ISO 10993-23:2021
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 23: Tests for irritation
Biological evaluation of medical devices — Part 23: Tests for irritation
This document specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent materials with regard to their potential to produce irritation. The tests are designed to predict and classify the irritation potential of medical devices, materials or their extracts according to ISO 10993‑1 and ISO 10993‑2. This document includes: — pre-test considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure; — details of in vitro and in vivo irritation test procedures; — key factors for the interpretation of the results.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 23: Essais d'irritation
Le présent document spécifie le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs médicaux et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une irritation. Les essais sont conçus pour prédire et classer le potentiel d'irritation des dispositifs médicaux, des matériaux ou de leurs extraits conformément à l'ISO 10993‑1 et à l'ISO 10993‑2. Le présent document comprend : — les considérations préalables à la réalisation des essais d'irritation, y compris des méthodes in silico et in vitro d'exposition cutanée ; — les informations détaillées relatives aux modes opératoires d'essai d'irritation in vitro et in vivo ; — les facteurs clés pour l'interprétation des résultats.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-23
First edition
2021-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 23:
Tests for irritation
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 23: Essais d'irritation
Reference number
ISO 10993-23:2021(E)
©
ISO 2021
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ISO 10993-23:2021(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2021
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Published in Switzerland
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ISO 10993-23:2021(E)
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 General principles — Step-wise approach . 3
5 Pre-test considerations . 4
5.1 General . 4
5.2 Types of material. 5
5.2.1 Initial considerations . 5
5.2.2 Ceramics, metals and alloys . 5
5.2.3 Polymers . 5
5.2.4 Biologically derived materials . 5
5.3 Information on chemical composition . 5
5.3.1 General. 5
5.3.2 Existing data sources . 5
6 In vitro irritation tests . 6
6.1 General . 6
6.2 In vitro reconstructed human epidermis model . 6
6.2.1 Test system — Reconstructed human epidermis model . 6
6.2.2 Principle of the method . 6
6.2.3 Prediction model. 7
6.3 Materials . 8
6.3.1 Reconstructed human epidermis models — Product description . 8
6.3.2 Preparation of medical device extracts . 8
6.4 Methods . 9
6.4.1 General. 9
6.4.2 Test procedure . 9
6.4.3 Media and end point solutions .10
6.4.4 Test sample and control preparation .10
6.5 Considerations for test performance .11
6.5.1 Receipt of the reconstructed human epidermis tissues.11
6.5.2 Preparation and pre-incubation .11
6.6 Application of the test sample and rinsing .11
6.6.1 General.11
6.6.2 Preparation .12
6.6.3 Test extract and controls exposure .12
6.7 MTT test for determination of RhE tissue viability after the exposure period .13
6.7.1 MTT incubation and Isopropanol extraction .13
6.7.2 Absorbance measurements .13
6.8 Test acceptance criteria .14
6.9 Data calculation steps .14
6.9.1 General.14
6.9.2 Isopropanol background control for OD in RhE assay .14
6.9.3 Negative DPBS or PBS treated controls .14
6.9.4 Positive control . .14
6.9.5 Tested extract and VC samples (TTs) .15
6.10 Data interpretation — Prediction model .15
6.11 Method documentation sheet .15
6.12 Test report .16
7 In vivo irritation tests .16
7.1 General .16
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ISO 10993-23:2021(E)
7.2 Animal irritation test by skin exposure .17
7.2.1 Principle .17
7.2.2 Test materials .17
7.2.3 Animals and husbandry .17
7.2.4 Test procedure .17
7.2.5 Observation of animals . .19
7.2.6 Evaluation of results .19
7.2.7 Test report .21
7.3 Animal irritation test by intracutaneous (intradermal) administration.21
7.3.1 Introduction .21
7.3.2 Exclusion from test .21
7.3.3 Test sample .21
7.3.4 Animals and husbandry .22
7.3.5 Test procedure .22
7.3.6 Observation of animals . .23
7.3.7 Evaluation of results .23
7.3.8 Test report .23
8 Human skin irritation test .24
8.1 Introduction .24
8.2 Initial considerations .24
Annex A (normative) Preparation of materials for irritation testing .26
Annex B (informative) Test method check list for in vitro irritation testing using
reconstructed human epidermis models .28
Annex C (informative) Example of method documentation sheet for reconstructed human
epidermis models .30
Annex D (normative) Special irritation tests .36
Annex E (normative) Human skin irritation test .52
Annex F (informative) Background information on irritation tests .56
Bibliography .58
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ISO 10993-23:2021(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical
Committee CEN/TC 206, Biological and clinical evaluation of medical devices, in accordance with the
Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
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ISO 10993-23:2021(E)
Introduction
This document assesses possible contact hazards from medical devices, which can produce irritation.
Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal
irritation potential has been demonstrated. Other materials and their chemical components have not
been tested and can induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is
thus obliged to evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.
The irritation potential of a medical device or its components can be predicted either by an in vivo
animal irritation test or by an in vitro irritation test if qualified for use with medical devices.
ISO 10993-2 describes animal welfare aspects for performing animal studies for the biological evaluation
of medical devices thereby also emphasizing the 3R’s for replacement, reduction, and refinement of
animal studies. This document describes tests to determine the irritancy of medical devices, materials
or their extracts either by in vitro tests or in vivo tests. In vitro tests have preference over in vivo tests
when appropriately validated and providing equally relevant information to that obtained from in vivo
tests (see ISO 10993-1 and ISO 10993-2).
Traditionally, tests in small animals have been performed prior to testing on humans to help predict
human responses. More recently, in vitro tests as well as human tests have been added as adjuncts
or alternatives. For skin irritation testing of neat chemicals in vitro tests were developed using
[31]
reconstructed human epidermis (RhE) models . The method was adapted for detection of irritant
chemicals in medical device extracts. The results of a large round robin study that tested two types
of RhE models showed that these models can also be used to detect the presence of irritant chemicals
extracted from polymeric materials [polyvinylchloride (PVC) and silicone] commonly used in the
[6]
manufacture of medical devices . This method was found to be equally sensitive in the detection of
low concentrations of some strong irritant compounds when compared to the human patch testing and
[14]
intracutaneous rabbit test . Therefore, a stepwise approach for irritant testing can start with the in
vitro RhE model.
The developed and validated RhE models are appropriate to predict skin tissue irritation response. It
is recommended to explore the use of other alternative in vitro models to assess the irritation potential
for mucosal or eye epithelial applications.
It is intended that, for regulatory submission, these studies be conducted using GLP or ISO/IEC 17025 as
applicable to the respective country and comply with regulations related to animal welfare. Statistical
analysis of data is recommended and can be used whenever appropriate.
This document is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience,
who are able to interpret its requirements and judge the outcomes of the evaluation for each medical
device, taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current
knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical
experience.
The tests included in this document are important tools for the development of safe products, provided
that they are executed and interpreted by trained personnel.
This document is based on numerous standards and guidelines, including OECD Test Guidelines (TG),
[40] [39]
U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia . It is intended to be the basic document for
the selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation responses relevant to the safety of
medical materials and devices.
Instructions are given in normative Annex A for the preparation of materials specifically in relation to
the above tests. In normative Annex D several special in vivo irritation tests are described for application
of medical devices in areas other than skin. In addition, normative Annex E provides information for
conducting human skin irritation testing.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-23:2021(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 23:
Tests for irritation
1 Scope
This document specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent
materials with regard to their potential to produce irritation. The tests are designed to predict and
classify the irritation potential of medical devices, materials or their extracts according to ISO 10993-1
and ISO 10993-2.
