ISO/FDIS 10993-23

Biological evaluation of medical devices

Évaluation biologique des dispositifs médicaux

Standards Content (sample)

PROJET DE NORME INTERNATIONALE
ISO/DIS 10993-23
ISO/TC 194 Secrétariat: DIN
Début de vote: Vote clos le:
2019-05-08 2019-07-31
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 23:
Essais d'irritation
Biological evaluation of medical devices —
Part 23: Tests for irritation
ICS: 11.100.20
CE DOCUMENT EST UN PROJET DIFFUSÉ POUR
OBSERVATIONS ET APPROBATION. IL EST DONC
SUSCEPTIBLE DE MODIFICATION ET NE PEUT

Le présent document est distribué tel qu’il est parvenu du secrétariat du comité.

ÊTRE CITÉ COMME NORME INTERNATIONALE
AVANT SA PUBLICATION EN TANT QUE TELLE.
OUTRE LE FAIT D’ÊTRE EXAMINÉS POUR
ÉTABLIR S’ILS SONT ACCEPTABLES À DES
FINS INDUSTRIELLES, TECHNOLOGIQUES ET
COMMERCIALES, AINSI QUE DU POINT DE VUE TRAITEMENT PARALLÈLE ISO/CEN
DES UTILISATEURS, LES PROJETS DE NORMES
INTERNATIONALES DOIVENT PARFOIS ÊTRE
CONSIDÉRÉS DU POINT DE VUE DE LEUR
POSSIBILITÉ DE DEVENIR DES NORMES
POUVANT SERVIR DE RÉFÉRENCE DANS LA
RÉGLEMENTATION NATIONALE.
Numéro de référence
LES DESTINATAIRES DU PRÉSENT PROJET
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
SONT INVITÉS À PRÉSENTER, AVEC LEURS
OBSERVATIONS, NOTIFICATION DES DROITS
DE PROPRIÉTÉ DONT ILS AURAIENT
ÉVENTUELLEMENT CONNAISSANCE ET À
FOURNIR UNE DOCUMENTATION EXPLICATIVE. ISO 2019
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Sommaire Page

Avant-propos ................................................................................................................................................................... v

Introduction ................................................................................................................................................................. vii

1 Domaine d'application .................................................................................................................................. 1

2 Références normatives .................................................................................................................................. 1

3 Termes et définitions ..................................................................................................................................... 2

4 Principes généraux — Approche par étapes ......................................................................................... 4

5 Considérations préalables aux essais ...................................................................................................... 5

5.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 5

5.2 Types de matériaux ........................................................................................................................................ 5

5.2.1 Considérations préliminaires ..................................................................................................................... 5

5.2.2 Céramiques, métaux et alliages .................................................................................................................. 6

5.2.3 Polymères .......................................................................................................................................................... 6

5.2.4 Matériaux d'origine biologique .................................................................................................................. 6

5.3 Informations sur la composition chimique ........................................................................................... 6

5.3.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 6

5.3.2 Sources de données existantes ................................................................................................................... 6

6 Essais d'irritation in vitro ............................................................................................................................. 7

6.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 7

6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) in vitro ..................................................................... 7

6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) ............................................... 7

6.2.2 Principe de la méthode ................................................................................................................................. 8

6.2.3 Modèle de prédiction (MP) .......................................................................................................................... 9

6.3 Matériaux ........................................................................................................................................................... 9

6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) — Description du produit .............................. 9

6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux .......................................................................... 10

6.4 Méthodes ......................................................................................................................................................... 11

6.4.1 Mode opératoire d'essai ............................................................................................................................ 11

6.4.2 Milieux et réactifs ......................................................................................................................................... 12

6.4.3 Préparation des échantillons d'essai et témoins .............................................................................. 12

6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai ................................................................... 13

6.5.1 Réception des tissus RhE ........................................................................................................................... 13

6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage .................................................................................. 14

6.6.1 Généralités ...................................................................................................................................................... 14

6.6.2 Préparation .................................................................................................................................................... 14

6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins .......................................................................................... 15

6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période

d'exposition .................................................................................................................................................... 16

6.7.1 Mesure du MTT ............................................................................................................................................. 16

6.7.2 Mesures de l'absorbance ........................................................................................................................... 17

6.8 Critères d'acceptation des essais ............................................................................................................ 17

DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT

6.9 Étapes de calcul des données ................................................................................................................... 17

6.10 Interprétation des données – Modèle de prédiction ....................................................................... 18

© ISO 2019

6.11 Assurance de la qualité et archivage ..................................................................................................... 19

Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en oeuvre, aucune partie de cette

6.12 Fiche de documentation de la méthode (FDM) .................................................................................. 19

publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,

y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut 6.13 Rapport d'essai.............................................................................................................................................. 19

être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.

ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
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Publié en Suisse
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Sommaire Page

Avant-propos ................................................................................................................................................................... v

Introduction ................................................................................................................................................................. vii

1 Domaine d'application .................................................................................................................................. 1

2 Références normatives .................................................................................................................................. 1

3 Termes et définitions ..................................................................................................................................... 2

4 Principes généraux — Approche par étapes ......................................................................................... 4

5 Considérations préalables aux essais ...................................................................................................... 5

5.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 5

5.2 Types de matériaux ........................................................................................................................................ 5

5.2.1 Considérations préliminaires ..................................................................................................................... 5

5.2.2 Céramiques, métaux et alliages .................................................................................................................. 6

5.2.3 Polymères .......................................................................................................................................................... 6

5.2.4 Matériaux d'origine biologique .................................................................................................................. 6

5.3 Informations sur la composition chimique ........................................................................................... 6

5.3.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 6

5.3.2 Sources de données existantes ................................................................................................................... 6

6 Essais d'irritation in vitro ............................................................................................................................. 7

6.1 Généralités ......................................................................................................................................................... 7

6.2 Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) in vitro ..................................................................... 7

6.2.1 Système d'essai — Modèle d'épiderme humain reconstruit (RhE) ............................................... 7

6.2.2 Principe de la méthode ................................................................................................................................. 8

6.2.3 Modèle de prédiction (MP) .......................................................................................................................... 9

6.3 Matériaux ........................................................................................................................................................... 9

6.3.1 Modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) — Description du produit .............................. 9

6.3.2 Préparation des extraits des dispositifs médicaux .......................................................................... 10

6.4 Méthodes ......................................................................................................................................................... 11

6.4.1 Mode opératoire d'essai ............................................................................................................................ 11

6.4.2 Milieux et réactifs ......................................................................................................................................... 12

6.4.3 Préparation des échantillons d'essai et témoins .............................................................................. 12

6.5 Considérations relatives aux performances de l'essai ................................................................... 13

6.5.1 Réception des tissus RhE ........................................................................................................................... 13

6.6 Application de l'échantillon d'essai et rinçage .................................................................................. 14

6.6.1 Généralités ...................................................................................................................................................... 14

6.6.2 Préparation .................................................................................................................................................... 14

6.6.3 Exposition des extraits d'essai et témoins .......................................................................................... 15

6.7 Essai MTT pour la détermination de la viabilité tissulaire RhE après la période

d'exposition .................................................................................................................................................... 16

6.7.1 Mesure du MTT ............................................................................................................................................. 16

6.7.2 Mesures de l'absorbance ........................................................................................................................... 17

6.8 Critères d'acceptation des essais ............................................................................................................ 17

6.9 Étapes de calcul des données ................................................................................................................... 17

6.10 Interprétation des données – Modèle de prédiction ....................................................................... 18

6.11 Assurance de la qualité et archivage ..................................................................................................... 19

6.12 Fiche de documentation de la méthode (FDM) .................................................................................. 19

6.13 Rapport d'essai.............................................................................................................................................. 19

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iii
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)

7 Essais d'irritation in vivo ........................................................................................................................... 20

7.1 Généralités...................................................................................................................................................... 20

7.2 Essai d'irritation chez l'animal par exposition cutanée ................................................................. 21

7.2.1 Principe ............................................................................................................................................................ 21

7.2.2 Matériaux d'essai ......................................................................................................................................... 21

7.2.3 Animaux et leur hébergement ................................................................................................................. 21

7.2.4 Mode opératoire d'essai ............................................................................................................................ 21

7.2.5 Observation des animaux .......................................................................................................................... 23

7.2.6 Évaluation des résultats ............................................................................................................................ 24

7.2.7 Rapport d'essai ............................................................................................................................................. 25

7.3 Essai d'irritation chez l'animal par administration intracutanée (intradermique)............ 26

7.3.1 Introduction ................................................................................................................................................... 26

7.3.2 Matériaux exclus de l'essai ....................................................................................................................... 26

7.3.3 Échantillon d'essai ....................................................................................................................................... 26

7.3.4 Animaux et leur hébergement ................................................................................................................. 27

7.3.5 Mode opératoire d'essai ............................................................................................................................ 27

7.3.6 Observation des animaux .......................................................................................................................... 28

7.3.7 Évaluation des résultats ............................................................................................................................ 29

7.3.8 Rapport d'essai ............................................................................................................................................. 29

8 Essai d'irritation de la peau sur l'homme ........................................................................................... 30

8.1 Introduction ................................................................................................................................................... 30

8.2 Considérations préliminaires .................................................................................................................. 31

(normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation ................................... 32

(informative) Liste de contrôle de la méthode d'essai pour les essais d'irritation in

vitro utilisant des modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) ........................................... 34

