ISO 15194:2002
(Main)In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in samples of biological origin — Description of reference materials
In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in samples of biological origin — Description of reference materials
ISO 15194:2002 specifies requirements and formats for the description of reference materials. It is applicable to reference materials of higher metrological order, classifiable as primary measurement standards and secondary measurement standards that function either as calibrators or control materials for reference measurement procedures. ISO 15194:2002 is not applicable to reference materials that are parts of an in vitro diagnostic measuring system. ISO 15194:2002 also provides instructions on how to collect basic data for value assignment and how to present the assigned value as well as specifies the format for a certificate. ISO 15194:2002 is not applicable to the production of the reference materials.
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Mesure des grandeurs dans les échantillons d'origine biologique — Description des matériaux de référence
L'ISO 15194:2002 spécifie les prescriptions et les les présentations requises pour la description des matériaux de référence. Elle s'applique aux matériaux de référence de niveau métrologique supérieur tels que les étalons de mesure primaires et les étalons de mesure secondaires qui fonctionnent soit comme des calibrateurs, soit comme des matériaux de contrôle pour les modes opératoires de mesure de référence. L'ISO 15194:2002 ne s'applique pas aux matériaux de référence qui font partie d'un système de diagnostic in vitro. L'ISO 15194:2002 sert également de guide pour la collecte des données de base pour la détermination de valeurs ainsi que la présentation de la valeur ainsi attribuée. Elle spécifie également la présentation d'un certificat. L'ISO 15194:2002 ne s'applique pas à la fabrication des matériaux de référence.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 15194
First edition
2002-10-01
In vitro diagnostic medical devices —
Measurement of quantities in samples of
biological origin — Description of reference
materials
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Mesure des grandeurs dans
les échantillons d’origine biologique — Description des matériaux de
référence
Reference number
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Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this International Standard may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
International Standard ISO 15194 was prepared by the European Committee for Standardization (as
EN 12287:1998) and was adopted, under a special “fast-track procedure”, by Technical Committee ISO/TC 212,
Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems, in parallel with its approval by the ISO member
bodies.
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Contents
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Foreword . 3
Introduction. 4
1 Scope . 5
2 Normative references . 5
3 Terms and definitions . 5
4 Classification and naming of reference materials . 6
5 Description of a reference material . 9
6 Label . 16
7 Certificate . 16
8 Package insert . 17
Annex A (informative) Materials with properties other than quantities . 18
Annex B (informative) Bibliography . 19
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Foreword
This European Standard has been prepared by Technical Committee CEN/TC 140 "In vitro diagnostic medical
devices", the secretariat of which is held by DIN. International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) and the
European Confederation of Laboratory Medicine (ECLM) have contributed to its preparation.
This European Standard shall be given the status of a national standard, either by publication of an identical text or
by endorsement, at the latest by December 1999, and conflicting national standards shall be withdrawn at the latest
by December 1999.
This European Standard has been prepared under a mandate given to CEN by the European Commission and the
European Free Trade Association, and supports essential requirements of EU Directive(s).
For relationship with EU Directive(s), see informative Annex ZA, which is an integral part of this standard.
This European Standard is based on ISO Guide 31 "Contents of certificates of reference materials". The future
European Standard "Measurement of quantities in samples of biological origin – Presentation of reference measure-
ment procedures" presents requirements to ensure that values assigned to reference materials by such procedures
are reliable and stated in a useful way.
Annexes A, B and ZA are for information only.
According to the CEN/CENELEC Internal Regulations, the national standards organizations of the following
countries are bound to implement this European Standard: Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Finland,
France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Italy, Luxembourg, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden,
Switzerland and the United Kingdom.
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Introduction
To produce useful and reliable results of measurement, whether in science, technology, or routine service, it is
necessary that they are supported by a reference measurement system so as to be comparable and ultimately
traceable to measurement standards of the highest metrological level.
The substances which are used to obtain this traceability, both through time, distances, and different measurement
procedures, are the reference materials. A given reference material is supported by documentation containing de-
scriptions, measurement results, instructions for use, stability data, and storage conditions. The present European
Standard specifies the content and format of such supporting documentation.
Reference materials are used for one of three main purposes:
a) calibration of values indicated by a measuring system or of another reference material;
b) validation or control of trueness of measured values in a given laboratory, or in a group of laboratories;
c) evaluation of the performance of a new measurement procedure.
The maximum acceptable uncertainty of measurement of the assigned value of the reference material depends on
the requirements of the results of the measurement procedure.
As the proper use of a reference material depends on its description, it is important to apply rules for the docu-
mentation of reference materials.
The advantages of having (written) standards available are listed in ISO/IEC Guide 15.
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1 Scope
This European Standard specifies requirements and formats for the description of reference materials. It is applicable
to reference materials of higher metrological order, classifiable as primary measurement standards and secondary
measurement standards that function either as calibrators or control materials for reference measurement pro-
cedures. This standard does not apply to reference materials that are parts of an in vitro diagnostic measuring
system.
This European Standard also provides instructions on how to collect basic data for value determination and how to
present the assigned value. The standard also specifies the format for a certificate.
This European Standard is not applicable to the production of the reference materials.
2 Normative references
This European Standard incorporates by dated or undated reference, provisions from other publications. These
normative references are cited at the appropriate places in the text and the publications are listed hereafter. For
dated references, subsequent amendments to or revisions of any of these publications apply to this European
Standard only when incorporated in it by amendment or revision. For undated references the latest edition of the
publications referred to applies.
EN 375 : 1992, In vitro diagnostic systems – Requirements for labelling of in vitro diagnostic reagents for
professional use.
ISO 31 : 1992, Quantities and units.
