ISO 10993-16:2017
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
ISO 10993-16:2017 provides principles on designing and performing toxicokinetic studies relevant to medical devices. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the biological evaluation of medical devices.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
ISO 10993-16:2017 énonce les principes de conception et de mise en ?uvre des études toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L'Annexe A décrit les considérations relatives à l'inclusion d'études toxicocinétiques dans l'évaluation biologique des dispositifs médicaux.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-16
Third edition
2017-05
Biological evaluation of medical
devices —
Part 16:
Toxicokinetic study design for
degradation products and leachables
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
Reference number
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ISO 2017
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Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Principles for design of toxicokinetic studies . 3
5 Guidance on test methods . 3
5.1 General considerations . 3
5.2 Guidance on specific types of test . 5
5.2.1 General. 5
5.2.2 Absorption . 5
5.2.3 Distribution . 5
5.2.4 Metabolism and excretion . 6
Annex A (normative) Circumstances in which toxicokinetic studies shall be considered .7
Bibliography . 9
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO’s adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: w w w . i s o .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 10993-16:2010), which has been
technically revised with the following changes:
a) definition in 3.1 has been modified for clarification;
b) Clause 4 has been modified for clarification;
c) Clause 5 has been modified for clarification;
d) information regarding toxicokinetic studies on nano-objects have been added;
e) A.4 has been modified for clarification.
A list of all the parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
iv © ISO 2017 – All rights reserved
Introduction
Toxicokinetics describe the absorption, distribution, metabolism and excretion, with time, of foreign
compounds in the body. Essential to the evaluation of the safety of a medical device is consideration of
the stability of the material(s) in vivo and the disposition of intended and unintended leachables and
degradation products. Toxicokinetic studies can be of value in assessing the safety of materials used
in the development of a medical device or in elucidating the mechanism of observed adverse reactions.
Toxicokinetic studies can also be applicable to medical devices containing active ingredients, in which
case, pharmaceutical legislation are to be considered. The need for and extent of toxicokinetic studies
should be carefully considered based on the nature and duration of contact of the device with the body
(see A.2). Existing toxicological literature and toxicokinetic data can be sufficient for this consideration.
The potential hazard posed by a medical device can be attributed to the interactions of its components
or their metabolites with the biological system. Medical devices can release leachables (e.g. residual
catalysts, processing aids, residual monomers, fillers, antioxidants, plasticizers, etc.) and/or degradation
products which migrate from the material and have the potential to cause adverse effects in the body.
A considerable body of published literature exists on the use of toxicokinetic methods to study the
fate of chemicals in the body (see Bibliography). The methodologies and techniques utilized in such
studies form the basis of the guidance in this document. Annex A provides a rationale for the use of this
document.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-16:2017(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 16:
Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
1 Scope
This document provides principles on designing and performing toxicokinetic studies relevant to
medical devices. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the
biological evaluation of medical devices.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http:// www .iso .org/ obp
3.1
absorption
process of uptake of substance into or across tissue, blood and/or lymph system
3.2
bioavailability
extent of systemic absorption (3.1) of specified substance
3.3
biodegradation
degradation due to the biological environment
Note 1 to entry: Biodegradation might be modelled by in vitro tests.
3.4
bioresorption
process by which a biomaterial is degraded in the physiological environment and the product(s)
eliminated and/or absorbed
3.5
clearance
rate of removal of a specified substance from the body or parts of the body by metabolism (3.14) and/or
excretion (3.9)
3.6
c
max
maximum concentration of a specified substance in plasma
Note 1 to entry: When the maximum concentration in fluid or tissue is being referred to, it should have an
appropriate identifier, e.g. c , liver, and be expressed in mass per unit volume or mass.
max
3.7
degradation product
product of a material which is derived from the chemical breakdown of the original material
3.8
distribution
process by which an absorbed substance and/or its metabolites circulate and partition within the body
3.9
excretion
process by which an absorbed substance and/or its metabolites are removed from the body
3.10
extract
liquid that results from extraction of the test substance (3.15) or control
3.11
half-life
t
1/2
time for the concentration of a specified substance to decrease to 50 % of its initial value in the same
body fluid or tissue
3.12
leachable
chemical that can migrate from a device or component under storage conditions or conditions of use
Note 1 to entry: A leachable (e.g. additives, monomeric or oligomeric constituent of polymeric material) can be
extracted under laboratory conditions that simulate normal conditions of exposure.
