations for
injection vials
- Part 7: Injection caps made of aluminium-plastics combinations
without overlapping plastics parts
Annexes A, B, C and D form an integral part of this part of IS0 8362.
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
This page intentionally left blank
---------------------- Page: 4 ----------------------
IS0 8362=5:1995(E)
INTERNATIONAL STANDARD @ IS0
Injection containers for injectables and accessories -
Part 5:
Freeze drying closures for injection vials
I SO 8362-2: 1988, Injection containers for injectables
1 Scope
- Part 2: Closures for injection vials.
and accessories
This part of IS0 8362 specifies the design, dimen-
sions, material, performance, requirements and test IS0 8362-4: 1989, Injection containers for injectables
for the type of closure for injections vials, as - Part 4: Injection vials made of
and accessories
described in IS0 8362-l and IS0 8362-4, which is
moulded glass.
used in connection with the freeze drying (or lyophili-
IS0 8871 :I 990, Elastomeric parts for aqueous par-
zation) of drugs and biological materials.
en teral preparations.
Closures which form the subject of this part of IS0 8362
are intended for single use only.
3 Definitions
For the purposes of this part of IS0 8362, the following
2 Normative references
definitions apply.
The following standards contain provisions which,
through reference in this text, constitute provisions of
3.1 freeze drying; lyophilization: Process by which
this part of IS0 8362. At the time of publication, the
drying is obtained by sublimation of the solvent in the
editions indicated were valid. All standards are subject to
frozen state.
revision, and parties to agreements based on this part of
IS0 8362 are encouraged to investigate the possibility of
3.2 freeze drying closure: Closure which enables
applying the most recent editions of the standards
the drying of a frozen good in a vacuum chamber.
indicated below. Members of IEC and IS0 maintain
registers of currently valid International Standards.
It is put in place on top of a glass container after fill-
ing, leaving sufficient openings for the sublimation
IS0 48: 1994, Rubber, vulcanized or thermoplastic -
process under vacuum. At the end of the drying
Determination of hardness (hardness between
process it can be fully inserted into the glass con-
10 IRHD and 100 IRHD).
tainer by hydraulic or mechanical means in the
vacuum chamber.
IS0 3302: 1990, Rubber - Dimensional tolerances for
use with products.
IS0 3696: 1987, Water for analytical laboratory use -
4 Design aspects
Specification and test methods.
4.1 The plug part shall provide slits, channels or
IS0 7864:1993, Sterile hypodermic needles for single
means in conjunction with
other appropriate
use.
protruding or locating elements at the outer diameter,
which enable insertion in a drying (halfway) position
IS0 7886-l : 1993, Sterile hypodermic syringes for
during the sublimation process.
single use - Part 1: Syringes for manuel use.
4.2 The design of the locating element to hold the
IS0 8362-l : 1989, Injection containers for injectables
freeze drying closure firmly in the sublimation position
and accessories - Part 7: Injection vials made of
glass tubing.
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IS0 8362-5: 1995(E) @ IS0
shall not generate too high a resistance when the
6 Designation
closure is fully inserted.
A freeze drying closure for injection vials shall be
designated by the words “freeze drying closure ”, the
4.3 The design of the flange part in conjunction with
number of this part of IS0 8362, followed by the nominal
the plug design shall permit both the reconstitution of
size of the closure:
the freeze-dried product with the appropriate solvent
and the removal of the dissolved product by means of Freeze drying closure IS0 8362-5 - 13
a piercing device, without excessive piercing force
and without generating an excessive number of
rubber fragments.
7 Requirements
4.4 The freeze drying closure shall be designed and
7.1 Materials
manufactured in such a way that the removal of the
reconstituted product with a hypodermic needle can
The elastomeric materials used to manufacture freeze
be visually controlled in order to minimize the amount
drying closures shall meet the general requirements
of residual product.
specified in IS0 8362-2.
NOTE I It is current practice to prefer elastomeric
4.5 The freeze drying closure shall be made from
materials which use straight or halogenated butyl rubbers
the formulation originally tested and approved by the
as a base polymer, since this class of materials exhibits an
end user.
excellent barrier function against water vapour and gas
transmission.
The manufacturer of the freeze drying closure shall
certify identity as well as conformance to previously
agreed functional parameters or compendium re-
7.2 Physical requirements and performance
quirements.
NOTE 2 Requirements for dimensions are specified in
4.6 The design of the freeze drying closure should clause 5.
allow easy cleaning.