This document includes:
— pre-test considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure;
— details of in vitro and in vivo irritation test procedures;
— key factors for the interpretation of the results.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of
degradation products from polymeric medical devices
ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of
degradation products from ceramics
ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of
degradation products from metals and alloys
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical
device materials within a risk management process
ISO 14155, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice
OECD 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion
OECD 439, In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method
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ISO 10993-23:2021(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
3.1
blank
solution prepared in the same way as the sample measuring solution but so that it does not contain the
analyte to be determined
[SOURCE: ISO 10136-1:1993, 3.8, modified — the term has been changed from "blank test solution" to
"blank".]
3.2
dose
dosage
amount of test sample (3.14) administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or
surface area
Note 1 to entry: The terms are often used interchangeably (more commonly dosage).
3.3
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.4
eschar
scab or discoloured slough of skin
3.5
extract
liquid or suspension that results from exposing a test or control material to an extraction vehicle (3.16)
under controlled conditions
3.6
irritant
agent that produces irritation (3.7)
3.7
irritation
localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a
substance/material
Note 1 to entry: Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by local erythema (3.3)
(redness) and swelling [oedema (3.9)] of the skin.
3.8
necrosis
cell death as a direct result of irreversible changes caused by injury or disease
Note 1 to entry: Tissue repair will occur either resulting in complete functional restoration or resulting in scar
formation.
2 © ISO 2021 – All rights reserved
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ISO 10993-23:2021(E)
3.9
negative control
well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates
the suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal
response in the test system
Note 1 to entry: In practice, negative controls (NC) include blanks (3.1), vehicles (3.16)/solvents and reference
materials.
3.10
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissue
3.11
positive control
well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates
the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive response in
the test system
3.12
skin corrosion
production of irreversible damage to the skin, manifested as visible necrosis (3.8) through the epidermis
and into the dermis, following application of a test sample (3.14)
EXAMPLE The action of a compound, chemical or a test sample resulting in ulceration of skin (see 3.15).
3.13
test material
material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing
3.14
test sample
material, device, device portion, component, extract (3.5) or portion thereof that is subjected to
biological or chemical testing or evaluation
3.15
ulceration
open sore representing loss of superficial tissue
3.16
vehicle
liquid used to moisten, dilute, suspend, extract (3.5) or dissolve the test substance/material
3.17
vehicle control
extraction vehicle (3.16) not containing the test material (3.13), retained in a vessel identical to that
which holds the test material and subjected to identical conditions to which the test material is
subjected during its extraction
Note 1 to entry: The purpose of the vehicle control (VC) is to evaluate possible confounding effects due to the
extraction vessel, the vehicle and the extraction process.
4 General principles — Step-wise approach
The available methods for testing irritation were developed specifically to detect skin and mucous
membrane irritation potential. Other types of adverse effects, such as sensitization, are generally
not predicted by these tests. Historically irritation testing was done on rabbits. For medical devices
that are used as implants or external communicating devices, intradermal testing is more relevant
in approaching the application and so for detection of irritation activity, intracutaneous testing is
indicated as described in 7.2.
© ISO 2021 – All rights reserved 3
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ISO 10993-23:2021(E)
Preference for in vitro tests instead of in vivo tests in accordance with ISO 10993-2, shall be considered,
with replacement of the latter as new in vitro tests are scientifically validated and qualified for use
with medical devices and become reasonably and practicably available. The results of a large round
robin study that tested two types of RhE models showed that these models can also be used to detect
the presence of irritant chemicals extracted from polymeric materials [polyvinylchloride (PVC) and
[6]
silicone] commonly used in the manufacture of medical devices .
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-23
Première édition
2021-01
Version corrigée
2021-02
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
Biological evaluation of medical devices —
Part 23: Tests for irritation
Numéro de référence
ISO 10993-23:2021(F)
©
ISO 2021
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ISO 10993-23:2021(F)
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
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Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
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Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux — Approche par étapes . 3
5 Considérations préalables aux essais . 4
5.1 Généralités . 4
5.2 Types de matériaux . 5
5.2.1 Considérations préliminaires . 5
5.2.2 Céramiques, métaux et alliages . 5
5.2.3 Polymères. 5
5.2.4 Matériaux d'origine biologique . 5
5.3 Informations sur la composition chimique . 5
5.3.1 Généralités . 5
5.3.2 Sources de données existantes . 6
6 Essais d'irritation in vitro . 6
6.1 Généralités . 6
6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit in vitro . 6
6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit . 6
6.2.2 Principe de la méthode . . 7
6.2.3 Modèle de prédiction . 8
6.3 Matériaux . 8
6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit — Description du produit . 8
6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux . 9
6.4 Méthodes . 9
6.4.1 Généralités . 9
6.4.2 Mode opératoire d'essai .10
6.4.3 Milieux et réactifs .11
6.4.4 Préparation des échantillons d'essai et témoins .11
6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai .12
6.5.1 Réception des tissus d'épiderme humain reconstitué .12
6.5.2 Préparation et pré-incubation.12
6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage .12
6.6.1 Généralités .12
6.6.2 Préparation .13
6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins .13
6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période
d'exposition .14
6.7.1 Incubation MTT et extraction à l'isopropanol .14
6.7.2 Mesures de l'absorbance .14
6.8 Critères d'acceptation des essais .15
6.9 Étapes de calcul des données .15
6.9.1 Généralités .15
6.9.2 Témoin isopropanol du bruit de fond pour la DO de l'essai RhE .15
6.9.3 Témoins traités au DPBS ou PBS négatifs .16
6.9.4 Témoin positif .16
6.9.5 Extrait soumis à essai et véhicules témoins .16
6.10 Interprétation des données — Modèle de prédiction .16
6.11 Fiche de documentation de la méthode .17
6.12 Rapport d'essai .17
7 Essais d'irritation in vivo.17
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ISO 10993-23:2021(F)
7.1 Généralités .17
7.2 Essai d'irritation chez l'animal par exposition cutanée .18
7.2.1 Principe .18
7.2.2 Matériaux d'essai .18
7.2.3 Animaux et leur hébergement .19
7.2.4 Mode opératoire d'essai .19
7.2.5 Observation des animaux .21
7.2.6 Évaluation des résultats .21
7.2.7 Rapport d'essai .23
7.3 Essai d'irritation chez l'animal par administration intracutanée (intradermique) .23
7.3.1 Introduction .23
7.3.2 Matériaux exclus de l'essai .23
7.3.3 Échantillon d'essai .23
7.3.4 Animaux et leur hébergement .24
7.3.5 Mode opératoire d'essai .24
7.3.6 Observation des animaux .25
7.3.7 Évaluation des résultats .26
7.3.8 Rapport d'essai .26
8 Essai d'irritation de la peau sur l'homme .27
8.1 Introduction .27
8.2 Considérations préliminaires .27
Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation .28
Annexe B (informative) Liste de contrôle de la méthode d'essai pour les essais d'irritation
in vitro utilisant des modèles d'épiderme humain reconstruit .30
Annexe C (informative) Exemple de Fiche de documentation de la méthode pour les
modèles d'épiderme humain reconstruit.32
Annexe D (normative) Essais d'irritation particuliers .37
Annexe E (normative) Essai d'irritation de la peau humaine .54
Annexe F (informative) Informations générales sur les essais d'irritation .58
Bibliographie .60
iv © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant : www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206 du Comité européen de
normalisation (CEN), Évaluation biologique et clinique des dispositifs médicaux, conformément à l'Accord
de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
La présente version corrigée de l'ISO 10993-23:2021 inclut la correction suivante : la date de l'édition du
présent document a été corrigée sur la page de couverture pour indiquer "2021-01".