3 Terms and definitions
For the purposes of this Standard, the terms and definitions given in International Vocabulary of Basic and General
Terms in Metrology apply (3.1 and 3.2 are quotes from VIM) together with the following:
3.1
primary measurement standard
standard that is designated or widely acknowledged as having the highest metrological qualities and whose value
is accepted without reference to other standards of the same quantity [6.4 of VIM]
NOTE 1: The concept of primary standard is equally valid for base quantities and derived quantities.
NOTE 2: The word "measurement" has been included in the term here for consistency.
NOTE 3: Measurement standards include reference materials.
3.2
secondary measurement standard
standard whose value is assigned by comparison with a primary standard of the same quantity [6.5 of VIM]
NOTE 1: The word "measurement" has been included in the term here for consistency.
NOTE 2: Measurement standards include reference materials.
3.3
matrix (of a material system)
all components of a material system except the analyte
3.4
matrix effect
influence of a property of the sample, independent of the presence of the analyte, on the measurement and thereby
on the value of the measurable quantity
NOTE 1: A specified cause of a matrix effect is an influence quantity.
NOTE 2: A matrix effect depends on the detailed steps of the measurement as described in the measurement
procedure.
EXAMPLE:
The measurement of the amount-of-substance concentration of sodium ion in plasma by flame emission spectro-
metry may be influenced by the viscosity of the sample.
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3.5
commutability of a material
ability of a material to yield the same numerical relationships between results of measurements by a given set of
measurement procedures, purporting to measure the same quantity, as those between the expectations of the
relationships obtained when the same procedures are applied to other relevant types of material
NOTE: For reference materials used to calibrate measurement procedures intended for biological samples,
"other relevant types of material" include a large number of samples from healthy and relevantly diseased in-
dividuals.
3.6
report
document giving detailed information on a reference material, supplementary to that contained in a certificate or
package insert
NOTE: The information may comprise the preparation of the reference material, methods of measurement,
factors affecting trueness, statistical treatment of results, and the way in which traceability was established.
4 Classification and naming of reference materials
4.1 Description of the properties of reference materials
A reference material has properties, each of which shall be described according to the following format:
a) system (i. e. the material itself);
b) any relevant component(s); and
c) kind-of-quantity (quantity in a general sense).
If the property is a measurable quantity, it shall have a value that is equal to
d) a numerical value multiplied by
e) a unit of measurement.
EXAMPLE:
Certified reference material(BCR; CRM 303)--Calcium(II); amount-of-substance concentration (reconstituted)
c = 2,472 mmol/l (U = 0,019 mmol/l; k = 2) where U is the expanded uncertainty of measurement using the coverage
factor k
4.2 System
4.2.1 Function
The reference material shall be capable of functioning as one of the following:
a) calibration material (calibrator): to determine the calibration function of a given measurement procedure (which
may then also be used to calibrate another reference material); or
b) control material: to assess the analytical trueness or uncertainty of measurement of an established or new
measurement procedure in a given laboratory or in a group of laboratories.
Within a given measuring system in a given laboratory, a reference material shall perform only one of the functions,
and which one shall be specified by the term calibration material (calibrator) or control material.
4.2.2 Application and authorities
The application and authorities of the system shall consist of the following:
a) geographical scope; e. g. international, regional, national, local;
b) responsible body, e. g. authority, institution, company, or laboratory;
c) certification of properties where applicable.
NOTE: Examples of the responsible bodies of item b) include the World Health Organization (WHO), the
Standards, Measurements and Testing Programme of the European Commission, national reference insti-
tution, manufacturer of separately available reference materials or a specialized hospital laboratory. In item
c) some values may have to be certified, e. g. by the Standards, Measurements and Testing Programme of
the European Commission or by the National Institute of Standards and Technology (NIST) of USA. Other
values may be given for information only.
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4.2.3 Hierarchical position of reference materials of higher order in the reference measurement system
Measurement standards of higher order shall be classified according to their positions in the reference measurement
system for a given quantity as follows:
a) primary measurement standard (see 3.1);
b) secondary measurement standard (see 3.2).
4.2.4 Identification code(s)
An identification code shall be assigned to the reference material. A lot identification shall be included when
available.
4.2.5 Reference material characteristics
The characteristics of the reference material shall be described in the following terms:
a) The origin and nature of the starting material: inorganic, organic, synthetic, natural, or biological of a stated
species, e. g. human, porcine.
b) The matrix:
– simple, when a reference material consists of a pure component in a well-defined medium;
– complex, when the component is present in a partially known milieu, e. g. stabilized blood or serum.
c) The physical state of the analyte in the material: solution, colloid, or suspension.
d) The physical state of the reference material: solid, liquid, or gas.
e) Homogeneity and phases: a description of the reference material in terms of one or more individual homo-
geneous or inhomogeneous phases, e. g. blood can be considered a combination of a homogeneous plasma
phase and an inhomogeneous cell phase.
4.3 Component(s)
The component(s) shall be named according to an internationally accepted nomenclature, including for example any
necessary indications of elementary entity, relative molecular mass or molar mass, oxidation state, multiple forms
comprised, for enzymes the EC number.
EXAMPLES:
Aliphatic carboxylate (C to C , non-esterified), fibrinogen (340 000), iron (II+III), and lactate dehydrogenase
10 26
(E.C.1.1.1.27) isoenzyme 1, basic fibroblast growth factor (human, rec. DNA).
4.4 Kind-of-quantity (quantity in a general sense)
The kind-of-quantity (quantity in a general sense), e. g. mass, amount-of-substance, number fraction, substance
concentration, shall always be stated. If no simple relationship between component and system can be expressed,
reference shall be made to the measurement procedure.
NOTE 1: "Quantity in a general sense" is the VIM term for what IFCC/IUPAC has called kind-of-quantity.