7.2.1 Hardness
4.7 Figure 1 illustrates the general design of a freeze
When tested by the method given in [SO 48 using
drying closure, the dimensions of which are given in
test plates supplied by the manufacturer, the
clause 5.
hardness shall not differ from the value stated by the
manufacturer by more than + 5 IRHD.
5 Dimensions 7.2.2 Fragmentation (coring)
5.1 The dimensions of freeze drying closures shall When tested for fragmentation in accordance with
annex A, not more than five fragments per 100
be as given in table 1.
piercings shall be observed.
5.2 If not otherwise specified, general dimensional
tolerances shall be in accordance with IS0 3302. 7.2.3 Penetration force
When tested for penetrability in accordance with
5.3 If spacers are located on the top of the flange,
annex B, in no case shall a force of more than 10 N be
they shall not interfere with the marks for the injec-
required for penetration of the closure.
tion site. The height of the spacers shall not exceed
0,3 mm.
7.2.4 Self-sealing
On the top surface there may be marks or inden-
If the closures have to be pierced more than once, but
tations.
not more than three times, the requirements for self-
sealing shall be met. When tested in accordance with
5.4 If the flange of the closure has a slightly conical
annex C, no methylene blue solution shall leak into
shape in order to facilitate production, the difference
the interior of the vial.
in diameter shall not exceed 0,3 mm for nominal size
13 and 0,6 mm for nominal size 20. The tolerances of
7.2.5 Closure/container integrity
the trimmed edge of the flange shall comply with the
overall tolerances specified for the flange diameter.
When tested in accordance with annex C, no
methylene blue solution shall leak into the interior of
55 . All edges of the closure may be rounded.
the vial.
---------------------- Page: 6 ----------------------
@ IS0 IS0 8362-5: 1995(E)
Table 1 - Dimensions of freeze drying closures
Dimensions in millimetres
Nominal d21’
dl h2 h3 h4
size min.
rf: 0,2 + 0,l + 0,25 min.
/
12,5
13 118
7,5 zo 2,5
18,8
20 310
13,2 3,3 2,5
I) The value of d2 is applied in that area which is defined by h3.
I I
--
1
1 Locating element
2 Spacers
NOTE - The total height of the freeze drying closure, h,, may vary and is subject to mutual agreement between manufacturer and user.
Figure 1 - Closure example
7.2.6 Resistance to ageing
7.2.7 Mechanical stability of freeze drying
closures in evaporation position
The minimum shelf life of the closure should be
agreed upon between closure manufacturer and user.
When freeze drying closures are put in place for the
lyophilization process and the container is exposed to
transport processes, they should exhibit sufficient
NOTES
shock and vibration resistance that under regular
3 The resistance to ageing depends on the actual circum- processing conditions they do not fall off nor become
stances of storage and handling. A guide to storage of
distorted.
vulcanized rubber is laid down in IS0 2230, Vulcanized
rubber -A guide to storage.
7.2.8 Residual moisture
4 The useful lifetime of the closure in contact with the
The rubber manufacturer shall give a recommendation
pharmaceutical product is part of the compatibility tests to
at what time and temperature (time/temperature
be carried out by the user.
3
---------------------- Page: 7 ----------------------
995( @ IS0
IS0 8362-5: 1 Eb
profile) the user can reduce residual moisture from Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia or other
freeze drying closures to a level acceptable for his Pharmacopoeias, or related regulations of health
authorities.
application.
Annex D describes a method for the determination of
residual moisture.
9 Samples
NOTE 5 Freeze drying closures can pick up water during
shipping, storage, washing and steam sterilization cycles
9.1 Sample size
which it is difficult to remove in a subsequent drying cycle.
As a consequence, the freeze drying closures are usually
The closures to be tested shall be taken from a
loaded with residual moisture. Depending upon the mass
sample collected as specified in IS0 8871.
of the freeze dried product and the degree of its sensitivity
to water, the residual moisture in the rubber material can
If not otherwise specified, the following number of
spoil the freeze dried preparation during storage.
samples is needed:
- nominal size 13: 570 pieces
7.3 Chemical requirements
- nominal size 20: 395 pieces
The chemical limits as specified in table 2 shall be
met.
9.2 Sample preparation
Samples for the tests in annexes A, B and C shall be
preconditioned as specified by IS0 8362-2: 1988,
subclause 6.2 and cooled for at least 2 h at room
8 Biological requirements
temperature.
The freeze drying closure shall not release any
substances which may adversely affect the thera-
peutic effectiveness of the injectable products, includ-
ing those substances which may exhibit toxic, pyro-
IO Labelling
genie or haemolytic reactions.