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ISO 10993-23:2021(F)
Introduction
Le présent document évalue les dangers éventuels dus au contact des dispositifs médicaux pouvant
provoquer une irritation.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque
d'irritation de la peau ou des muqueuses qu'ils présentent a été démontré. D'autres matériaux et leurs
constituants chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsqu'ils
sont en contact avec des tissus humains. Le fabricant est donc tenu d'évaluer les effets indésirables
potentiels de chaque dispositif avant de le commercialiser.
Le potentiel d'irritation d'un dispositif médical ou de ses composants peut être prédit soit par un essai
d'irritation in vivo chez l'animal, soit par un essai d'irritation in vitro s'il est qualifié pour une utilisation
avec des dispositifs médicaux.
L'ISO 10993-2 traite de la protection des animaux dans le cadre de l'expérimentation animale pour
l'évaluation biologique des dispositifs médicaux ; elle met ainsi l'accent sur les « 3 R » que sont le
remplacement, la réduction et le raffinement des études sur l'animal. Le présent document décrit les
essais in vitro ou in vivo permettant de déterminer la propriété irritante des dispositifs médicaux, des
matériaux ou de leurs extraits. Les essais in vitro sont à préférer aux essais in vivo lorsqu'ils ont été
dûment validés et qu'ils fournissent des informations aussi pertinentes que celles des essais in vivo
(ISO 10993-1 et ISO 10993-2).
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain
afin d'aider à prévoir la réaction chez l'homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais
sur l'être humain ont été introduits comme compléments ou alternatives. Pour les essais d'irritation
de la peau concernant des produits chimiques purs, des essais in vitro ont été élaborés à l'aide de
[31]
modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) . La méthode a été adaptée pour détecter les produits
chimiques irritants présents dans les extraits des dispositifs médicaux. Les résultats d'une grande étude
interlaboratoires portant sur deux types de modèles RhE peuvent également être utilisés pour déceler
la présence de produits chimiques irritants dans les matériaux polymériques [polychlorure de vinyle
[6]
(PVC) et silicone] communément utilisés dans la fabrication de dispositifs médicaux . Il a été démontré
que cette méthode présente une sensibilité équivalente pour détecter de faibles concentrations de
certains composés fortement irritants comparée aux essais épicutanés sur l'être humain et aux essais
[14]
intradermiques sur le lapin . Une approche par étapes pour les essais d'irritation peut donc démarrer
avec le modèle RhE in vitro.
Les modèles RhE développés et validés sont appropriés pour prédire la réaction d'irritation du tissu
cutané. Il est recommandé d'explorer l'utilisation d'autres modèles in vitro alternatifs pour évaluer le
potentiel d'irritation pour les applications épithéliales des muqueuses ou des yeux.
Il est prévu que, pour les soumissions aux autorités réglementaires, ces études soient menées
conformément aux principes des BPL ou de l'ISO/IEC 17025 selon les règles applicables au pays concerné,
et qu'elles soient conformes aux réglementations relatives à la protection des animaux. L'analyse
statistique de données est recommandée et peut être utilisée chaque fois que cela s'avère nécessaire.
Le présent document est destiné à être utilisé par les professionnels, qualifiés par une formation et une
expérience appropriées, capables d'interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l'évaluation
pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif, son
emploi prévu et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la consultation de la
littérature scientifique et des expériences cliniques antérieures.
Les essais inclus dans le présent document constituent des outils importants pour la mise au point de
produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel qualifié.
Le présent document est fondé sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes
[40]
directrices (LD) relatives aux essais de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée
[39]
européenne . Il vise à constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des
vi © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
essais permettant d'évaluer les réactions d'irritation se rapportant à la sécurité des matériaux et des
dispositifs médicaux.
Des instructions sont fournies dans l'Annexe A (normative) en vue de la préparation des matériaux,
notamment pour les essais précités. L'Annexe D (normative) décrit plusieurs essais d'irritation in
vivo spécifiques pour l'application de dispositifs médicaux dans des zones autres que la peau. En
complément, l'Annexe E (normative) fournit des informations pour la conduite des essais d'irritation
cutanée sur l'être humain.
© ISO 2021 – Tous droits réservés vii
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-23:2021(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs
médicaux et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une irritation. Les essais sont conçus pour
prédire et classer le potentiel d'irritation des dispositifs médicaux, des matériaux ou de leurs extraits
conformément à l'ISO 10993-1 et à l'ISO 10993-2.
Le présent document comprend :
— les considérations préalables à la réalisation des essais d'irritation, y compris des méthodes in silico
et in vitro d'exposition cutanée ;
— les informations détaillées relatives aux modes opératoires d'essai d'irritation in vitro et in vivo ;
— les facteurs clés pour l'interprétation des résultats.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu'ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2 : Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12 : Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification
de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: Identification et quantification
des produits de dégradation des céramiques
ISO 10993-15, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification
des produits de dégradation issus des métaux et alliages
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
ISO 14155, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Bonne pratique clinique
OCDE 404, Effet irritant/corrosif aigu sur la peau
© ISO 2021 – Tous droits réservés 1
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ISO 10993-23:2021(F)
OCDE 439, Irritation cutanée in vitro : Essai sur épiderme humain reconstitué
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes :
— IEC Electropedia : disponible à l'adresse http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform : disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
3.1
blanc
solution préparée de la même manière que la solution de dosage mais ne contenant pas l'analyte
[SOURCE: : ISO 10136‑1:1993, 3.8, modifiée — le terme « solution d'essai à blanc » a été remplacé par
« blanc ».]
3.2
dose
dosage
quantité d'échantillon d'essai (3.14) administrée (par exemple masse, volume) exprimée par unité de
poids ou de surface du corps
Note 1 à l'article: à l'article : Les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable (plus communément
dosage).
3.3
érythème
rougissement de la peau ou d'une muqueuse
3.4
escarre
croûte ou lividité de la peau
3.5
extrait
liquide ou suspension résultant de l'exposition d'un matériau d'essai ou d'un matériau témoin à un
véhicule (3.16) d'extraction dans des conditions contrôlées
3.6
irritant
agent provoquant une irritation (3.7)
3.7
irritation
réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d'une
substance/d'un matériau
Note 1 à l'article: L'irritation de la peau est une réaction réversible et se caractérise principalement par un
érythème (3.3) (rougeur) et un gonflement de la peau [œdème (3.9)].
3.8
nécrose
mort de cellules en raison directe de modifications irréversibles provoquées par une blessure ou
une maladie
Note 1 à l'article: Il y aura une régénération des tissus aboutissant soit à une restauration fonctionnelle totale,
soit à la formation d'une cicatrice.
2 © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
3.9
témoin négatif
matériau et/ou substance bien caractérisés qui, lors d'essais réalisés selon un mode opératoire
spécifique, démontrent l'aptitude du mode opératoire à fournir une réponse négative reproductible,
non réactive ou minimale lors de l'expérimentation
Note 1 à l'article: Dans la pratique, les témoins négatifs comprennent les blancs (3.1), les véhicules (3.16)/solvants
et les produits de référence.