(informative) Exemple de Fiche de documentation de la méthode (FDM) pour les

modèles d'épiderme humain reconstruit (RhE) ............................................................................... 36

(normative) Essais d'irritation particuliers .................................................................................. 42

(normative) Essai d'irritation de la peau humaine ..................................................................... 61

(informative) Informations générales sur les essais d'irritation ........................................... 66

Annexe ZA (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences

essentielles concernées de la Directive 93/42/CEE [JO L 169] ................................................... 68

Annexe ZB (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences

essentielles concernées de la Directive 90/385/CEE [JO L 189] ................................................. 70

Annexe ZC (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences

générales en matière de sécurité et de performances concernées du

Règlement (UE) 2017/745 ........................................................................................................................ 72

Bibliographie ............................................................................................................................................................... 74

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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Avant-propos

L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux

de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général

confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire

partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non

gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec

la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.

Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont décrites

dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents critères

d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été rédigé

conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2

(voir www.iso.org/directives).

L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de

droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne

pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant les références

aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l'élaboration du document

sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de brevets reçues par l'ISO

(voir www.iso.org/brevets).

Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données pour

information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un engagement.

Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions

spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion de

l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au

commerce (OTC), voir le lien suivant : www.iso.org/iso/fr/avant-propos.html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194.

Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.

Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent

document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se

trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Avant-propos européen

Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les

références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels

amendements). Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Toutefois, pour toute utilisation

de la présente norme « au sens de l'Annexe ZA », il est recommandé à l'utilisateur de toujours vérifier que

les documents de référence n'ont pas été annulés et remplacés, et que leur contenu peut toujours être

considéré comme représentant l'état de l'art généralement reconnu.

Lorsque référence est faite à une norme ISO ou IEC dans le texte de la norme ISO, cette référence doit

s'entendre comme une référence normative à la norme EN correspondante, si celle-ci est disponible, ou à

défaut, à la version datée de ladite norme ISO ou IEC, telle qu'indiquée ci-dessous.

NOTE La façon dont ces documents de référence sont cités dans les exigences normatives détermine la mesure

dans laquelle ils s'appliquent (dans leur intégralité ou non).

Tableau — Correspondance entre les références normatives non datées et les normes EN et ISO

datées
Norme équivalente datée
Références normatives mentionnées
dans l'Article 2 de la norme ISO
EN ISO ou IEC
ISO 10993-1 EN ISO 10993-1:2019 ISO 10993-1:2018
ISO 10993-2 EN ISO 10993-2:2006 ISO 10993-2:2006
a a
ISO 10993-9 EN ISO 10993-9:2019 ISO 10993-9:2019
ISO 10993-12 EN ISO 10993-12:2012 ISO 10993-12:2012
ISO 10993-13 EN ISO 10993-13:2010 ISO 10993-13:2010
ISO 10993-14 EN ISO 10993-14:2001 ISO 10993-14:2009
a a
ISO 10993-15 EN ISO 10993-15:2019 ISO 10993-15:2019
a a
ISO 10993-18 EN ISO 10993-18:2019 ISO 10993-18:2019
a a
ISO 14155 EN ISO 14155:2019 ISO 14155:2019

En cours d'élaboration. Les documents sont à l'étape finale et ont été soumis à l'ISO/CS pour le vote FDIS.

NOTE La présente partie de l'EN ISO 10993 se réfère à l'ISO 10993‑1, laquelle se réfère elle-même à l'ISO 14971.

En Europe, il convient de supposer que la référence à l'ISO 14971 vise plus particulièrement l'EN ISO 14971:2012.

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ISO/DIS 10993-23:2019(F)
Introduction

Le présent document évalue les dangers éventuels dus au contact des dispositifs médicaux pouvant

provoquer une irritation de la peau, des muqueuses et des yeux.

Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque d'irritation

de la peau ou des muqueuses qu'ils présentent a été démontré. D'autres matériaux et leurs constituants

chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsqu'ils sont en contact

avec des tissus humains. Le fabricant est donc tenu d'évaluer les effets indésirables potentiels de chaque

dispositif avant de le commercialiser.

Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain afin

d'aider à prévoir la réaction chez l'homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais sur l'être

humain ont été introduits comme compléments ou alternatives. Pour les essais d'irritation de la peau

concernant des produits chimiques purs, des essais in vitro ont été élaborés à l'aide de modèles d'épiderme

[32]

humain reconstruit (RhE) . La méthode a été adaptée pour détecter les produits chimiques irritants

présents dans les extraits des dispositifs médicaux. Les résultats d'une grande étude interlaboratoires ont

montré que certains modèles RhE peuvent également être utilisés pour déceler la présence de produits

chimiques irritants dans les matériaux polymériques (polychlorure de vinyle [PVC] et silicone)

[5]
communément utilisés dans la fabrication de dispositifs médicaux .