3.13
mean residence time
statistical moment related to half-life (3.11) which provides a quantitative estimate of the persistence of
a specified substance in the body
3.14
metabolism
process by which an absorbed substance is structurally changed within the body by enzymatic and/or
non-enzymatic reactions
Note 1 to entry: The products of the initial reaction can subsequently be modified by either enzymatic or non-
enzymatic reactions prior to excretion (3.9).
3.15
test substance
degradation product (3.7) or leachable (3.12) used for toxicokinetic study
3.16
t
max
time at which c (3.6) is observed
max
2 © ISO 2017 – All rights reserved
3.17
volume of distribution
V
d
parameter for a single-compartment model describing the apparent volume which would contain the
amount of test substance (3.15) in the body if it were uniformly distributed
4 Principles for design of toxicokinetic studies
4.1 Toxicokinetic studies should be designed on a case-by-case basis, see Annex A.
4.2 A study protocol shall be written prior to commencement of the study. The study design, including
methods, shall be defined in this protocol. Details of areas to be defined are given in 4.3 to 4.7 and in
Clause 5.
4.3 The results of extraction studies (see ISO 10993-12 and ISO 10993-18) should be considered in
order to determine the methods to be used for toxicokinetic studies. Information on the chemical and
physicochemical properties, surface morphology of the material and biochemical properties of any
leachable should also be considered.
NOTE The extent and rate of release of leachables depend on the concentration at the surface, migration to
the surface within the material, solubility and flow rate in the physiological milieu.
4.4 It is recommended to undertake toxicokinetic studies with a characterized leachable or degradation
product that has the potential of being toxic. However, the performance of toxicokinetic studies on
mixtures is possible under certain conditions. An extract liquid (see ISO 10993-12), or a ground or
powdered form of the material or device, may be used in exceptional circumstances and shall be justified
in the study design.
4.5 Analytical methods shall be able to detect and characterize degradation products, leachables and
metabolites in biological fluids and tissues.
For analytical methods, other parts of ISO 10993 shall be used as relevant. The methods shall be fully
described in the study report (see 5.1.10). Quantitative analytical methods shall be specific, sensitive
and reproducible (see ISO 10993-18). Limit of detection/quantification shall be defined and justified.
Validation/qualification of the method shall be performed.
4.6 The study design shall state the physiological fluid, tissue or excreta in which analyte levels will be
determined. Analyte recovery from the matrix shall be documented.
NOTE Blood is convenient to sample and thus is often the fluid of choice for kinetic parameter and absorption
studies. It is necessary to specify whether analysis is on whole blood, serum or plasma and to provide validation
of this choice. Binding to circulating proteins or red cells can be determined in vitro.
4.7 There should be sufficient data points with adequate time intervals to allow determination of
kinetic parameters. In theory, this should cover several terminal half-lives; in practice, the constraints of
the analytical method may necessitate a compromise.
5 Guidance on test methods
5.1 General considerations
5.1.1 The study should be performed on an appropriate sex and species; consider utilizing the same
species used for the systemic toxicity studies. The animal welfare conditions should be as recommended
in guidelines for the care and use of animals (see ISO 10993-2).
5.1.2 A non-radiolabelled test substance may be utilized provided that suitable validated assay
procedures for the test substance in the relevant samples exist and the metabolism of the test substance
is well characterized.
5.1.3 If necessary, the test substance should be radiolabelled in a metabolically stable position,
14 3 3
preferably with C or H, and of suitable radiochemical purity (>97 %). When using H, the possibility
of tritium exchange should be considered. The specific activity and radiochemical purity of the test
substance shall be known and reported.