3.10
œdème
gonflement dû à l'infiltration anormale de fluide dans le tissu
3.11
témoin positif
matériau ou substance bien caractérisé(e), qui, soumis(e) à essai conformément à une méthode
d'essai spécifique, démontre l'aptitude du système d'essai à conduire à une réponse reproductible,
judicieusement positive ou réactive vis-à-vis du système d'essai particulier
3.12
corrosion de la peau
production de lésions irréversibles de la peau, sous forme de nécrose (3.8) visible sur l'épiderme et dans
le derme, en réaction à l'application d'un échantillon d'essai (3.14)
EXEMPLE L'action d'un composant, d'un produit chimique ou d'un échantillon d'essai provoquant une
ulcération (voir 3.15) de la peau.
3.13
matériau d'essai
matériau, dispositif, partie ou composant de dispositif qui est échantillonné pour la conduite d'essais
biologiques ou chimiques
3.14
éch
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-23
Première édition
2020-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
Biological evaluation of medical devices —
Part 23: Tests for irritation
Numéro de référence
ISO 10993-23:2021(F)
©
ISO 2021
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ISO 10993-23:2021(F)
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© ISO 2021
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: +41 22 749 01 11
E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux — Approche par étapes . 3
5 Considérations préalables aux essais . 4
5.1 Généralités . 4
5.2 Types de matériaux . 5
5.2.1 Considérations préliminaires . 5
5.2.2 Céramiques, métaux et alliages . 5
5.2.3 Polymères. 5
5.2.4 Matériaux d'origine biologique . 5
5.3 Informations sur la composition chimique . 5
5.3.1 Généralités . 5
5.3.2 Sources de données existantes . 6
6 Essais d'irritation in vitro . 6
6.1 Généralités . 6
6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit in vitro . 6
6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit . 6
6.2.2 Principe de la méthode . . 7
6.2.3 Modèle de prédiction . 8
6.3 Matériaux . 8
6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit — Description du produit . 8
6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux . 9
6.4 Méthodes . 9
6.4.1 Généralités . 9
6.4.2 Mode opératoire d'essai .10
6.4.3 Milieux et réactifs .11
6.4.4 Préparation des échantillons d'essai et témoins .11
6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai .12
6.5.1 Réception des tissus d'épiderme humain reconstitué .12
6.5.2 Préparation et pré-incubation.12
6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage .12
6.6.1 Généralités .12
6.6.2 Préparation .13
6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins .13
6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période
d'exposition .14
6.7.1 Incubation MTT et extraction à l'isopropanol .14
6.7.2 Mesures de l'absorbance .14
6.8 Critères d'acceptation des essais .15
6.9 Étapes de calcul des données .15
6.9.1 Généralités .15
6.9.2 Témoin isopropanol du bruit de fond pour la DO de l'essai RhE .15
6.9.3 Témoins traités au DPBS ou PBS négatifs .16
6.9.4 Témoin positif .16
6.9.5 Extrait soumis à essai et véhicules témoins .16
6.10 Interprétation des données — Modèle de prédiction .16
6.11 Fiche de documentation de la méthode .17
6.12 Rapport d'essai .17
7 Essais d'irritation in vivo.17
© ISO 2021 – Tous droits réservés iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 10993-23:2021(F)
7.1 Généralités .17
7.2 Essai d'irritation chez l'animal par exposition cutanée .18
7.2.1 Principe .18
7.2.2 Matériaux d'essai .18
7.2.3 Animaux et leur hébergement .19
7.2.4 Mode opératoire d'essai .19
7.2.5 Observation des animaux .21
7.2.6 Évaluation des résultats .21
7.2.7 Rapport d'essai .23
7.3 Essai d'irritation chez l'animal par administration intracutanée (intradermique) .23
7.3.1 Introduction .23
7.3.2 Matériaux exclus de l'essai .23
7.3.3 Échantillon d'essai .23
7.3.4 Animaux et leur hébergement .24
7.3.5 Mode opératoire d'essai .24
7.3.6 Observation des animaux .25
7.3.7 Évaluation des résultats .26
7.3.8 Rapport d'essai .26
8 Essai d'irritation de la peau sur l'homme .27
8.1 Introduction .27
8.2 Considérations préliminaires .27
Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation .28
Annexe B (informative) Liste de contrôle de la méthode d'essai pour les essais d'irritation
in vitro utilisant des modèles d'épiderme humain reconstruit .30
Annexe C (informative) Exemple de Fiche de documentation de la méthode pour les
modèles d'épiderme humain reconstruit.32
Annexe D (normative) Essais d'irritation particuliers .37
Annexe E (normative) Essai d'irritation de la peau humaine .54
Annexe F (informative) Informations générales sur les essais d'irritation .58
Bibliographie .60
iv © ISO 2021 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 10993-23:2021(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant : www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206 du Comité européen de
normalisation (CEN), Évaluation biologique et clinique des dispositifs médicaux, conformément à l'Accord
de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
© ISO 2021 – Tous droits réservés v
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ISO 10993-23:2021(F)
Introduction
Le présent document évalue les dangers éventuels dus au contact des dispositifs médicaux pouvant
provoquer une irritation.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque
d'irritation de la peau ou des muqueuses qu'ils présentent a été démontré. D'autres matériaux et leurs
constituants chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsqu'ils
sont en contact avec des tissus humains. Le fabricant est donc tenu d'évaluer les effets indésirables
potentiels de chaque dispositif avant de le commercialiser.
Le potentiel d'irritation d'un dispositif médical ou de ses composants peut être prédit soit par un essai
d'irritation in vivo chez l'animal, soit par un essai d'irritation in vitro s'il est qualifié pour une utilisation
avec des dispositifs médicaux.
L'ISO 10993-2 traite de la protection des animaux dans le cadre de l'expérimentation animale pour
l'évaluation biologique des dispositifs médicaux ; elle met ainsi l'accent sur les « 3 R » que sont le
remplacement, la réduction et le raffinement des études sur l'animal. Le présent document décrit les
essais in vitro ou in vivo permettant de déterminer la propriété irritante des dispositifs médicaux, des
matériaux ou de leurs extraits. Les essais in vitro sont à préférer aux essais in vivo lorsqu'ils ont été
dûment validés et qu'ils fournissent des informations aussi pertinentes que celles des essais in vivo
(ISO 10993-1 et ISO 10993-2).
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain
afin d'aider à prévoir la réaction chez l'homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais
sur l'être humain ont été introduits comme compléments ou alternatives. Pour les essais d'irritation
de la peau concernant des produits chimiques purs, des essais in vitro ont été élaborés à l'aide de
[31]
modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) . La méthode a été adaptée pour détecter les produits
chimiques irritants présents dans les extraits des dispositifs médicaux. Les résultats d'une grande étude
interlaboratoires portant sur deux types de modèles RhE peuvent également être utilisés pour déceler
la présence de produits chimiques irritants dans les matériaux polymériques [polychlorure de vinyle
[6]
(PVC) et silicone] communément utilisés dans la fabrication de dispositifs médicaux . Il a été démontré
que cette méthode présente une sensibilité équivalente pour détecter de faibles concentrations de
certains composés fortement irritants comparée aux essais épicutanés sur l'être humain et aux essais
[14]
intradermiques sur le lapin . Une approche par étapes pour les essais d'irritation peut donc démarrer
avec le modèle RhE in vitro.