NOTE 2: Appropriate names and symbols for kind-of-quantities (quantities in the general sense) are given in
ISO 31 and in publications by IFCC and IUPAC.
4.5 Numerical value
The number of significant figures of the result shall be chosen so that the uncertainty of measurement lies on the
last or – if the first significant figure of the uncertainty measure is 1 or 2 – on the two last figures. For numerical
values with more than four figures on either side of the decimal mark they should be separated by a space in groups
of three counting from the mark to the left or right.
4.6 Unit of measurement
The unit chosen shall be an SI unit or other legal unit whenever possible.
NOTE: WHO defines some off-system units called International Units.
4.7 Construction of systematic designations and trivial names
A systematic name and value shall consist of elements as specified in 4.2 to 4.6 and shall be given in the format as
specified in 4.1.
EXAMPLE 1:
Primary reference material for calibration/control(WHO IS XXX; certified; lyophilized)--Component; kind-of-quantity
= (xxx ± xx) unit; average and expanded uncertainty giving an interval estimated to have a level of confidence of
0,95.
EXAMPLE 2:
A systematic name of a calibrator for a haematology analyser can be
Secondary reference material for calibration (Responsible body NN; Product no YYYY)--
Erythrocytes; number concentration = (xxx ± vv) unit; average and expanded uncertainty (level of confidence
of 0,95)
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Leukocytes; number concentration = (vvv ± zz) unit; average and expanded uncertainty (level of confidence
of 0,95)
Thrombocytes; number concentration = (zzz ± yy) unit; average and expanded uncertainty (level of confidence
of 0,95).
4.8 Trivial names
A trivial name shall be constructed by omitting from the systematic name elements that are not necessary for the
understanding of the function of the reference material in the measurement.
EXAMPLE 1:
The trivial name for the material given in Example 1 of 4.7 can be WHO(IS XXX)--Component.
EXAMPLE 2:
The trivial name in general form for the material given in Example 2 of 4.7 can be
Calibrator(Responsible body NN; Product no YYYY)--Erythrocytes, Leukocytes and Thrombocytes;
or even
Calibrator(Responsible body NN; Product no YYYY)--Blood cells.
The trivial name for the corresponding individual product can be
Calibrator(Company NN; Product no YYYY; Batch no AAAA)--Blood cells.
5 Description of a reference material
5.1 Elements of a description
The description of a reference material of higher metrological order shall comprise at least the elements listed as
mandatory (M) in Table 1.
NOTE: The order of the elements listed in Table 1 may be changed and additional elements, such as an
abstract, may be added as appropriate.
Table 1: Main elements (clauses) of a report describing a reference material of higher metrological order
1
Element Type ) Subclause in this
European Standard
M O
Title page I
Contents list I
Foreword I
Warning and safety precautions N 5.2
Introduction I 5.3
Title of report N
Scope N 5.4
Definitions N
Symbols and abbreviations N
Terminology N 5.5
Justification for choice of reference material I 5.6
General characteristics I 5.7
Specific characteristics I 5.8
Validation I 5.9
Intended function I 5.10
Instructions for use I 5.11
Supplier I 5.12
Bibliography I 5.13
Annexes I 5.14
Dates I 5.15
1
) Symbols for type of element in a European Standard:
M mandatory, O optional;
I informative, N normative.
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5.2 Warning and safety precautions
5.2.1 Attention shall be drawn to any danger associated with the reference material and its use. All necessary
precautions shall be described. Regional, national, and local legislation and regulations may apply.
5.2.2 This information shall be printed in capital letters or in bold type as follows:
a) immediately after the title of the standard if the danger encountered is due to the reference material,
e. g. native material of human origin with, in principle, potential infectiveness (but found negative for
HIV antibody, hepatitis B virus surface antigen, and hepatitis C virus antibody), radioactive material, or a
carcinogen;
b) as a cautionary statement under instructions for use, e. g. for a measurement using equilibration gases (CAVE
aerosol formation).
Warning notes and safety precautions shall be unnumbered.
NOTE: The source text presenting the dangers to health should be quoted where appropriate.
5.3 Introduction
The introduction shall comprise the following items, as appropriate, in any order:
a) names of measurable quantities in the measurement of which the reference material is intended to be used,
indicated by system, component, and kind-of-quantity (quantity in a general sense);
b) systematic description of the reference material according to clause 4;
c) main reasons for the selection of the particular base material for the reference material and for the chosen
method of stabilization (e. g. bovine haemolysate stabilized by freezing);
d) reference measurement procedure(s) or other measurement procedure(s) used for assigning values to the
reference material;
e) statement that the requirements of a reference material have been met:
– traceability to measurement procedures or reference materials of higher metrological order (when such
exist);
– organization of any collaborative studies and the summary results obtained from material-certification
studies;
– number of laboratories participating in any such studies;
– number fraction of results collected during the study that were rejected according to stated rules.
5.4 Scope
The clause shall define the subject and aspect(s) covered, indicating limits of applicability.
NOTE: The items include as appropriate
a) current reference measurement procedure(s) or current generally-used routine methods of measurement
or measurement procedures for which the reference material is produced;
b) methods of measurement or measurement procedures for which the material is known to be unsuitable;
c) influence quantities in the reference material involving, e. g. drugs, metabolites, additives, microbial growth;
d) mentioning of major required pretreatment of the reference material which is not performed on the
biological samples according to a specified measurement procedure (for example, reconstitution of lyophilized
material).
5.5 Terminology
5.5.1 General
This element shall describe the meaning and use of concepts and terms that are specific to the description,
unfamiliar to potential readers, or chosen among several possibilities for a stated reason.
NOTE: The clause "Terminology" is complementary to the clause "Definitions" (see table 1) and sometimes
also to the clause "Symbols and abbreviations" (see table 1), and the terms may be incorporated in either or
distributed between both.