The packaged freeze drying closures shall be labelled
Reference shall be made to biological tests, for in accordance with the designation specified in
example as described in the United States clause 6.
Table 2 - Chemical Ilimits f
...
NORME
INTERNATIONALE
Première édition
1995-I 2-15
Récipients et accessoires pour produits
injectables -
Partie 5:
Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
Injection containers for injectables and accessories -
Part 5: Freeze drying closures for injection vials
Numéro de référence
ISO 8362-5: 1995(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 8362-5: 1995(F)
Sommaire
Page
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 Domaine d’application
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Références normatives
1
3 Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Aspects de conception
2
Dimensions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
2
Désignation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
6
2
7 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
Propriétés biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
4
Échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10 Étiquetage
Annexes
5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A Méthode d’essai de fragmentation
7
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Méthode d’essai de perforation
C Méthode d’essai d’étanchéité du bouchon/flacon
9
et d’auto-obturation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . .*. 10
Détermination de l’humidité résiduelle
D
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
II
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 8362-5:1995( F)
@ ISO
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
etude a le droit de faire partie du comite technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouverne-
mentales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO
collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale
(CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des
comités membres votants.
La Norme internationale ISO 8362-5 a été élaborée par le comité
technique ISOnC 76, Appareils de transfusion, de perfusion et d’injection
à usage médical.
L’ISO 8362 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre
général Récipients et accessoires pour produits injectables:
- Partie 7 : Flacons en verre étiré
- Partie 2: Bouchons pour flacons
- Partie 3: Capsules en aluminium pour flacons
- Partie 4: Flacons en verre moulé
- Partie 5: Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
- Partie 6: Capsules en combinaison aluminium-plastique pour flacons
d’injection
- Partie 7: Capsules d’injection en combinaison aluminium-plastique
sans élément de recouvrement en matière plastique
Les annexes A, B, C et D font partie intégrante de la présente partie de
I’ISO 8362.
---------------------- Page: 3 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 4 ----------------------
NORME INTERNATIONALE @ ISO ISO 8362-5: 1995(F)
Récipients et accessoires pour produits injectables -
Partie 5:
Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
ISO 8362-l : 1989, Récipients et accessoires pour
1 Domaine d’application
produits injectables -
Partie 7: Flacons d’injection en
La présente partie de I’ISO 8362 fixe la conception,
verre étire.
les dimensions, le matériau, les performances, les
ISO 8362-2: 1988, Récipients et accessoires pour
prescriptions et les essais concernant les types de
produits injectables -
bouchons pour flacons d’injection, tels que décrits Partie 2: Bouchons pour fla-
dans I’ISO 8362-l et I’ISO 8362-4, utilisés pour les cons d’injection.
médicaments et les produits biologiques à lyophiliser.
ISO 8362-4: 1989, Récipients et accessoires pour
Les bouchons faisant l’objet de la présente partie de produits injectables - Partie 4: Bouchons pour fla-
I’ISO 8362 sont à usage unique. cons d’injection.
ISO 8871: 1990, Elemen ts en élastomère pour prépa-
rations aqueuses parentérales.
2 Références normatives
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite,
3 Définitions
constituent des dispositions valables pour la présente
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 8362, les
partie de I’ISO 8362. Au moment de la publication, les
définitions suivantes s’appliquent.
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
est sujette à révision et les parties prenantes des
accords fondés sur la présente partie de I’ISO 8362
3.1 lyophilisation: Opération par laquelle la des-
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les
siccation s’obtient par sublimation du solvant en état
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
congelé.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur a un
3.2 bouchon à lyophilisation: Bouchon permettant
moment donné.
la dessiccation d’un produit congelé dans une
chambre a vide.
ISO 48: 1994, Caoutchouc vulcanisé ou thermo-
plastique - Détermination de la dureté (dureté
II est placé sur un récipient en verre, après rem-
comprise entre 70 DIDC et 100 DIDC).
plissage, en laissant suffisamment d’ouvertures pour
le processus de sublimation sous vide. À la fin de la
ISO 3302:1990, Caoutchouc - Tolérances dimen-
dessiccation, le bouchon peut être introduit complè-
sionnelles à utiliser pour les produits.
tement dans le récipient en verre, au moyen d’un
dispositif hydraulique ou mécanique dans la chambre
ISO 3696:1987, Eau pour laboratoire à usage analy-
à vide.
tique -
Spécifica tion et méthodes d ‘essai.
ISO 7864: 1993, Aiguilles hypodermiques stériles, non
réutilisables.