Les modèles RhE développés et validés sont appropriés pour prédire la réaction d'irritation du tissu
cutané. Il est recommandé d'explorer l'utilisation d'autres modèles in vitro alternatifs pour évaluer le
potentiel d'irritation pour les applications épithéliales des muqueuses ou des yeux.
Il est prévu que, pour les soumissions aux autorités réglementaires, ces études soient menées
conformément aux principes des BPL ou de l'ISO/IEC 17025 selon les règles applicables au pays concerné,
et qu'elles soient conformes aux réglementations relatives à la protection des animaux. L'analyse
statistique de données est recommandée et peut être utilisée chaque fois que cela s'avère nécessaire.
Le présent document est destiné à être utilisé par les professionnels, qualifiés par une formation et une
expérience appropriées, capables d'interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l'évaluation
pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif, son
emploi prévu et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la consultation de la
littérature scientifique et des expériences cliniques antérieures.
Les essais inclus dans le présent document constituent des outils importants pour la mise au point de
produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel qualifié.
Le présent document est fondé sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes
[40]
directrices (LD) relatives aux essais de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée
[39]
européenne . Il vise à constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des
vi © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
essais permettant d'évaluer les réactions d'irritation se rapportant à la sécurité des matériaux et des
dispositifs médicaux.
Des instructions sont fournies dans l'Annexe A (normative) en vue de la préparation des matériaux,
notamment pour les essais précités. L'Annexe D (normative) décrit plusieurs essais d'irritation in
vivo spécifiques pour l'application de dispositifs médicaux dans des zones autres que la peau. En
complément, l'Annexe E (normative) fournit des informations pour la conduite des essais d'irritation
cutanée sur l'être humain.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-23:2021(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs
médicaux et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une irritation. Les essais sont conçus pour
prédire et classer le potentiel d'irritation des dispositifs médicaux, des matériaux ou de leurs extraits
conformément à l'ISO 10993-1 et à l'ISO 10993-2.
Le présent document comprend :
— les considérations préalables à la réalisation des essais d'irritation, y compris des méthodes in silico
et in vitro d'exposition cutanée ;
— les informations détaillées relatives aux modes opératoires d'essai d'irritation in vitro et in vivo ;
— les facteurs clés pour l'interprétation des résultats.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu'ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2 : Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12 : Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification
de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: Identification et quantification
des produits de dégradation des céramiques
ISO 10993-15, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification
des produits de dégradation issus des métaux et alliages
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
ISO 14155, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Bonne pratique clinique
OCDE 404, Effet irritant/corrosif aigu sur la peau
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ISO 10993-23:2021(F)
OCDE 439, Irritation cutanée in vitro : Essai sur épiderme humain reconstitué
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes :
— IEC Electropedia : disponible à l'adresse http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform : disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
3.1
blanc
solution préparée de la même manière que la solution de dosage mais ne contenant pas l'analyte
[SOURCE: : ISO 10136‑1:1993, 3.8, modifiée — le terme « solution d'essai à blanc » a été remplacé par
« blanc ».]
3.2
dose
dosage
quantité d'échantillon d'essai (3.14) administrée (par exemple masse, volume) exprimée par unité de
poids ou de surface du corps
Note 1 à l'article: à l'article : Les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable (plus communément
dosage).
3.3
érythème
rougissement de la peau ou d'une muqueuse
3.4
escarre
croûte ou lividité de la peau
3.5
extrait
liquide ou suspension résultant de l'exposition d'un matériau d'essai ou d'un matériau témoin à un
véhicule (3.16) d'extraction dans des conditions contrôlées
3.6
irritant
agent provoquant une irritation (3.7)
3.7
irritation
réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d'une
substance/d'un matériau
Note 1 à l'article: L'irritation de la peau est une réaction réversible et se caractérise principalement par un
érythème (3.3) (rougeur) et un gonflement de la peau [œdème (3.9)].
3.8
nécrose
mort de cellules en raison directe de modifications irréversibles provoquées par une blessure ou
une maladie
Note 1 à l'article: Il y aura une régénération des tissus aboutissant soit à une restauration fonctionnelle totale,
soit à la formation d'une cicatrice.
2 © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO 10993-23:2021(F)
3.9
témoin négatif
matériau et/ou substance bien caractérisés qui, lors d'essais réalisés selon un mode opératoire
spécifique, démontrent l'aptitude du mode opératoire à fournir une réponse négative reproductible,
non réactive ou minimale lors de l'expérimentation
Note 1 à l'article: Dans la pratique, les témoins négatifs comprennent les blancs (3.1), les véhicules (3.16)/solvants
et les produits de référence.
3.10
œdème
gonflement dû à l'infiltration anormale de fluide dans le tissu
3.11
témoin positif
matériau ou substance bien caractérisé(e), qui, soumis(e) à essai conformément à une méthode
d'essai spécifique, démontre l'aptitude du système d'essai à conduire à une réponse reproductible,
judicieusement positive ou réactive vis-à-vis du système d'essai particulier
3.12
corrosion de la peau
production de lésions irréversibles de la peau, sous forme de nécrose (3.8) visible sur l'épiderme et dans
le derme, en réaction à l'application d'un échantillon d'essai (3.14)
EXEMPLE L'action d'un composant, d'un produit chimique ou d'un échantillon d'essai provoquant une
ulcération (voir 3.15) de la peau.
3.13
matériau d'essai
matériau, dispositif, partie ou composant de dispositif qui est échantillonné pour la conduite d'essais
biologiques ou chimiques
3.14
échantillon d'essai
matériau, dispositif, partie de dispositif, composant, extrait (3.5) ou partie de celui-ci qui est soumis à
des essais biologiques ou chimiques ou à une évaluation
3.15
ulcération
plaie ouverte corre
...
DRAFT INTERNATIONAL STANDARD
ISO/DIS 10993-23
ISO/TC 194 Secretariat: DIN
Voting begins on: Voting terminates on:
2019-05-08 2019-07-31
Biological evaluation of medical devices —
Part 23:
Tests for irritation
ICS: 11.100.20
THIS DOCUMENT IS A DRAFT CIRCULATED
This document is circulated as received from the committee secretariat.
FOR COMMENT AND APPROVAL. IT IS
THEREFORE SUBJECT TO CHANGE AND MAY
NOT BE REFERRED TO AS AN INTERNATIONAL
STANDARD UNTIL PUBLISHED AS SUCH.
IN ADDITION TO THEIR EVALUATION AS
ISO/CEN PARALLEL PROCESSING
BEING ACCEPTABLE FOR INDUSTRIAL,
TECHNOLOGICAL, COMMERCIAL AND
USER PURPOSES, DRAFT INTERNATIONAL
STANDARDS MAY ON OCCASION HAVE TO
BE CONSIDERED IN THE LIGHT OF THEIR
POTENTIAL TO BECOME STANDARDS TO
WHICH REFERENCE MAY BE MADE IN
Reference number
NATIONAL REGULATIONS.