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5.5.2 Nomenclature
The names of measurable quantities as well as their spelling and structure shall be taken from the latest recommen-
dations by authoritative sources.
The names of kind-of-quantities (quantities in a general sense), their symbols and units shall be in accordance with
the European or International Standards, especially the ISO 31 series.
5.5.3 Trivial names
If a trivial name is used it shall be given in parentheses following the systematic name the first time the systematic
name appears in the text.
5.6 Justification for choice
The production and selection of reference materials is a multifactorial optimization and should be governed by clinical
needs, production possibilities, metrological needs, analytical problems, economic, ethical and safety considerations,
and the requirements needed for the end-use. Such considerations shall be stated.
5.7 General characteristics
5.7.1 The origin of the starting material shall be stated in accordance with the terms given in 4.2.5.
5.7.2 The relevant historical details of the starting material shall be stated so far as they influence the properties
of the final material, e. g. age and sex of donors, temperature and length of storage of blood serum and clot together
before separation, storage time and temperature. The safety aspects shall be covered, e. g. the testing of material
of human origin for hepatitis B virus surface antigen, hepatitis C virus antibody, HIV antibody, and other markers of
infectiveness as stipulated by regulations on each donated portion.
5.7.3 Details of sample preparation of the starting material shall be described. Purification with a check for
impurities shall be indicated.
5.7.4 The compounds and concentrations of any additives shall be specified.
EXAMPLE:
Additives for reference materials used in the clinical laboratory include anticoagulants, antioxidants, antimicrobial
agents, stabilizers, wetting agents, and coating of pellets.
5.7.5 The physical state and phases of the reference material shall be stated in accordance with the terms given
in 4.2.5.
5.7.6 The estimated within- and between-sample homogeneity, with regard to the minimum analytical portion,
shall be stated (see 5.9.2).
EXAMPLE:
A certified reference material consists of a lyophilized tissue powder filled into vials. The within-vial homogeneity was
investigated on three replicate samples, each having a mass of 200 mg, taken from the material in each of 20 vials.
The between-vial variation was investigated on one sample of 200 mg from each of 60 vials selected from various
positions on the lyophilization plate. The instructions for use states that "the recommended minimum analytical por-
tion has a mass of 200 mg".
5.7.7 If applicable, the physical form shall be described, e. g. shape, dimensions, number, and amount.
EXAMPLE:
A certified reference material, glass filters for light spectrometry, is intended as a reference source for the calibration
of the absorbance scale of spectrometers. It consists of three individual filters and one empty filter holder,
10 mm × 10 mm × 50 mm. Each filter bears an identification number. The upper left corner has been removed to
indicate correct placing in the metal holder.
5.7.8
Any sterilization procedure applied shall be described.
5.7.9 The container and/or packaging shall be specified as to type, material, closure, and atmosphere.
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5.7.10
Storage conditions for the unopened container shall be given, e. g. temperature, humidity, and light. The ex-
tent of instability under the prescribed conditions shall be stated. The frequency with which the stability of the materi-
al is to be checked during the life of the lot shall be stated (see 5.9.4). It shall be stated if the reference material is
of restricted stability once its container is opened.
NOTE: Such reference materials are usually supplied in sealed units.
5.7.11 The quality systems which were followed during production, handling, storage, and distribution shall be
identified, e. g. according to the ISO 9000 series.
5.7.12 Any hazard associated with the reference material or its use shall be stated and appropriate precautions
detailed (see 5.2).
5.8 Specific characteristics
5.8.1 The specific characteristics of a reference material that influence any quantity for which a value is given
shall be described by at least the information specified in 5.8.2 to 5.8.12.
5.8.2 When available the molecular composition or biological function of each relevant component shall be stated
in accordance with 4.3.
5.8.3 The quantity to which a value is assigned shall be specified.
5.8.4 The purity of the main component in a "pure" reference material shall be stated as mass fraction, volume
fraction, amount-of-substance fraction, or number fraction. The unchanged biological activity of a potentially unstable
biological component (analyte) shall be stated.
5.8.5 The matrix of the material shall be described in accordance with 4.2.5 b).
NOTE: Important information for dried and lyophilized materials is the proportion of any solvent residue, and
this should be stated when relevant.
5.8.6 The measurable quantity for which a value is given shall be adequately stated with indications of system,
component, and kind-of-quantity, and with relevant specifications to each (see 4.1).
5.8.7 Data for the extent of commutability investigated shall be given where applicable, e. g. for catalytic
concentration of enzymes.
5.8.8 The type of scale on which the value of the quantity is measured shall be specified, th
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 15194
Première édition
2002-10-01
Dispositifs médicaux de diagnostic
in vitro — Mesure des grandeurs dans
les échantillons d’origine biologique —
Description des matériaux de référence
In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in
samples of biological origin — Description of reference materials
Numéro de référence
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forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l'accord écrit de l’ISO à
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Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente Norme internationale peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
La Norme internationale ISO 15194 a été élaborée par le Comité européen de normalisation (CEN) (en tant que
EN 12287:1998) et a été adoptée, selon une procédure spéciale par «voie express», par le comité technique
ISO/TC 212, Laboratoires d'analyses de biologie médicale et systèmes de diagnostic in vitro, parallèlement à son
approbation par les comités membres de l'ISO.
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Sommaire
Page
Avant-propos . 3
Introduction . 4
1 Domaine d’application . 4
2 Références normatives . 4
3 Termes et définitions . 5
4 Classification et désignation des matériaux de référence . 6
5 Description d'un matériau de référence . 8
6 Étiquetage . 17
7 Certificat . 17
8 Notice d’accompagnement . 17
Annexe A (informative) Matériaux avec des propriétés autres que les grandeurs . 18
Annexe B (informative) Bibliographie . 19
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Avant-propos
Le présent document a été préparé par le CEN/TC 140 «Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro».