4 Aspects de conception
ISO 7886-l : 1993, Seringues hypodermiques stériles,
non réutilisables - Partie 1: Seringues pour utilisation 4.1 Le bouchon doit être muni de fentes, de rainures
manuelle. ou d’autres moyens appropriés, conjointement avec
1
---------------------- Page: 5 ----------------------
@ KO
ISO 8362-5: 1995(F)
des éléments saillants ou de positionnement au dia- les diamètres ne doit pas dépasser 0,3 mm pour le
diamètre nominal 13 et 0,6 mm pour le diamètre nominal
mètre extérieur, permettant l’introduction du bouchon
20, respectivement. Les tolérances sur le diamètre de la
(à mi-chemin) pendant le processus de sublimation.
découpe doivent être conformes aux tolérances totales
prescrites pour le diamètre du plateau.
4.2 Les éléments de positionnement qui tiennent le
bouchon à lyophilisation en place pendant le proces-
sus de sublimation doivent permettre l’introduction 5.5 Toutes les arêtes du bouchon peuvent être
complète du bouchon dans le récipient sans trop de arrondies.
résistance.
4.3 Le plateau et le bouchon doivent permettre la re-
constitution du produit lyophilisé en ajoutant le solvant
6 Désignation
approprié et l’élimination du produit dissous au moyen
d’un dispositif de perçage, sans force de perçage Un bouchon à lyophilisation pour flacons d’injection
excessive et sans produire un nombre excessif de doit être désigné par l’expression «bouchon à lyophili-
fragments de caoutchouc.
satiorw et par le numéro de la présente partie de
I’ISO 8362, suivi du diamètre nominal du bouchon:
4.4 Afin de réduire la quantité résiduelle du produit
Bouchon à lyophilisation ISO 8362-5 - 13
au minimum, le bouchon à lyophilisation doit être
conçu et fabriqué de façon que l’élimination du produit
reconstitué au moyen d’une aiguille hypodermique
puisse être contrôlée visuellement.
7 Prescriptions
4.5 Le bouchon à lyophilisation doit être fabriqué à
7.1 Matériaux
partir d’une formulation essayée et approuvée par
l’utilisateur final.
Le type d’élastomère utilisé pour la fabrication des
bouchons à lyophilisation doit répondre aux prescrip-
Le fabricant du bouchon à lyophilisation doit certifier
tions générales fixées dans I’ISO 8362-2.
l’identité et la conformité aux paramètres fonctionnels
ou prescriptions consensuelles retenu(e)s préalable-
NOTE 1 II est courant en pratique d’utiliser de préférence
ment.
des matériaux élastomères à base de caoutchouc butylha-
logéné ou à chaîne linéaire, comme polymère de base, car
4.6 La conception du bouchon à lyophilisation doit
ils présentent des propriétés excellentes susceptibles
permettre un nettoyage facile.
d’empêcher la transmission de gaz et de vapeur d’eau.
4.7 La figure 1 représente la configuration d’un bou-
thon à lyophilisation, dont les dimensions sont don-
7.2 Prescriptions physiques et performances
nées à l’article 5.
NOTE 2 Les prescriptions dimensionnelles sont fixées à
l’article 5.
5 Dimensions
7.2.1 Dureté
à lyophil isation
5.1 Les dimensions des bouchons
Lorsque des essais sont effectués conformément à
doivent être telles que donn ées dans I e tableau 1.
I’ISO 48 sur des éprouvettes fournies par le fabricant,
la dureté ne doit pas différer de la valeur indiquée par
5.2 Sauf indication contraire, les tolérances dimen-
le fabricant de If 5 DIDC.
sionnelles doivent être conformes à celles fixées dans
I’ISO 3302.
7.2.2 Fragmentation
5.3 En cas de reliefs au sommet du plateau, ceux-ci ne
Lorsque l’essai de fragmentation est réalisé confor-
doivent pas prêter à confusion avec les marques pour la
mément à l’annexe A, le nombre de fragments pour
perforation. La hauteur des reliefs ne doit pas dépasser
100 perçages ne doit pas être supérieur à cinq.
0,3 mm.
La surface sommitale peut comporter des marques ou
7.2.3 Force de perforation
des avant-trous.
Lorsque l’essai de perforation est conduit conformé-
ment à l’annexe B, la force nécessaire pour perforer le
5.4 Si, pour faciliter le processus de fabrication, le pla-
bouchon ne doit pas dépasser 10 N.
teau du bouchon est légèrement conique, l’écart entre
2
---------------------- Page: 6 ----------------------
@ ISO
7.2.6 Résistance au vieillissement
7.2.4 Auto-obturation
Le bouchon doit redevenir étanche lorsqu’il doit être
La dur6e limitée de stockage des bouchons doit faire
perforé au moins une fois mais pas plus de trois fois.
l’objet d’un accord entre le fabricant et l’utilisateur.