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
RECIPIENTS OF THIS DRAFT ARE INVITED
TO SUBMIT, WITH THEIR COMMENTS,
NOTIFICATION OF ANY RELEVANT PATENT
RIGHTS OF WHICH THEY ARE AWARE AND TO
©
PROVIDE SUPPORTING DOCUMENTATION. ISO 2019
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
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Fax: +41 22 749 09 47
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Published in Switzerland
ii © ISO 2019 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vii
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 General principles — Step-wise approach . 3
5 Pretest considerations . 4
5.1 General . 4
5.2 Types of material. 4
5.2.1 Initial considerations . 4
5.2.2 Ceramics, metals and alloys . 5
5.2.3 Polymers . 5
5.2.4 Biologically derived materials . 5
5.3 Information on chemical composition . 5
5.3.1 General. 5
5.3.2 Existing data sources . 5
6 In vitro irritation tests . 6
6.1 General . 6
6.2 In vitro reconstructed human epidermis (RhE) model. . 6
6.2.1 Test system — Reconstructed human epidermis (RhE) model . 6
6.2.2 Principle of the method . 6
6.2.3 Prediction Model (PM) . 7
6.3 Materials . 8
6.3.1 Reconstructed human epidermis (RhE) models — Product Description . 8
6.3.2 Preparation of medical device extracts . 8
6.4 Methods . 9
6.4.1 Test procedure . 9
6.4.2 Media and end point solutions .10
6.4.3 Test sample and control preparation .10
6.5 Considerations for test performance .11
6.5.1 Receipt of the RhE tissues .11
6.6 Application of the Test Sample and Rinsing .11
6.6.1 General.11
6.6.2 Preparation .11
6.6.3 Test extract and controls exposure .12
6.7 MTT test for determination of RhE tissue viability after the exposure period .12
6.7.1 MTT measurement .12
6.7.2 Absorbance measurements .13
6.8 Test acceptance criteria .13
6.9 Data calculation steps .14
6.10 Data interpretation – Prediction model .14
6.11 Quality assurance and archiving .15
6.12 Method documentation sheet (MDS) . .15
6.13 Test report .15
7 In vivo irritation tests .16
7.1 General .16
7.2 Animal irritation test by skin exposure .16
7.2.1 Principle .16
7.2.2 Test materials .16
7.2.3 Animals and husbandry .17
7.2.4 Test procedure .17
7.2.5 Observation of animals . .19
© ISO 2019 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
7.2.6 Evaluation of results .19
7.2.7 Test report .20
7.3 Animal irritation test by intracutaneous (intradermal) administration.21
7.3.1 Introduction .21
7.3.2 Exclusion from test .21
7.3.3 Test sample .21
7.3.4 Animals and husbandry .21
7.3.5 Test procedure .21
7.3.6 Observation of animals . .22
7.3.7 Evaluation of results .23
7.3.8 Test report .23
8 Human skin irritation test .24
8.1 Introduction .24
8.2 Initial considerations .24
Annex A (normative) Preparation of materials for irritation testing .25
Annex B (informative) Test method check list for in vitro irritation testing using
reconstructed human epidermis (RhE) models .27
Annex C (informative) Example of method documentation sheet (MDS) for reconstructed
human epidermis (RhE) models .29
Annex D (normative) Special irritation tests .35
Annex E (normative) Human skin irritation test .50
Annex F (informative) Background information on irritation tests .54
Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the essential
requirements of Directive 93/42/EEC [OJ L 169] aimed to be covered .56
Annex ZB (informative) Relationship between this European Standard and the essential
requirements of Directive 90/385/EEC [OJ L 189] aimed to be covered .58
Annex ZC (informative) Relationship between this European standard and the General
Safety and Performance Requirements of Regulation (EU) 2017/745 aimed to be
covered . .60
Bibliography .62
iv © ISO 2019 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso
.org/iso/foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194.
A list of all parts in the ISO 10993- series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/members .html.
© ISO 2019 – All rights reserved v
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
European Foreword
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies. For dated
references, only the edition cited applies. However, for any use of this standard ‘within the meaning of
Annex ZA’, the user should always check that any referenced document has not been superseded and
that its relevant contents can still be considered the generally acknowledged state-of-art.
When an IEC or ISO standard is referred to in the ISO standard text, this shall be understood as a
normative reference to the corresponding EN standard, if available, and otherwise to the dated version
of the ISO or IEC standard, as listed below.
NOTE The way in which these referenced documents are cited in normative requirements determines the
extent (in whole or in part) to which they apply.
Table — Correlations between undated normative references and dated EN and ISO standards
Equivalent dated standard
Normative references as listed in
Clause 2 of the ISO standard
EN ISO or IEC
ISO 10993-1 EN ISO 10993-1:2019 ISO 10993-1:2018
ISO 10993-2 EN ISO 10993-2:2006 ISO 10993-2:2006
a a
ISO 10993-9 EN ISO 10993-9:2019 ISO 10993-9:2019
ISO 10993-12 EN ISO 10993-12:2012 ISO 10993-12:2012
ISO 10993-13 EN ISO 10993-13:2010 ISO 10993-13:2010
ISO 10993-14 EN ISO 10993-14:2001 ISO 10993-14:2009
a a
ISO 10993-15 EN ISO 10993-15:2019 ISO 10993-15:2019
a a
ISO 10993-18 EN ISO 10993-18:2019 ISO 10993-18:2019
a a
ISO 14155 EN ISO 14155:2019 ISO 14155:2019
a
Under preparation. Documents are at final stage and have to be submitted to ISO/CS for FDIS vote.
NOTE This part of EN ISO 10993 refers to ISO 10993-1 which itself refers to ISO 14971. In Europe, it should
be assumed that the reference to ISO 14971 is to EN ISO 14971:2012.
vi © ISO 2019 – All rights reserved
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Introduction
This document assesses possible contact hazards from medical devices, which can produce skin,
mucosal, and eye irritation.
Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal
irritation potential has been demonstrated. Other materials and their chemical components have not
been tested and can induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is
thus obliged to evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.
Traditionally, tests in small animals have been performed prior to testing on humans to help predict
human responses. More recently, in vitro tests as well as human tests have been added as adjuncts
or alternatives. For skin irritation testing of neat chemicals in vitro tests were developed using
[32]
reconstructed human epidermis (RhE) models . The method was adapted for detection of irritant
chemicals in medical device extracts. The results of a large round robin study showed that some RhE
models can also be used to detect the presence of irritant chemicals extracted from polymeric materials
[5]
(polyvinylchloride (PVC) and silicone) commonly used in the manufacture of medical devices .
Irritation responses at other locations/tissues are generally not predicted by this RhE model though
other in vitro models are available (e.g. mucosal or eye epithelial models) that might be used if qualified
for use with medical devices.
It is intended that these studies be conducted using Good Laboratory Practice, or an equivalent
quality system, that complies with regulations related to animal welfare. Statistical analysis of data is
recommended and can be used whenever appropriate.
This document is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience,
who are able to interpret its requirements and judge the outcomes of the evaluation for each medical
device, taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current
knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical
experience.
The tests included in this document are important tools for the development of safe products, provided
that they are executed and interpreted by trained personnel.
This document is based on numerous standards and guidelines, including OECD Test Guidelines (TG),
U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for
the selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation responses relevant to the safety of
medical materials and devices.
The irritation potential of a medical device or its components can be predicted either by an in vivo
animal irritation test or by an in vitro irritation test using a reconstructed human epidermis (RhE)
as a model. ISO 10993-2 describes animal welfare aspects for performing animal studies for the
biological evaluation of medical devices thereby also emphasizing the 3R’s for replacement, reduction,
and refinement of animal studies. This document describes tests to determine the irritancy of medical
devices, materials or their extracts either by in vitro or in vivo tests. In vitro tests have preference over
in vivo tests when appropriately validated and providing equally relevant information to that obtained
from in vivo tests (ISO 10993-1, ISO 10993-2). A stepwise approach would be to start irritant testing
with the in vitro RhE model. When indicated either for confirmation or further categorization of the
irritant activity in vivo animal tests, followed by human irritant tests might be considered.