5.1.4 The test substance should be administered by an appropriate route. This route should be relevant
to the use of the medical device. The test substance should be prepared in a suitable vehicle taking into
account the physicochemical properties of the test substance (leachable or degradation product) using
appropriate route and dose of administration. The stability of the test substance in the vehicle shall be
known and reported.
NOTE The study design might require the inclusion of other route(s) for comparison of percent absorption.
5.1.5 In dose balance studies, animals should be housed only in metabolism cages.
5.1.6 Urine and faeces should be collected in low temperature vessels (or in vessels containing
preservative that does not interfere with the analysis) to prevent post-elimination microbial or
spontaneous modification. Blood for whole-blood or plasma analysis should be collected in the presence
of a suitable anticoagulant.
5.1.7 Controls should, wherever possible, be collected prior to dosing. In some studies, collection
of controls (e.g. tissues) is not possible from the test animals and these should be obtained from a
control group.
5.1.8 Collection times should be appropriate to the type of study being performed, and may be carried
out, as necessary, over periods of minutes, hours, days, weeks or even months. For studies involving
excreta, this is usually a 24 h period over at least 96 h. Where blood sampling is required, blood is
collected according to a specified schedule ranging from minutes to hours over a period up to 72 h.
5.1.9 Toxicokinetic studies should be performed in accordance with good laboratory practice.
5.1.10 The study report shall include the following information, where relevant:
a) strain and source of animals, age, sex (if females indicate reproductive state), environmental
conditions, diet;
b) test substance and sample, purity, stability, formulation, amount administered;
c) test conditions, including route of administration;
d) assay methods, extraction, detection, validation/qualification;
e) overall recovery of material;
f) tabulation of individual results at each time point;
g) quality standard or good laboratory practice compliance statement;
h) presentation and discussion of results;
i) interpretation of results.
4 © ISO 2017 – All rights reserved
5.2 Guidance on specific types of test
5.2.1 General
5.2.1.1 The study should be designed to provide the necessary information for risk assessment, and
therefore it is usually not necessary to examine all aspects.
5.2.1.2 Absorption, distribution, metabolism and excretion studies are a range of studies capable of
being performed either individually, examining one of these aspects, or collectively, examining several
aspects in one study.
5.2.1.3 Depending on the design of the study, a number of kinetic parameters may be determined
including absorption rate, area under the plasma concentration versus time curve, area under the first
moment plasma concentration versus time curve, volume of distribution, c , t , half-life, mean
max max
residence time, elimination rate and clearance.
5.2.1.4 Kinetic parameters can only be determined for a particular molecular species and hence the
assay needs to be specific and sensitive to this molecular species. True kinetic parameters of a relevant
compound can only be determined following intravenous administration. It may therefore be necessary
to include a limited intravenous administration study in the design of the kinetic parameter studies. This
allows the fraction of the dose absorbed to be calculated and this serves as a correction in estimating
parameters in other studies.
In some instances, intra-arterial administration should be considered as some compounds are known
to be cleared through the pulmonary system.
5.2.1.5 The appropriate kinetic model should be used in determining the kinetic parameters. A number
of computer programs exist for estimating kinetic parameters. The software should be validated prior
to use and this validation should be documented. The assumptions entered into the program and the
choices in modelling should be documented.
5.2.2 Absorption
Absorption depends on the route of administration, the physicochemical form of the test substance and
the vehicle. It can be estimated from blood, serum, excreta and tissue concentrations. Bioavailability
studies may be considered. The choice of the appropriate type of study depends on the other information
required, availability of radiolabelled material and assay method. The absorption rate constant can be
estimated reliably only if sufficient samples are taken in the absorption phase.
NOTE In vitro methods exist which can give important information on gastrointestinal and dermal
absorption of chemicals.