On ne doit observer aucune pénétration de solution
de bleu de méthylène à l’intérieur du flacon, dans les NOTES
conditions d’essais données dans l’annexe C.
3 La résistance au vieillissement dépend des conditions
réelles de stockage et de manutention. Un guide pour le
stockage d’é!astomères vulcanisés a été établi dans
7.2.5 Aptitude du bouchon/récipient à
I’ISO 2230, Elastomères vulcanisés - Guide pour le
l’étanchéité
stockage.
On ne doit observer aucune pénétration de solution
4 La durée utile de stockage du bouchon au contact du
de bleu de méthylène à l’intérieur du flacon, dans les
produit pharmaceutique fait partie des essais de compati-
conditions d’essais données dans l’annexe C. bilité à réaliser par l’utilisateur.
- Dimensions des bouchons à lyophilisation
Tableau 1
Dimensions en millimètres
Diamètre
dz’) h4
dl hz h3
nominal + 0,25 min. min.
+ 0,2
fO,l
13 12,5 715 2,o 2,5 118
20 18,8 13,2 3,3 2,5 3,O
1) La valeur & est appliquée dans la zone définie par h3.
I
1 Élément de positionnement
2 Reliefs
La hauteur totale du bouchon à lyophilisation, h, peut varier et doit donc faire l’objet d’un accord mutuel entre le
NOTE -
,
fabricant et l’utilisateur.
Figure 1 - Exemple de bouchon
3
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 8362-5:1995( F)
7.2.7 Stabilité mécanique des bouchons à peutiques des produits injectables, ni aucune subs-
tance toxique, pyrogène ou hémolytique.
lyophilisation mis en place pour l’évaporation
II doit être fait référence aux essais biologiques, dé-
Après mise en place des bouchons pour le processus
crits par exemple dans la pharmacopée des États-
le récipient est exposé durant le
de lyophilisation,
Unis, dans la pharmacopée européenne ou dans
transport, et il convient que les bouchons soient suffi-
d’autres pharmacopées, ou dans des réglementations
samment résistants aux chocs et vibrations afin de ne
connexes édictées par les Services de santé.
pas tomber ni changer de position.
7.2.8 Humidité résiduelle
9 Échantillons
Le fabricant d’élastomères doit recommander à quel
moment et à quelle température (profil temps/
9.1 Taille des échantillons
température) l’utilisateur peut réduire l’humidité
Les bouchons soumis aux essais doivent être issus
résiduelle des bouchons à lyophilisation à un niveau
d’un lot d’échantillons prélevés de la manière
convenant à l’application prévue.
prescrite dans I’ISO 8871.
L’annexe D décrit une méthode de détermination de
l’humidité.
Sauf indication contraire, le nombre d’échantillons
suivant est nécessaire:
NOTE 5 Les bouchons à lyophilisation sont susceptibles
d’absorber l’eau pendant le transport, le stockage, le net-
- pour un diamètre nominal: 13: 570 pièces
toyage et les cycles de stérilisation à la vapeur, eau difficile
- pour un diamètre nominal de 20: 395 pièces
à éliminer lors d’un processus de dessiccation ultérieur. En
conséquence, les bouchons à lyophilisation contiennent en
général de l’humidité résiduelle. L’humidité résiduelle dans
le caoutchouc peut donc, en fonction de la masse du
9.2 Préparation des échantillons
produit lyophilisé et de son degré de sensibilité à l’eau,
contaminer la préparation lyophilisée pendant le stockage.
Pour les besoins des essais décrits dans les annexes
A, B et C, les échantillons doivent être précondition-
nés de la manière prescrite dans I’ISO 8362-2:1988,
7.3 Prescriptions chimiques
paragraphe 6.2, et refroidis à température ambiante
pendant au moins 2 h.
Les limites chimiques prescrites dans le tableau 2
doivent être satisfaites.
10 Étiquetage
8 Propriétés biologiques
Un étiquetage de la désignation prescrite à l’article 6
Le bouchon à lyophilisation ne doit pas dégager de doit être apposé sur les emballages des bouchons à
substances susceptibles d’entraver l’efficacité théra- lyophilisation.
Tableau 2 - Limites chimiques relatives aux bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
Méthode d’essai conforme
Prescription
Essai
à I’ISO 8871:1990, annexe
I
G 7 ml de c(KMn04) = 2 mmol/l par 20 ml C
Substances réductrices (oxydabl
...