Le secrétariat du CEN/TC 140 est tenu par le DIN. La Fédération Internationale de Chimie Clinique (IFCC) et la
Confédération Européenne de Médecine de Laboratoire (ECLM) ont contribué à son élaboration.
La présente norme européenne est fondée sur le Guide 31 de l'ISO «Contenu des certificats des matériaux de
référence». La future norme européenne «Mesure des grandeurs dans des échantillons d’origine biologique —
Présentation des modes opératoires de mesure de référence» traite des prescriptions permettant de s’assurer que
les valeurs attribuées aux matériaux de référence par ces modes opératoires sont fiables et déclarées de manière
utile.
Le présent document doit être mis en application au niveau national, soit par publication d'un texte identique, soit
par entérinement, au plus tard en décembre 1999 et les normes nationales en contradiction devront être retirées
au plus tard en décembre 1999.
Le présent document a été établi dans le cadre d'un mandat donné au CEN par la Commission Européenne et
l'Association Européenne de Libre Échange, et vient à l'appui des exigences essentielles de la (des) Directive(s) UE.
Pour la relation avec la (les) Directive(s) UE, voir l'annexe ZA, informative, qui fait partie intégrante de la présente
norme.
Selon le Règlement Intérieur du CEN/CENELEC, les instituts de normalisation nationaux des pays suivants sont
tenus de mettre le présent document en application : Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Espagne, Finlande,
France, Grèce, Irlande, Italie, Luxembourg, Norvège, Pays-Bas, Portugal, République Tchèque, Royaume-Uni,
Suède et Suisse.
Les annexes A et B ne sont données qu’à titre d’information.
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Introduction
Pour obtenir des résultats de mesure utiles et fiables dans les domaines scientifiques, technologiques ou en routine,
il est nécessaire qu’ils s’appuient sur un système de mesure de référence permettant de les comparer et éven-
tuellement de les relier aux normes de mesure du plus haut niveau métrologique.
Les matières utilisées dans les mesures chimiques pour obtenir cette traçabilité dans le temps et l'espace, et les
différents modes de mesures, constituent les matériaux de référence. Un matériau de référence donné est défini
par une documentation comportant des descriptions, des résultats de mesure et des instructions d'utilisation (don-
nées de stabilité et conditions de stockage). La présente norme spécifie le contenu et la présentation de cette
documentation de support.
Les matériaux de référence sont utilisés dans l'un des trois domaines suivants :
a) étalonnage de valeurs indiquées par un système de mesure ou par un autre matériau de référence ;
b) validation ou contrôle de la justesse des valeurs mesurées dans un laboratoire donné ou dans un groupement
de laboratoires ;
c) évaluation des performances d'un nouveau mode opératoire de mesure.
L'incertitude maximale acceptable de la mesure de la valeur assignée du matériau de référence dépend des exi-
gences des résultats du mode opératoire de mesure.
Étant donné que l'utilisation d'un matériau de référence dépend de sa description, il est important d'appliquer des
règles concernant la documentation des matériaux de référence.
Les avantages de disposer de normes écrites sont énumérés dans le Guide 15 de l’ISO/CEI.
1 Domaine d’application
La présente norme européenne spécifie les prescriptions et les présentations requises pour la description des
matériaux de référence. Elle s'applique aux matériaux de référence de niveau métrologique supérieur tels que les
étalons de mesure primaires et les étalons de mesure secondaires qui fonctionnent soit comme des calibrateurs,
soit comme des matériaux de contrôle pour les modes opératoires de mesure de référence. La présente norme
européenne ne s'applique pas aux matériaux de référence qui font partie d'un système de diagnostic in vitro.
La présente norme européenne sert également de guide pour la collecte des données de base pour la détermi-
nation de valeurs ainsi que la présentation de la valeur ainsi attribuée. Elle spécifie également la présentation d’un
certificat.
La présente norme européenne ne s’applique pas à la fabrication des matériaux de référence.
2 Références normatives
Cette Norme Européenne comporte par référence datée ou non datée des dispositions d'autres publications. Ces
références normatives sont citées aux endroits appropriés dans le texte et les publications sont énumérées ci-
après. Pour les références datées, les amendements ou révisions ultérieurs de l'une quelconque de ces publica-
tions ne s'appliquent à cette Norme Européenne que s'ils y ont été incorporés par amendement ou révision. Pour
les références non datées, la dernière édition de la publication à laquelle il est fait référence s'applique.
EN 375:1992, Systèmes d'analyses médicales in vitro — Étiquetage des réactifs pour le diagnostic pour l’utilisa-
tion personnelle.
ISO 31:1992, Grandeurs et unités.
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3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente Norme Européenne, les définitions fournies dans le «Vocabulaire international
des termes fondamentaux et généraux de métrologie» (3.1 et 3.2 sont des références du VIM), ainsi que les défi-
nitions suivantes s'appliquent.
3.1
étalon de mesure primaire
étalon qui est désigné ou largement reconnu comme présentant les plus hautes qualités métrologiques et dont la
valeur est établie sans se référer à d'autres étalons de la même grandeur
NOTE 1 Le concept d'étalon primaire est valable aussi bien pour les grandeurs de base que pour les grandeurs dérivées.
NOTE 2 Le mot «mesure» est compris ici dans l'expression pour des raisons de cohérence.
NOTE 3 Les étalons de mesure comprennent les matériaux de référence.
[6.4 du VIM]
3.2
étalon de mesure secondaire
étalon dont la valeur est établie par comparaison avec un étalon primaire de la même grandeur
NOTE 1 Le mot «mesure» est compris ici dans l'expression pour des raisons de cohérence.