5.2.3 Distribution
5.2.3.1 Distr
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-16
Troisième édition
2017-05
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 16:
Conception des études
toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances
relargables
Biological evaluation of medical devices —
Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
Numéro de référence
©
ISO 2017
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sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l’affichage sur
l’internet ou sur un Intranet, sans autorisation écrite préalable. Les demandes d’autorisation peuvent être adressées à l’ISO à
l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Principes de conception des études toxicocinétiques . 3
5 Directives relatives aux méthodes d’essai . 4
5.1 Considérations générales . 4
5.2 Directives concernant les types d’essais spécifiques . 5
5.2.1 Généralités . 5
5.2.2 Absorption . 6
5.2.3 Distribution . 6
5.2.4 Métabolisme et excrétion . 6
Annexe A (normative) Circonstances nécessitant d’envisager des études toxicocinétiques .8
Bibliographie .10
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: w w w . i s o .org/ iso/ fr/ avant -propos .html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-16:2010), qui a fait l’objet
d’une révision technique avec les modifications suivantes:
a) la définition en 3.1 a été modifiée à des fins d’éclaircissement;
b) l’Article 4 a été modifié à des fins d’éclaircissement;
c) l’Article 5 a été modifié à des fins d’éclaircissement;
d) des informations concernant les études toxicocinétiques portant sur des nano-objets ont été
ajoutées;
e) l’Article A.4 a été modifié à des fins d’éclaircissement.
Une liste de toutes les parties de la série de normes ISO 10993 est disponible sur le site de l’ISO.
iv © ISO 2017 – Tous droits réservés
Introduction
La toxicocinétique a pour objet de décrire, en fonction du temps, l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’excrétion des composants étrangers au corps humain. La stabilité du (des) matériau(x)
in vivo et l’élimination des substances relargables et des produits de dégradation prévus et intempestifs
sont essentielles pour l’évaluation de l’innocuité d’un dispositif médical. Les études toxicocinétiques
peuvent être fondamentales pour évaluer l’innocuité des matériaux utilisés dans le cadre de la mise
au point d’un dispositif médical ou pour élucider le mécanisme qui régit les réactions défavorables
observées. Les études toxicocinétiques peuvent également s’appliquer aux dispositifs médicaux
contenant des ingrédients actifs, auquel cas la législation pharmaceutique doit être prise en compte. II
est indispensable d’étudier avec soin la nécessité de développer des études toxicocinétiques, sur la base
de la nature et de la durée du contact entre le dispositif et le corps humain (voir A.2). À cet égard, la
littérature toxicologique et les données toxicocinétiques existantes peuvent suffire.
Les risques éventuels engendrés par un dispositif médical peuvent être associés aux interactions de
ses composants ou de leurs métabolites, avec le système biologique. En effet, les dispositifs médicaux
peuvent libérer des substances relargables (par exemple des catalyseurs résiduels, des additifs de
traitement, des monomères résiduels, des amalgames, des antioxydants, des plastifiants, etc.) et/ou des
produits de dégradation, qui s’échappent du matériau et sont potentiellement en mesure de provoquer
des effets néfastes à l’intérieur du corps.
Une littérature considérable a déjà été publiée sur l’utilisation des méthodes toxicocinétiques
pour étudier l’influence des substances chimiques sur le corps humain (voir Bibliographie). Les
méthodologies et les techniques employées lors de telles études forment la base des recommandations
du présent document. Des raisons justifiant le recours au présent document sont évoquées à l’Annexe A.
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-16:2017(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
1 Domaine d’application
Le présent document énonce les principes de conception et de mise en œuvre des études toxicocinétiques
relatives aux dispositifs médicaux. L’Annexe A décrit les considérations relatives à l’inclusion d’études
toxicocinétiques dans l’évaluation biologique des dispositifs médicaux.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http:// www .iso .org/ obp
3.1
absorption
processus d’assimilation biologique d’une substance dans ou à travers un tissu, le sang et/ou le système
lymphatique
3.2
biodisponibilité
étendue de l’absorption (3.1) systémique d’une substance donnée
3.3
biodégradation
dégradation due à l’environnement biologique
Note 1 à l’article: La biodégradation peut être modélisée par des essais in vitro.