NORME
INTERNATIONALE
Première édition
1995-I 2-15
Récipients et accessoires pour produits
injectables -
Partie 5:
Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
Injection containers for injectables and accessories -
Part 5: Freeze drying closures for injection vials
Numéro de référence
ISO 8362-5: 1995(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 8362-5: 1995(F)
Sommaire
Page
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 Domaine d’application
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Références normatives
1
3 Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Aspects de conception
2
Dimensions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
2
Désignation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
6
2
7 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
Propriétés biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
4
Échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10 Étiquetage
Annexes
5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A Méthode d’essai de fragmentation
7
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Méthode d’essai de perforation
C Méthode d’essai d’étanchéité du bouchon/flacon
9
et d’auto-obturation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . .*. 10
Détermination de l’humidité résiduelle
D
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
II
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 8362-5:1995( F)
@ ISO
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
etude a le droit de faire partie du comite technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouverne-
mentales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO
collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale
(CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des
comités membres votants.
La Norme internationale ISO 8362-5 a été élaborée par le comité
technique ISOnC 76, Appareils de transfusion, de perfusion et d’injection
à usage médical.
L’ISO 8362 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre
général Récipients et accessoires pour produits injectables:
- Partie 7 : Flacons en verre étiré
- Partie 2: Bouchons pour flacons
- Partie 3: Capsules en aluminium pour flacons
- Partie 4: Flacons en verre moulé
- Partie 5: Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
- Partie 6: Capsules en combinaison aluminium-plastique pour flacons
d’injection
- Partie 7: Capsules d’injection en combinaison aluminium-plastique
sans élément de recouvrement en matière plastique
Les annexes A, B, C et D font partie intégrante de la présente partie de
I’ISO 8362.
---------------------- Page: 3 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 4 ----------------------
NORME INTERNATIONALE @ ISO ISO 8362-5: 1995(F)
Récipients et accessoires pour produits injectables -
Partie 5:
Bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
ISO 8362-l : 1989, Récipients et accessoires pour
1 Domaine d’application
produits injectables -
Partie 7: Flacons d’injection en
La présente partie de I’ISO 8362 fixe la conception,
verre étire.
les dimensions, le matériau, les performances, les
ISO 8362-2: 1988, Récipients et accessoires pour
prescriptions et les essais concernant les types de
produits injectables -
bouchons pour flacons d’injection, tels que décrits Partie 2: Bouchons pour fla-
dans I’ISO 8362-l et I’ISO 8362-4, utilisés pour les cons d’injection.
médicaments et les produits biologiques à lyophiliser.
ISO 8362-4: 1989, Récipients et accessoires pour
Les bouchons faisant l’objet de la présente partie de produits injectables - Partie 4: Bouchons pour fla-
I’ISO 8362 sont à usage unique. cons d’injection.
ISO 8871: 1990, Elemen ts en élastomère pour prépa-
rations aqueuses parentérales.
2 Références normatives
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite,
3 Définitions
constituent des dispositions valables pour la présente
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 8362, les
partie de I’ISO 8362. Au moment de la publication, les
définitions suivantes s’appliquent.
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
est sujette à révision et les parties prenantes des
accords fondés sur la présente partie de I’ISO 8362
3.1 lyophilisation: Opération par laquelle la des-
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les
siccation s’obtient par sublimation du solvant en état
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
congelé.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur a un
3.2 bouchon à lyophilisation: Bouchon permettant
moment donné.
la dessiccation d’un produit congelé dans une
chambre a vide.
ISO 48: 1994, Caoutchouc vulcanisé ou thermo-
plastique - Détermination de la dureté (dureté
II est placé sur un récipient en verre, après rem-
comprise entre 70 DIDC et 100 DIDC).
plissage, en laissant suffisamment d’ouvertures pour
le processus de sublimation sous vide. À la fin de la
ISO 3302:1990, Caoutchouc - Tolérances dimen-
dessiccation, le bouchon peut être introduit complè-
sionnelles à utiliser pour les produits.
tement dans le récipient en verre, au moyen d’un
dispositif hydraulique ou mécanique dans la chambre
ISO 3696:1987, Eau pour laboratoire à usage analy-
à vide.
tique -
Spécifica tion et méthodes d ‘essai.
ISO 7864: 1993, Aiguilles hypodermiques stériles, non
réutilisables.