NOTE 2 Les étalons de mesure comprennent les matériaux de référence.
[6.5 du VIM]
3.3
matrice (d'un système de matériau)
tous les composants d'un système de matériau, à l'exception de l'analyte
3.4
effet matrice
influence d'une propriété de l’échantillon, indépendante de la présence de l'analyte sur la mesure, et par consé-
quent sur la valeur de la grandeur mesurable
NOTE 1 Une cause spécifiée d'un effet matrice est une grandeur d'influence.
NOTE 2 Un effet matrice dépend des étapes détaillées de la mesure telles que décrites dans le mode opératoire de
mesure.
EXEMPLE Il est admis que la mesure par spectrométrie d’absorption de flamme, de la concentration en quantité
de matière d’ion sodium dans du plasma humain peut être affectée par la viscosité de l'échantillon.
3.5
commutabilité d'un matériau
capacité d'un matériau à produire les mêmes relations numériques entre les résultats de mesurages obtenus par
un ensemble de modes opératoires, visant à mesurer la même grandeur, que celles obtenues lorsque les mêmes
modes opératoires sont appliqués à d'autres types de matériaux concernés
NOTE Pour les matériaux de référence employés pour étalonner les modes opératoires de mesure destinés aux échan-
tillons biologiques, l'expression «d'autres types de matériaux concernés» couvre un nombre élevé d'échantillons provenant
de patients en bonne santé et de malades ayant des pathologies appropriées.
3.6
rapport
document qui fournit des informations détaillées sur le matériau de référence et complète les informations contenues
dans un certificat ou dans une notice d’accompagnement.
NOTE Il est admis que les informations comprennent la préparation du matériau de référence, les méthodes de mesure,
les facteurs affectant la justesse, le traitement statistique des résultats et la manière dont la traçabilité a été établie.
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4 Classification et désignation des matériaux de référence
4.1 Description des propriétés des matériaux de référence
Un matériau de référence est un système ayant des propriétés qui doivent être décrites conformément au format
suivant :
a) système (par exemple le matériau lui-même) ;
b) tout(s) constituant(s) significatif(s), et ;
c) type de grandeur (grandeur dans un sens général).
Lorsque la propriété est une grandeur mesurable, elle a une valeur égale à :
d) une valeur numérique multipliée par ;
e) une unité de mesure.
EXEMPLE Matériau de référence certifié (BCR, CRM 303)--Calcium(II), concentration en quantité de matière
(reconstituée) c = 2,472 mmol/l (U = 0,019 mmol/l, k = 2) dans laquelle U est l'incertitude étendue de la mesure
en utilisant le facteur de couverture k.
4.2 Système
4.2.1 Fonction
Le matériau de référence doit pouvoir fonctionner de l'une des deux manières suivantes :
a) matériau d'étalonnage (étalon) pour déterminer l’étalonnage d'un mode opératoire de mesure donné (qui peut
ensuite être utilisé pour calibrer un autre matériau de référence) ; ou
b) matériau de contrôle permettant d’évaluer la justesse analytique ou l'incertitude de mesure d’une procédure
établie ou d’une nouvelle procédure de mesure dans un laboratoire donné ou dans un groupement de labora-
toires.
Dans le cadre d'un système de mesure donné, un matériau de référence ne doit avoir qu'une seule fonction et il
doit être spécifié par le terme matériau d'étalonnage (étalon) ou matériau de contrôle.
4.2.2 Application et autorités responsables
La mise en œuvre et les autorités compétentes doivent tenir compte de :
a) la portée géographique, par exemple : internationale, régionale, nationale, locale ;
b) l'organisme responsable, par exemple : autorité, institution, société ou laboratoire ;
c) la certification des propriétés, le cas échéant.
NOTE Des exemples d'organismes responsables tels qu'indiqués à l'alinéa b) sont : l'Organisation Mondiale de la Santé
(OMS), le Programme de Mesures et d’Essais de la Commission des Communautés Européennes, l'organisme national
de référence, le fabricant des matériaux de contrôle ou le laboratoire hospitalier. Pour ce qui concerne l'alinéa c), il est
admis que certaines valeurs soient certifiées, par exemple, par le Programme de Mesures et d'Essais de la Commission
des Communautés Européennes ou par l'Institut National des Normes et Technologie (NIST) des États-Unis. Il est admis
que d'autres valeurs soient uniquement fournies pour information.
4.2.3 Structure hiérarchique des matériaux de référence dans le système de mesure de référence
Les étalons de mesure de niveau supérieur doivent être classées en fonction de leur rang dans le système de
mesure de référence, pour une grandeur donnée, comme suit :
a) étalon de mesure primaire (voir 3.1) ;
b) étalon de mesure secondaire (voir 3.2).
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4.2.4 Code(s) d’identification
Le matériau de référence doit être identifié par l’assignation d'un code d'identification. Un code d'identification de
lot est également admissible.
4.2.5 Caractéristiques du matériau de référence
Les caractéristiques du matériau de référence doivent être décrites comme suit :
a) l'origine et la nature du matériau de départ : inorganique, organique, synthétique, naturelle ou biologique d'une
espèce déclarée, par exemple : humaine, porcine ;
b) la matrice :
- simple, lorsque le matériau de référence est constitué d'un constituant pur dans un milieu bien défini ;
- complexe, lorsque le composant est présent dans un milieu partiellement connu, par exemple : sang ou
sérum stabilisé ;
c) l'état physique de l'analyte dans le matériau : solution, colloïde ou suspension ;
d) l'état physique du matériau de référence : solide, liquide ou gazeux ;
e) l'homogénéité et les phases : description du matériau de référence en une ou plusieurs phases individuelles
homogènes ou non homogènes , le sang pourrait, par exemple, être considéré comme une combinaison d'une
phase plasmatique homogène et d'une phase cellulaire non homogène.