3.4
biorésorption
processus de dégradation d’un biomatériau dans l’environnement physiologique et d’élimination et/ou
d’absorption du (des) produit(s) dérivé(s)
3.5
clearance
vitesse à laquelle une substance donnée est évacuée du corps ou de parties du corps par
métabolisme (3.14) et/ou par excrétion (3.9)
3.6
c
max
concentration maximale d’une substance donnée dans le plasma
Note 1 à l’article: Lorsqu’il est fait référence à la concentration maximale dans un fluide ou un tissu, il convient de lui
ajouter une identification appropriée, par exemple c , foie, exprimée en masse par unité de volume ou de masse.
max
3.7
produit de dégradation
produit issu d’un matériau résultant de la dégradation chimique du matériau d’origine
3.8
distribution
processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites circulent et se répartissent dans
le corps
3.9
excrétion
processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites sont éliminés du corps
3.10
extrait
liquide résultant de l’extraction de la substance d’essai (3.15) ou du témoin
3.11
demi-vie
t
1/2
temps nécessaire pour que la concentration d’une substance donnée diminue de 50 % par rapport à sa
valeur initiale dans le même liquide corporel ou tissu
3.12
substance relargable
substance chimique qui migre à partir du dispositif ou du composant dans des conditions de stockage
ou d’utilisation
Note 1 à l’article: Une substance relargable (telle que des additifs, un composant monomère ou un composant
oligomère d’un matériau polymère) peut être extraite dans des conditions de laboratoire simulant les conditions
normales d’exposition.
3.13
durée moyenne de séjour
moment statistique lié à la demi-vie (3.11), fournissant une estimation quantitative de la persistance
d’une substance donnée à l’intérieur du corps
3.14
métabolisme
processus par lequel la structure d’une substance absorbée se modifie dans le corps sous l’effet de
réactions enzymatiques et/ou non enzymatiques
Note 1 à l’article: Les produits de la réaction initiale peuvent subir des modifications ultérieures sous l’effet de
réactions enzymatiques ou non enzymatiques, avant leur excrétion (3.9).
3.15
substance d’essai
produit de dégradation (3.7) ou substance relargable (3.12) utilisé(e) pour une étude toxicocinétique
2 © ISO 2017 – Tous droits réservés
3.16
t
max
instant auquel c (3.6) est observée
max
3.17
volume de distribution
V
d
paramètre d’un modèle à compartiment unique décrivant le volume apparent qui contiendrait la
quantité de substance d’essai (3.15) présente dans le corps si celle-ci était uniformément répartie
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
4.1 II convient de concevoir les études toxicocinétiques au cas par cas; voir Annexe A.
4.2 Un protocole d’étude doit être rédigé avant le commencement des études. Ce dernier doit définir
la conception des études, ainsi que les méthodes à employer. Les détails des domaines à définir sont
indiqués de 4.3 à 4.7 et dans l’Article 5.
4.3 Il convient de prendre en compte les résultats des études d’extraction (voir l’ISO 10993-12
et l’ISO 10993-18) afin de déterminer les méthodes à utiliser pour les études toxicocinétiques. II
convient également de prendre en compte les informations relatives aux propriétés chimiques et
physicochimiques, à la morphologie de la surface du matériau et aux propriétés biochimiques de toute
substance relargable.
NOTE L’importance et le taux de libération des substances relargables dépendent de leur concentration en
surface, de leur migration vers la surface à l’intérieur du matériau, de leur solubilité et de leur débit dans le milieu
physiologique.
4.4 Il est recommandé d’entreprendre des études toxicocinétiques lorsqu’une substance relargable ou
un produit de dégradation caractérisé(e) présente un potentiel toxique. Toutefois, il est possible, dans
certaines conditions, de réaliser des études toxicocinétiques portant sur des mélanges. L’utilisation d’un
liquide d’extraction (voir I’ISO 10993-12) ou d’un matériau ou dispositif écrasé ou réduit en poudre, est
également possible dans des circonstances exceptionnelles et doit être justifiée lors de la conception de
l’étude.