4 Aspects de conception
ISO 7886-l : 1993, Seringues hypodermiques stériles,
non réutilisables - Partie 1: Seringues pour utilisation 4.1 Le bouchon doit être muni de fentes, de rainures
manuelle. ou d’autres moyens appropriés, conjointement avec
1
---------------------- Page: 5 ----------------------
@ KO
ISO 8362-5: 1995(F)
des éléments saillants ou de positionnement au dia- les diamètres ne doit pas dépasser 0,3 mm pour le
diamètre nominal 13 et 0,6 mm pour le diamètre nominal
mètre extérieur, permettant l’introduction du bouchon
20, respectivement. Les tolérances sur le diamètre de la
(à mi-chemin) pendant le processus de sublimation.
découpe doivent être conformes aux tolérances totales
prescrites pour le diamètre du plateau.
4.2 Les éléments de positionnement qui tiennent le
bouchon à lyophilisation en place pendant le proces-
sus de sublimation doivent permettre l’introduction 5.5 Toutes les arêtes du bouchon peuvent être
complète du bouchon dans le récipient sans trop de arrondies.
résistance.
4.3 Le plateau et le bouchon doivent permettre la re-
constitution du produit lyophilisé en ajoutant le solvant
6 Désignation
approprié et l’élimination du produit dissous au moyen
d’un dispositif de perçage, sans force de perçage Un bouchon à lyophilisation pour flacons d’injection
excessive et sans produire un nombre excessif de doit être désigné par l’expression «bouchon à lyophili-
fragments de caoutchouc.
satiorw et par le numéro de la présente partie de
I’ISO 8362, suivi du diamètre nominal du bouchon:
4.4 Afin de réduire la quantité résiduelle du produit
Bouchon à lyophilisation ISO 8362-5 - 13
au minimum, le bouchon à lyophilisation doit être
conçu et fabriqué de façon que l’élimination du produit
reconstitué au moyen d’une aiguille hypodermique
puisse être contrôlée visuellement.
7 Prescriptions
4.5 Le bouchon à lyophilisation doit être fabriqué à
7.1 Matériaux
partir d’une formulation essayée et approuvée par
l’utilisateur final.
Le type d’élastomère utilisé pour la fabrication des
bouchons à lyophilisation doit répondre aux prescrip-
Le fabricant du bouchon à lyophilisation doit certifier
tions générales fixées dans I’ISO 8362-2.
l’identité et la conformité aux paramètres fonctionnels
ou prescriptions consensuelles retenu(e)s préalable-
NOTE 1 II est courant en pratique d’utiliser de préférence
ment.
des matériaux élastomères à base de caoutchouc butylha-
logéné ou à chaîne linéaire, comme polymère de base, car
4.6 La conception du bouchon à lyophilisation doit
ils présentent des propriétés excellentes susceptibles
permettre un nettoyage facile.
d’empêcher la transmission de gaz et de vapeur d’eau.
4.7 La figure 1 représente la configuration d’un bou-
thon à lyophilisation, dont les dimensions sont don-
7.2 Prescriptions physiques et performances
nées à l’article 5.
NOTE 2 Les prescriptions dimensionnelles sont fixées à
l’article 5.
5 Dimensions
7.2.1 Dureté
à lyophil isation
5.1 Les dimensions des bouchons
Lorsque des essais sont effectués conformément à
doivent être telles que donn ées dans I e tableau 1.
I’ISO 48 sur des éprouvettes fournies par le fabricant,
la dureté ne doit pas différer de la valeur indiquée par
5.2 Sauf indication contraire, les tolérances dimen-
le fabricant de If 5 DIDC.
sionnelles doivent être conformes à celles fixées dans
I’ISO 3302.
7.2.2 Fragmentation
5.3 En cas de reliefs au sommet du plateau, ceux-ci ne
Lorsque l’essai de fragmentation est réalisé confor-
doivent pas prêter à confusion avec les marques pour la
mément à l’annexe A, le nombre de fragments pour
perforation. La hauteur des reliefs ne doit pas dépasser
100 perçages ne doit pas être supérieur à cinq.
0,3 mm.
La surface sommitale peut comporter des marques ou
7.2.3 Force de perforation
des avant-trous.
Lorsque l’essai de perforation est conduit conformé-
ment à l’annexe B, la force nécessaire pour perforer le
5.4 Si, pour faciliter le processus de fabrication, le pla-
bouchon ne doit pas dépasser 10 N.
teau du bouchon est légèrement conique, l’écart entre
2
---------------------- Page: 6 ----------------------
@ ISO
7.2.6 Résistance au vieillissement
7.2.4 Auto-obturation
Le bouchon doit redevenir étanche lorsqu’il doit être
La dur6e limitée de stockage des bouchons doit faire
perforé au moins une fois mais pas plus de trois fois.
l’objet d’un accord entre le fabricant et l’utilisateur.