© ISO 2019 – All rights reserved vii
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DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 23:
Tests for irritation
1 Scope
This document specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent
materials with regard to their potential to produce irritation. The tests are designed to predict and
classify the irritation potential of medical devices, materials or their extracts according to ISO 10993-1
and ISO 10993-12.
This document includes:
— pre-test considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure;
— details of in vitro and in vivo irritation test procedures;
— key factors for the interpretation of the results.
Instructions are given in Annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above
tests. In Annex D several special in vivo irritation tests are described for application of medical devices
in areas other than skin. In addition, Annex E provides information for conducting human skin irritation
testing.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of
degradation products from polymeric medical devices
ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of
degradation products from ceramics
ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of
degradation products from metals and alloys
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
ISO 14155, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice
© ISO 2019 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http: //www .iso .org/obp
3.1
blank test solution
blank
solution prepared in the same way as the sample measuring solution but so that it does not contain the
analyte to be determined
[SOURCE: ISO 10136-1:1993, 3.8]
3.2
dose
dosage
amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area
Note 1 to entry: The terms are often used interchangeably (more commonly dosage).
3.3
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.4
eschar
scab or discoloured slough of skin
3.5
extract
liquid or suspension that results from exposing a test or control material to an extraction vehicle under
controlled conditions
3.6
irritant
agent that produces irritation
3.7
irritation
localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a
substance/material
Note 1 to entry: Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by local erythema (redness)
and swelling of the skin.
3.8
necrosis
cell death as a direct result of irreversible changes caused by injury or disease
Note 1 to entry: One should be aware that tissue repair will occur either resulting in complete functional
restoration or resulting in scar formation.
2 © ISO 2019 – All rights reserved
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
3.9
negative control
well-characterized material or substance that, when tested by a specific procedure, demonstrates the
suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal
response in the test system
Note 1 to entry: In practice, negative controls include blanks, vehicles/solvents and reference materials.
3.10
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissue
3.11
positive control
well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates
the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive response in
the test system
3.12
skin corrosion
production of irreversible damage to the skin, manifested as visible necrosis through the epidermis and
into the dermis, following application of a test sample
EXAMPLE The action of a compound/chemical/test sample resulting in ulceration of skin (see 3.15).
3.13
test material
material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing
3.14
test sample
material, device, device portion, component, extract or portion thereof that is subjected to biological or
chemical testing or evaluatio
...
PROJET DE NORME INTERNATIONALE
ISO/DIS 10993-23
ISO/TC 194 Secrétariat: DIN
Début de vote: Vote clos le:
2019-05-08 2019-07-31
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
Biological evaluation of medical devices —
Part 23: Tests for irritation
ICS: 11.100.20
CE DOCUMENT EST UN PROJET DIFFUSÉ POUR
OBSERVATIONS ET APPROBATION. IL EST DONC
SUSCEPTIBLE DE MODIFICATION ET NE PEUT
Le présent document est distribué tel qu’il est parvenu du secrétariat du comité.
ÊTRE CITÉ COMME NORME INTERNATIONALE
AVANT SA PUBLICATION EN TANT QUE TELLE.
OUTRE LE FAIT D’ÊTRE EXAMINÉS POUR
ÉTABLIR S’ILS SONT ACCEPTABLES À DES
FINS INDUSTRIELLES, TECHNOLOGIQUES ET
COMMERCIALES, AINSI QUE DU POINT DE VUE TRAITEMENT PARALLÈLE ISO/CEN
DES UTILISATEURS, LES PROJETS DE NORMES
INTERNATIONALES DOIVENT PARFOIS ÊTRE
CONSIDÉRÉS DU POINT DE VUE DE LEUR
POSSIBILITÉ DE DEVENIR DES NORMES
POUVANT SERVIR DE RÉFÉRENCE DANS LA
RÉGLEMENTATION NATIONALE.
Numéro de référence
LES DESTINATAIRES DU PRÉSENT PROJET
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
SONT INVITÉS À PRÉSENTER, AVEC LEURS
OBSERVATIONS, NOTIFICATION DES DROITS
DE PROPRIÉTÉ DONT ILS AURAIENT
ÉVENTUELLEMENT CONNAISSANCE ET À
©
FOURNIR UNE DOCUMENTATION EXPLICATIVE. ISO 2019
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Sommaire Page
Avant-propos . v
Introduction . vii
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux — Approche par étapes . 4
5 Considérations préalables aux essais . 5
5.1 Généralités . 5
5.2 Types de matériaux . 5
5.2.1 Considérations préliminaires . 5
5.2.2 Céramiques, métaux et alliages . 6
5.2.3 Polymères . 6
5.2.4 Matériaux d'origine biologique . 6
5.3 Informations sur la composition chimique . 6
5.3.1 Généralités . 6
5.3.2 Sources de données existantes . 6
6 Essais d'irritation in vitro . 7
6.1 Généralités . 7
6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) in vitro . 7
6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) . 7
6.2.2 Principe de la méthode . 8
6.2.3 Modèle de prédiction (MP) . 9
6.3 Matériaux . 9
6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) — Description du produit . 9
6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux . 10
6.4 Méthodes . 11
6.4.1 Mode opératoire d'essai . 11
6.4.2 Milieux et réactifs . 12
6.4.3 Préparation des échantillons d'essai et témoins . 12
6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai . 13
6.5.1 Réception des tissus RhE . 13
6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage . 14
6.6.1 Généralités . 14
6.6.2 Préparation . 14
6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins . 15
6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période
d'exposition . 16
6.7.1 Mesure du MTT . 16
6.7.2 Mesures de l'absorbance . 17
6.8 Critères d'acceptation des essais . 17
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
6.9 Étapes de calcul des données . 17
6.10 Interprétation des données – Modèle de prédiction . 18
© ISO 2019
6.11 Assurance de la qualité et archivage . 19
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en oeuvre, aucune partie de cette
6.12 Fiche de documentation de la méthode (FDM) . 19
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut 6.13 Rapport d'essai. 19
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
̹ ʹͲͳͻ–‘—•†”‘‹–•”±•‡”˜±•
Tél.: +41 22 749 01 11 ‹‹‹
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E-mail: copyright@iso.org
Website: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2019 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Sommaire Page
Avant-propos . v
Introduction . vii
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux — Approche par étapes . 4
5 Considérations préalables aux essais . 5
5.1 Généralités . 5
5.2 Types de matériaux . 5
5.2.1 Considérations préliminaires . 5
5.2.2 Céramiques, métaux et alliages . 6
5.2.3 Polymères . 6
5.2.4 Matériaux d'origine biologique . 6
5.3 Informations sur la composition chimique . 6
5.3.1 Généralités . 6
5.3.2 Sources de données existantes . 6
6 Essais d'irritation in vitro . 7
6.1 Généralités . 7
6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) in vitro . 7
6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) . 7
6.2.2 Principe de la méthode . 8
6.2.3 Modèle de prédiction (MP) . 9
6.3 Matériaux . 9
6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) — Description du produit . 9
6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux . 10
6.4 Méthodes . 11
6.4.1 Mode opératoire d'essai . 11
6.4.2 Milieux et réactifs . 12
6.4.3 Préparation des échantillons d'essai et témoins . 12
6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai . 13
6.5.1 Réception des tissus RhE . 13
6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage . 14
6.6.1 Généralités . 14
6.6.2 Préparation . 14