4.5 Les méthodes d’analyse doivent permettre de détecter et de caractériser les produits de dégradation,
les substances relargables et les métabolites à l’intérieur des fluides biologiques et des tissus.
En ce qui concerne les méthodes d’analyse, les autres parties de l’ISO 10993 doivent être utilisées si
elles sont pertinentes. Leur description complète doit être présente dans le rapport d’étude (voir 5.1.10).
Les méthodes d’analyse quantitative doivent être spécifiques, sensibles et reproductibles (voir
l’ISO 10993-18). La limite de détection/quantification doit être définie et justifiée.
Une validation/qualification de la méthode doit être effectuée.
4.6 La conception de l’étude doit définir le liquide physiologique, les tissus ou les excreta à partir
desquels les taux relatifs aux produits à analyser seront déterminés. Le niveau de récupération du
produit à analyser dans la matrice doit être documenté.
NOTE Le sang étant facile à échantillonner, on le choisit souvent pour mener à bien l’étude des paramètres
cinétiques et de l’absorption. II est nécessaire de spécifier si l’analyse est réalisée sur le sang, sur le sérum ou sur
le plasma, et de présenter la validation de ce choix. La liaison à des protéines circulantes ou des globules rouges
peut être déterminée in vitro.
4.7 II convient que des points de données soient présents en nombre suffisant et que des intervalles de
temps adéquats soient choisis, afin de permettre la détermination des paramètres cinétiques. Il convient,
en théorie, que ces points couvrent plusieurs demi-vies; en pratique, les contraintes imposées par la
méthode d’analyse peuvent obliger à trouver un compromis.
5 Directives relatives aux méthodes d’essai
5.1 Considérations générales
5.1.1 Il convient de réaliser l’étude sur des sujets dont l’espèce et le sexe sont appropriés; envisager
d’utiliser les mêmes espèces que pour les études de toxicité systémique. Il convient que les conditions de
protection des animaux soient conformes aux lignes directrices concernant la protection et l’utilisation
des animaux (voir l’ISO 10993-2).
5.1.2 Une substance d’essai sans marquage radioactif peut être utilisée, sous réserve qu’il existe des
méthodes d’évaluation adéquates de la substance d’essai dans les échantillons appropriés, et que le
métabolisme de la substance d’essai soit bien caractérisé.
5.1.3 Si nécessaire, il convient que la substance d’essai soit radiomarquée lorsqu’elle est stable du
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point de vue métabolique, de préférence avec du C ou du H, et qu’elle soit d’une pureté radiochimique
appropriée (>97 %). Si du H est utilisé, il convient de prendre en compte la possibilité d’un échange du
tritium. L’activité spécifique et la pureté radiochimique de la substance d’essai doivent être connues et
consignées dans le rapport.
5.1.4 II convient d’administrer la substance d’essai par une voie appropriée. Il convient que cette
dernière soit adaptée à l’usage du dispositif médical. II convient de préparer la substance d’essai dans
un véhicule approprié en tenant compte des propriétés physicochimiques de la substance d’essai
(substances relargables ou produits de dégradation), en utilisant la voie et la dose d’administration
appropriées. La stabilité de la substance d’essai dans le véhicule doit être connue et mentionnée dans le
rapport.
NOTE La conception de l’étude peut nécessiter le recours à une ou à plusieurs autres voies, à des fins de
comparaison du pourcentage d’absorption.
5.1.5 En cas d’études d’équilibrage de la dose, il convient que les animaux soient logés uniquement
dans des cages à métabolisme.
5.1.6 Il convient de prélever l’urine et les excréments et de les entreposer dans des récipients à basse
température (ou dans des récipients contenant des conservateurs n’interférant pas avec l’analyse),
afin d’éviter toute modification microbienne post-élimination ou spontanée. II convient d’effectuer des
prélèvements sanguins, destinés aux analyses de sang ou de plasma, en présence d’un anticoagulant
approprié.