On ne doit observer aucune pénétration de solution
de bleu de méthylène à l’intérieur du flacon, dans les NOTES
conditions d’essais données dans l’annexe C.
3 La résistance au vieillissement dépend des conditions
réelles de stockage et de manutention. Un guide pour le
stockage d’é!astomères vulcanisés a été établi dans
7.2.5 Aptitude du bouchon/récipient à
I’ISO 2230, Elastomères vulcanisés - Guide pour le
l’étanchéité
stockage.
On ne doit observer aucune pénétration de solution
4 La durée utile de stockage du bouchon au contact du
de bleu de méthylène à l’intérieur du flacon, dans les
produit pharmaceutique fait partie des essais de compati-
conditions d’essais données dans l’annexe C. bilité à réaliser par l’utilisateur.
- Dimensions des bouchons à lyophilisation
Tableau 1
Dimensions en millimètres
Diamètre
dz’) h4
dl hz h3
nominal + 0,25 min. min.
+ 0,2
fO,l
13 12,5 715 2,o 2,5 118
20 18,8 13,2 3,3 2,5 3,O
1) La valeur & est appliquée dans la zone définie par h3.
I
1 Élément de positionnement
2 Reliefs
La hauteur totale du bouchon à lyophilisation, h, peut varier et doit donc faire l’objet d’un accord mutuel entre le
NOTE -
,
fabricant et l’utilisateur.
Figure 1 - Exemple de bouchon
3
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 8362-5:1995( F)
7.2.7 Stabilité mécanique des bouchons à peutiques des produits injectables, ni aucune subs-
tance toxique, pyrogène ou hémolytique.
lyophilisation mis en place pour l’évaporation
II doit être fait référence aux essais biologiques, dé-
Après mise en place des bouchons pour le processus
crits par exemple dans la pharmacopée des États-
le récipient est exposé durant le
de lyophilisation,
Unis, dans la pharmacopée européenne ou dans
transport, et il convient que les bouchons soient suffi-
d’autres pharmacopées, ou dans des réglementations
samment résistants aux chocs et vibrations afin de ne
connexes édictées par les Services de santé.
pas tomber ni changer de position.
7.2.8 Humidité résiduelle
9 Échantillons
Le fabricant d’élastomères doit recommander à quel
moment et à quelle température (profil temps/
9.1 Taille des échantillons
température) l’utilisateur peut réduire l’humidité
Les bouchons soumis aux essais doivent être issus
résiduelle des bouchons à lyophilisation à un niveau
d’un lot d’échantillons prélevés de la manière
convenant à l’application prévue.
prescrite dans I’ISO 8871.
L’annexe D décrit une méthode de détermination de
l’humidité.
Sauf indication contraire, le nombre d’échantillons
suivant est nécessaire:
NOTE 5 Les bouchons à lyophilisation sont susceptibles
d’absorber l’eau pendant le transport, le stockage, le net-
- pour un diamètre nominal: 13: 570 pièces
toyage et les cycles de stérilisation à la vapeur, eau difficile
- pour un diamètre nominal de 20: 395 pièces
à éliminer lors d’un processus de dessiccation ultérieur. En
conséquence, les bouchons à lyophilisation contiennent en
général de l’humidité résiduelle. L’humidité résiduelle dans
le caoutchouc peut donc, en fonction de la masse du
9.2 Préparation des échantillons
produit lyophilisé et de son degré de sensibilité à l’eau,
contaminer la préparation lyophilisée pendant le stockage.
Pour les besoins des essais décrits dans les annexes
A, B et C, les échantillons doivent être précondition-
nés de la manière prescrite dans I’ISO 8362-2:1988,
7.3 Prescriptions chimiques
paragraphe 6.2, et refroidis à température ambiante
pendant au moins 2 h.
Les limites chimiques prescrites dans le tableau 2
doivent être satisfaites.
10 Étiquetage
8 Propriétés biologiques
Un étiquetage de la désignation prescrite à l’article 6
Le bouchon à lyophilisation ne doit pas dégager de doit être apposé sur les emballages des bouchons à
substances susceptibles d’entraver l’efficacité théra- lyophilisation.
Tableau 2 - Limites chimiques relatives aux bouchons à lyophilisation pour flacons d’injection
Méthode d’essai conforme
Prescription
Essai
à I’ISO 8871:1990, annexe
I
G 7 ml de c(KMn04) = 2 mmol/l par 20 ml C
Substances réductrices (oxydabl
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.