6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins . 15
6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période
d'exposition . 16
6.7.1 Mesure du MTT . 16
6.7.2 Mesures de l'absorbance . 17
6.8 Critères d'acceptation des essais . 17
6.9 Étapes de calcul des données . 17
6.10 Interprétation des données – Modèle de prédiction . 18
6.11 Assurance de la qualité et archivage . 19
6.12 Fiche de documentation de la méthode (FDM) . 19
6.13 Rapport d'essai. 19
© ISO 2019 – Tous droits réservés
iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
7 Essais d'irritation in vivo . 20
7.1 Généralités. 20
7.2 Essai d'irritation chez l'animal par exposition cutanée . 21
7.2.1 Principe . 21
7.2.2 Matériaux d'essai . 21
7.2.3 Animaux et leur hébergement . 21
7.2.4 Mode opératoire d'essai . 21
7.2.5 Observation des animaux . 23
7.2.6 Évaluation des résultats . 24
7.2.7 Rapport d'essai . 25
7.3 Essai d'irritation chez l'animal par administration intracutanée (intradermique). 26
7.3.1 Introduction . 26
7.3.2 Matériaux exclus de l'essai . 26
7.3.3 Échantillon d'essai . 26
7.3.4 Animaux et leur hébergement . 27
7.3.5 Mode opératoire d'essai . 27
7.3.6 Observation des animaux . 28
7.3.7 Évaluation des résultats . 29
7.3.8 Rapport d'essai . 29
8 Essai d'irritation de la peau sur l'homme . 30
8.1 Introduction . 30
8.2 Considérations préliminaires . 31
(normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation . 32
(informative) Liste de contrôle de la méthode d'essai pour les essais d'irritation in
vitro utilisant des modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) . 34
(informative) Exemple de Fiche de documentation de la méthode (FDM) pour les
modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) . 36
(normative) Essais d'irritation particuliers . 42
(normative) Essai d'irritation de la peau humaine . 61
(informative) Informations générales sur les essais d'irritation . 66
Annexe ZA (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences
essentielles concernées de la Directive 93/42/CEE [JO L 169] . 68
Annexe ZB (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences
essentielles concernées de la Directive 90/385/CEE [JO L 189] . 70
Annexe ZC (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences
générales en matière de sécurité et de performances concernées du
Règlement (UE) 2017/745 . 72
Bibliographie . 74
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux
de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général
confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire
partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont décrites
dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents critères
d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été rédigé
conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant les références
aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l'élaboration du document
sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de brevets reçues par l'ISO
(voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données pour
information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion de
l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au
commerce (OTC), voir le lien suivant : www.iso.org/iso/fr/avant-propos.html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se
trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Avant-propos européen
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements). Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Toutefois, pour toute utilisation
de la présente norme « au sens de l'Annexe ZA », il est recommandé à l'utilisateur de toujours vérifier que
les documents de référence n'ont pas été annulés et remplacés, et que leur contenu peut toujours être
considéré comme représentant l'état de l'art généralement reconnu.
Lorsque référence est faite à une norme ISO ou IEC dans le texte de la norme ISO, cette référence doit
s'entendre comme une référence normative à la norme EN correspondante, si celle-ci est disponible, ou à
défaut, à la version datée de ladite norme ISO ou IEC, telle qu'indiquée ci-dessous.
NOTE La façon dont ces documents de référence sont cités dans les exigences normatives détermine la mesure
dans laquelle ils s'appliquent (dans leur intégralité ou non).
Tableau — Correspondance entre les références normatives non datées et les normes EN et ISO
datées
Norme équivalente datée
Références normatives mentionnées
dans l'Article 2 de la norme ISO
EN ISO ou IEC
ISO 10993-1 EN ISO 10993-1:2019 ISO 10993-1:2018
ISO 10993-2 EN ISO 10993-2:2006 ISO 10993-2:2006
a a
ISO 10993-9 EN ISO 10993-9:2019 ISO 10993-9:2019
ISO 10993-12 EN ISO 10993-12:2012 ISO 10993-12:2012
ISO 10993-13 EN ISO 10993-13:2010 ISO 10993-13:2010
ISO 10993-14 EN ISO 10993-14:2001 ISO 10993-14:2009
a a
ISO 10993-15 EN ISO 10993-15:2019 ISO 10993-15:2019
a a
ISO 10993-18 EN ISO 10993-18:2019 ISO 10993-18:2019
a a
ISO 14155 EN ISO 14155:2019 ISO 14155:2019
a
En cours d'élaboration. Les documents sont à l'étape finale et ont été soumis à l'ISO/CS pour le vote FDIS.
NOTE La présente partie de l'EN ISO 10993 se réfère à l'ISO 10993‑1, laquelle se réfère elle-même à l'ISO 14971.
En Europe, il convient de supposer que la référence à l'ISO 14971 vise plus particulièrement l'EN ISO 14971:2012.
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Introduction
Le présent document évalue les dangers éventuels dus au contact des dispositifs médicaux pouvant
provoquer une irritation de la peau, des muqueuses et des yeux.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque d'irritation
de la peau ou des muqueuses qu'ils présentent a été démontré. D'autres matériaux et leurs constituants
chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsqu'ils sont en contact
avec des tissus humains. Le fabricant est donc tenu d'évaluer les effets indésirables potentiels de chaque
dispositif avant de le commercialiser.
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain afin
d'aider à prévoir la réaction chez l'homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais sur l'être
humain ont été introduits comme compléments ou alternatives. Pour les essais d'irritation de la peau
concernant des produits chimiques purs, des essais in vitro ont été élaborés à l'aide de modèles d'épiderme
[32]
humain reconstruit (RhE) . La méthode a été adaptée pour détecter les produits chimiques irritants
présents dans les extraits des dispositifs médicaux. Les résultats d'une grande étude interlaboratoires ont
montré que certains modèles RhE peuvent également être utilisés pour déceler la présence de produits
chimiques irritants dans les matériaux polymériques (polychlorure de vinyle [PVC] et silicone)
[5]
communément utilisés dans la fabrication de dispositifs médicaux .
Les réactions d'irritation dans d'autres régions/tissus ne sont généralement pas prédites par ce
modèle RhE ; d'autres modèles in vitro sont cependant disponibles (par exemple : modèles épithéliaux des
muqueuses ou des yeux) et peuvent être utilisés s'ils sont qualifiés pour une utilisation avec des dispositifs
médicaux.
Ces études sont destinées à être menées en recourant aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), ou à tout
système de qualité équivalent, qui sont en conformité avec la réglementation relative au bien-être des
animaux. L'analyse statistique de données est recommandée et peut être utilisée chaque fois que cela s'avère
nécessaire.
Le présent document est destiné à être utilisé par les professionnels, qualifiés par une formation et une
expérience appropriées, capables d'interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l'évaluation
pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif, son emploi
prévu et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la consultation de la littérature
scientifique et des expériences cliniques antérieures.
Les essais inclus dans le présent document constituent des outils importants pour la mise au point de
produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel qualifié.
Le présent document est fondé sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes directrices (LD)
relatives aux essais de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée européenne. Il vise à
constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais permettant d'évaluer
les réactions d'irritation se rapportant à la sécurité des matériaux et des dispositifs médicaux.
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Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.