5.1.7 Dans la mesure du possible, il convient de prélever les échantillons témoins avant d’effectuer
le dosage. Certaines études ne permettent pas le prélèvement d’échantillons témoins (par exemple,
des tissus) sur les animaux d’essai et il convient, dans ce cas, d’effectuer ces prélèvements à partir d’un
groupe témoin.
5.1.8 Il convient que le moment des prélèvements soit choisi en fonction du type d’étude en cours, la
durée oscillant entre quelques minutes et quelques heures, jours, semaines, voire quelques mois. Dans
le cas d’études portant sur des excreta, cette durée est en général une période de 24 h répartie sur au
moins 96 h. Lorsque des échantillons sanguins sont nécessaires, le sang est prélevé selon un programme
établi, qui s’étend de quelques minutes à une durée allant jusqu’à 72 h.
5.1.9 II convient de réaliser les études toxicocinétiques conformément aux bonnes pratiques de
laboratoire.
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5.1.10 Le rapport d’étude doit, le cas échéant, comprendre les informations suivantes:
a) la race et l’origine des animaux, l’âge et le sexe (s’il s’agit de femelles, indiquer l’état reproducteur),
les conditions environnantes, le régime alimentaire;
b) la substance et l’échantillon d’essai, la pureté, la stabilité, la formule et la quantité administrée;
c) les conditions d’essai, y compris le mode d’administration;
d) les méthodes d’évaluation, d’extraction, de détection et de validation/qualification;
e) le niveau global de récupération du matériau;
f) un tableau des résultats individuels pour chaque temps étudié;
g) le certificat de conformité à la norme de qualité ou aux bonnes pratiques de laboratoire;
h) la présentation et la discussion des résultats;
i) l’interprétation des résultats.
5.2 Directives concernant les types d’essais spécifiques
5.2.1 Généralités
5.2.1.1 Il convient de concevoir l’étude de manière à fournir les informations nécessaires pour
l’évaluation des risques; il n’est donc généralement pas nécessaire d’examiner tous les aspects.
5.2.1.2 Les études relatives à l’absorption, à la distribution, au métabolisme et à l’excrétion sont
constituées d’une série d’examens pouvant être réalisés soit individuellement, auquel cas on examine un
seul de ces aspects, soit collectivement, l’examen portant alors sur l’ensemble des aspects.
5.2.1.3 Suivant la conception de l’étude, un certain nombre de paramètres cinétiques peut être défini,
incluant le taux d’absorption, l’aire de la zone située sous la courbe représentant la concentration
plasmatique en fonction du temps, l’aire de la zone située sous la partie initiale de la courbe de
concentration plasmatique en fonction du temps, le volume de distribution, c , t , la demi-vie, la
max max
durée moyenne de séjour, le taux d’élimination et la clearance.
5.2.1.4 Les paramètres cinétiques ne peuvent être déterminés que pour une espèce moléculaire
précise; par conséquent, la spécificité et la sensibilité de l’évaluation doivent être adaptées à celle-ci.
Les vrais paramètres cinétiques d’un composant donné ne peuvent être déterminés qu’à la suite d’une
injection par voie intraveineuse. II peut donc s’avérer nécessaire d’inclure une étude limitée d’injection
par voie intraveineuse lors de la conception des études relatives aux paramètres cinétiques. II est alors
possible de calculer la fraction de dose absorbée, afin d’apporter des corrections à l’estimation des
paramètres lors d’autres études.
Dans certains cas, il convient d’envisager une injection par voie intra-artérielle car certains composés
sont connus pour être éliminés dans le système pulmonaire.
5.2.1.5 Pour déterminer les paramètres cinétiques, il convient d’utiliser le modèle cinétique approprié.
Il existe un certain nombre de programmes informatiques permettant d’évaluer les paramètres
cinétiques. Il convient que le logiciel fasse l’objet d’une validation avant son utilisation et que cette
validation soit documentée. II convient également que les hypothèses entrées dans le programme, ainsi
que les choix en matière de modèles, fassent l’objet d’une documentation.
...
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