4.3 Constituant(s)
Le(s) constituant(s) doit(doivent) être désigné(s) conformément à la nomenclature acceptée internationalement,
par exemple, avec les éventuelles indications nécessaires relatives à l'entité élémentaire, à la masse molaire rela-
tive, à l'état d'oxydation, aux formes multiples, pour les enzymes, le numéro E.C.
EXEMPLE Carboxylate aliphatique (C à C , non estérifié), fibrinogène (340 000), fer (II + III) et l'isoenzyme 1,
10 26
lactate de la déhydrogénase lactate (E.C.1.1.1.27), facteur de croissance de fibroblaste de base (humain, ADN
rec.).
4.4 Type de grandeur (grandeur dans un sens général)
Le type de grandeur (grandeur dans un sens général), par exemple : masse, quantité de matière, fraction de nom-
bre, concentration de matière, doit toujours être déclaré. Lorsqu'il n'est pas possible d'établir un rapport entre le
constituant et le système, on doit faire référence au mode opératoire de mesure.
NOTE 1 «Grandeur dans un sens général» est le terme VIM correspondant à l'expression «type de grandeur» de
l'IFCC/UICPA.
NOTE 2 Les noms et symboles appropriés pour les grandeurs au sens général sont fournis dans l'ISO 31 et dans les
publications de l'IFCC et de l'UICPA.
4.5 Valeur numérique
Le nombre de chiffres significatifs doit être choisi de sorte que l'incertitude porte sur le dernier ou - lorsque le pre-
mier chiffre significatif de la mesure d'incertitude est 1 ou 2 - sur les deux derniers chiffres. Pour des valeurs numé-
riques comportant plus de quatre chiffres avant ou après le signe décimal, il est recommandé de séparer par un
espace chaque groupe de trois chiffres en partant de la gauche ou à droite du signe décimal.
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4.6 Unité de mesure
Dans toute la mesure du possible, l'unité choisie doit être une unité SI ou une autre unité légale.
NOTE L'OMS définit quelques unités hors système appelées Unités Internationales.
4.7 Composition des désignations méthodiques et noms usuels
Un nom et une valeur méthodiques doivent être constitués des éléments spécifiés en 4.2 à 4.6 et doivent être pré-
sentés comme spécifié en 4.1.
EXEMPLE 1 Matériau de référence primaire pour étalonnage/contrôle (OMS SI XXX ; certifié ; lyophilisé) —
Constituant ; type de grandeur = (xxx xx) unité ; moyenne et incertitude étendue donnant un inter-
valle de confiance estimé de 0,95.
EXEMPLE 2 Le nom méthodique d'un étalon pour un analyseur utilisé en hématologie pourrait être :
Matériau de référence secondaire pour étalonnage (Société NN ; Produit n° YYYY)--.
Érythrocytes ; concentration en nombre = (xxx ± vv) unité ; moyenne et incertitude étendue (niveau de confiance
de 0,95).
Leucocytes ; concentration en nombre = (vvv ± zz) unité ; moyenne et incertitude étendue (niveau de confiance
de 0,95).
Thrombocytes ; concentration en nombre = (zzz ± yy) unité ; moyenne et incertitude étendue (niveau de confiance
de 0,95).
4.8 Noms usuels des matériaux de référence
Un nom usuel doit être composé en ôtant du nom méthodique les éléments qui ne sont pas nécessaires à la
compréhension de la fonction du matériau de référence pour la mesure.
EXEMPLE 1 Le nom usuel du matériau cité à l'exemple 1 du 4.7 pourrait être : OMS (SI XXX)--Composant.
EXEMPLE 2 Le nom usuel de forme générale pour le matériau cité à l'exemple 2 du 4.7 pourrait être :
Étalon (Société NN ; Produit n° YYYY)--Érythrocytes, Leucocytes et Thrombocytes ;
ou même
Étalon (Société NN ; Produit n° YYYY)--Cellules sanguines.
Le nom usuel pour le produit particulier correspondant pourrait être :
Étalon (Société NN ; Produit n° YYYY ; Lot n° AAAA)--Cellules sanguines.
5 Description d'un matériau de référence
5.1 Éléments d'une description
La description d'un matériau de référence de niveau métrologique élevé doit comporter au moins les éléments
obligatoires (M) énumérés dans le tableau 1.
NOTE Il est admis de modifier l’ordre des éléments énumérés dans le tableau 1 et d’y ajouter, si nécessaire, des élé-
ments tels qu'un résumé, etc.
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Tableau 1 — Principaux éléments (articles)
de la description d'un matériau de référence de niveau métrologique élevé
Voir paragraphe
1)
Type
dans la présente EN
Élément
MO
Page de titre I
Sommaire I
Avant-propos I
Avertissement et précautions de sécurité N 5.2
Introduction I 5.3
Titre du rapport N
Domaine d'application N 5.4
Définitions N
Symboles et abréviations N
Terminologie N 5.5
Justification du choix du matériau de référence I 5.6
Caractéristiques générales I 5.7
Caractéristiques particulières I 5.8
Validation I 5.9
Utilisation prévue I 5.10
Instructions d’utilisation I 5.11
Fournisseur I 5.12
Bibliographie I 5.13
Annexes I 5.14
Dates I 5.15
1) Symbole du type d'élément dans une EN
M obligatoires ; O facultatifs
I informatifs ; N normatifs
5.2 Avertissement et précautions de sécurité
5.2.1 Il faut porter une attention toute particulière aux risques engendrés par le matériau de référence et son
utilisation et décrire toute précaution nécessaire. Il n'est pas exclu que la législation et les réglementations régio-
nales, nationales et locales s'appliquent.
5.2.2 Ces informations doivent être imprimées en lettres majuscules ou en caractères gras.
a) immédiatement après le titre de la norme, lorsque le risque potentiel est dû au matériau de référence, par
exemple : matériau naturel d’origine humaine, avec en principe le taux de contamination (mais négatif pour
l'anticorps VIH, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B, et l'anticorps du virus de l'hépatite C), le matériau
radioactif ou un carcinogène ;
b) en tant qu’avertissement dans les instructions d'utilisation, par exemple : pour une mesure utilisant des gaz
d'équilibrage (formation d'aérosol CAVE).
Les avertissements et les précautions de sécurité ne doivent pas être numérotés.
NOTE Il convient que le texte original de présentation des risques pour la santé soit cité aux endroits appropriés.
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5.3 Introduction
L’introduction doit comprendre, selon le cas et dans n’importe quel ordre, les éléments suivants :
a) les noms des grandeurs mesurables pour les mesures dans lesquelles le matériau de référence est destiné à
être utilisé, indiqués par système, constituant et type de grandeur (grandeur au sens général) ;
b) la description méthodique du matériau de référence conformément à l'article 4 ;
c) les principales raisons du choix du matériau de base particulier pour le matériau de référence et de la méthode
de stabilisation (par exemple : hémolysat bovin stabilisé par congélation) ;
d) mode(s) opératoire(s) de mesure de référence ou autre(s) mode(s) opératoire(s) utilisé(s) pour attribution de
valeurs au matériau de référence ;
e) la déclaration de conformité du matériau de référence aux prescriptions :
- traçabilité par rapport aux modes opératoires de mesure ou aux matériaux de référence de niveau métrolo-
gique supérieur (lorsqu'ils existent) ;
- organisation des études réalisées en collaboration et principaux résultats obtenus sur la base d’études de
certification du matériau ;
- nombre de laboratoires participant à ces études ;
- nombre des résultats recueillis au cours de l'étude et rejetés conformément aux règles déclarées.
5.4 Domaine d’application
Ce paragraphe doit définir le sujet et le(s) aspect(s) traité(s), en indiquant les limites d’application.
NOTE Les éléments comprennent, le cas échéant :
a) le(s) mode(s) opératoire(s) de mesure de référence courant(s) ou les méthodes de mesure courantes généralement
utilisées ou les modes opératoires de mesure pour lesquels le matériau de référence est fabriqué ;
b) les méthodes ou modes opératoires de mesure pour lesquels le matériau est connu comme inapproprié ;
c) les grandeurs d'influence du matériau de référence comprenant par exemple : médicaments, métabolites, additifs,
germes microbiens ;
d) l'indication d'un prétraitement majeur requis pour le matériau de référence qui n'est pas réalisé sur les échantillons
biologiques conformément au mode opératoire de mesure (par exemple : reconstitution d'un matériau lyophilisé).
5.5 Terminologie
5.5.1 Généralités
Ce paragraphe doit donner la signification et l'utilisation des concepts et termes spécifiques de la description et
qui ne sont pas familiers aux lecteurs potentiels ou qui sont choisis parmi plusieurs possibilités pour une raison
attendue.
NOTE L'article intitulé «Terminologie» est un complément de l'article «Définitions» (voir tableau 1) et parfois aussi de
l'article «Symboles et abréviations» (voir tableau 1) ; il est admis que les termes soient intégrés dans l’un ou l’autre article
ou répartis entre les deux.
5.5.2 Nomenclature
Les noms des grandeurs mesurables ainsi que leur orthographe et leur structure doivent être conformes aux der-
nières recommandations des organismes officiels.
Les noms des types de grandeur (grandeurs au sens général), leurs symboles et unités doivent être conformes
aux normes européennes ou internationales, notamment la série de normes ISO 31.
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5.5.3 Noms usuels
Lorsqu’on utilise un nom usuel, il doit être indiqué entre parenthèses après le nom méthodique lorsque ce dernier
apparaît pour la première fois dans le texte.
5.6 Justification du choix
La fabrication et la sélection des matériaux de référence est une optimisation multifactorielle ; il est recommandé
qu'elle soit régie par les besoins cliniques, les capacités de fabrication, les exigences métrologiques, les problèmes
analytiques, économiques, éthiques et les considérations de sécurité ainsi que par les prescriptions nécessaires
à l'utilisation finale. Ces considérations doivent être spécifiées.
5.7 Caractéristiques générales
5.7.1 L’origine du matériau doit être spécifiée conformément aux termes fournis au 4.2.5.
5.7.2 Les détails historiques significatifs du matériau initial doivent être spécifiés dans la mesure où ils modifient
les propriétés du matériau final, par exemple : l’âge et le sexe des donneurs, la température, la durée de stockage
du sérum sanguin et le temps de coagulation ainsi que, avant séparation, la durée de stockage et la température.
Les aspects concernant la sécurité doivent être traités, par exemple : les essais de matériau d’origine humaine
pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B, de l’anticorps du virus de l’hépatite C, l’anticorps VIH et autres
traces de contamination tel qu’indiqué par les réglementations pour chaque prélèvement de donneur.
5.7.3 Les détails de la préparation de l’échantillon du matériau d’origine doivent être décrits. La méthode de
purification avec contrôle des impuretés doit être indiquée.
5.7.4 Les composés et concentrations de tout additif doivent être spécifiés.
EXEMPLE Les additifs de matériaux de référence utilisés dans les laboratoires d'analyse comprennent des anti-
coagulants, des antioxydants, des agents antimicrobiens, des stabilisants, des agents de mouillage et des pro-
duits d’enrobage des pilules.
5.7.5 L’état physique et les phases du matériau de référence doivent être déclarés conformément aux termes
prescrits au 4.2.5.
5.7.6 L’ho
...
Questions, Comments and Discussion
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