Les réactions d'irritation dans d'autres régions/tissus ne sont généralement pas prédites par ce

modèle RhE ; d'autres modèles in vitro sont cependant disponibles (par exemple : modèles épithéliaux des

muqueuses ou des yeux) et peuvent être utilisés s'ils sont qualifiés pour une utilisation avec des dispositifs

médicaux.

Ces études sont destinées à être menées en recourant aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), ou à tout

système de qualité équivalent, qui sont en conformité avec la réglementation relative au bien-être des

animaux. L'analyse statistique de données est recommandée et peut être utilisée chaque fois que cela s'avère

nécessaire.

Le présent document est destiné à être utilisé par les professionnels, qualifiés par une formation et une

expérience appropriées, capables d'interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l'évaluation

pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif, son emploi

prévu et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la consultation de la littérature

scientifique et des expériences cliniques antérieures.

Les essais inclus dans le présent document constituent des outils importants pour la mise au point de

produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel qualifié.

Le présent document est fondé sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes directrices (LD)

relatives aux essais de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée européenne. Il vise à

constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais permettant d'évaluer

les réactions d'irritation se rapportant à la sécurité des matériaux et des dispositifs médicaux.

© ISO 2019 – Tous droits réservés
vii
---------------------- Pa
...

DRAFT INTERNATIONAL STANDARD
ISO/DIS 10993-23
ISO/TC 194 Secretariat: DIN
Voting begins on: Voting terminates on:
2019-05-08 2019-07-31
Biological evaluation of medical devices —
Part 23:
Tests for irritation
ICS: 11.100.20
THIS DOCUMENT IS A DRAFT CIRCULATED
This document is circulated as received from the committee secretariat.
FOR COMMENT AND APPROVAL. IT IS
THEREFORE SUBJECT TO CHANGE AND MAY
NOT BE REFERRED TO AS AN INTERNATIONAL
STANDARD UNTIL PUBLISHED AS SUCH.
IN ADDITION TO THEIR EVALUATION AS
ISO/CEN PARALLEL PROCESSING
BEING ACCEPTABLE FOR INDUSTRIAL,
TECHNOLOGICAL, COMMERCIAL AND
USER PURPOSES, DRAFT INTERNATIONAL
STANDARDS MAY ON OCCASION HAVE TO
BE CONSIDERED IN THE LIGHT OF THEIR
POTENTIAL TO BECOME STANDARDS TO
WHICH REFERENCE MAY BE MADE IN
Reference number
NATIONAL REGULATIONS.
ISO/DIS 10993-23:2019(E)
RECIPIENTS OF THIS DRAFT ARE INVITED
TO SUBMIT, WITH THEIR COMMENTS,
NOTIFICATION OF ANY RELEVANT PATENT
RIGHTS OF WHICH THEY ARE AWARE AND TO
PROVIDE SUPPORTING DOCUMENTATION. ISO 2019
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
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All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may

be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting

on the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address

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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Contents Page

Foreword ..........................................................................................................................................................................................................................................v

Introduction ..............................................................................................................................................................................................................................vii

1 Scope ................................................................................................................................................................................................................................. 1

2 Normative references ...................................................................................................................................................................................... 1

3 Terms and definitions ..................................................................................................................................................................................... 2

4 General principles — Step-wise approach ................................................................................................................................ 3

5 Pretest considerations ................................................................................................................................................................................... 4

5.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 4

5.2 Types of material................................................................................................................................................................................... 4

5.2.1 Initial considerations ................................................................................................................................................... 4

5.2.2 Ceramics, metals and alloys ................................................................................................................................... 5

5.2.3 Polymers ................................................................................................................................................................................. 5

5.2.4 Biologically derived materials .............................................................................................................................. 5

5.3 Information on chemical composition ............................................................................................................................... 5

5.3.1 General...................................................................................................................................................................................... 5

5.3.2 Existing data sources ................................................................................................................................................... 5

6 In vitro irritation tests .................................................................................................................................................................................... 6

6.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 6

6.2 In vitro reconstructed human epidermis (RhE) model. ..................................................................................... 6

6.2.1 Test system — Reconstructed human epidermis (RhE) model .............................................. 6

6.2.2 Principle of the method ............................................................................................................................................. 6

6.2.3 Prediction Model (PM) ............................................................................................................................................... 7

6.3 Materials ....................................................................................................................................................................................................... 8

6.3.1 Reconstructed human epidermis (RhE) models — Product Description ...................... 8

6.3.2 Preparation of medical device extracts ........................................................................................................ 8

6.4 Methods ......................................................................................................................................................................................................... 9

6.4.1 Test procedure ................................................................................................................................................................... 9

6.4.2 Media and end point solutions .........................................................................................................................10

6.4.3 Test sample and control preparation ..........................................................................................................10

6.5 Considerations for test performance ................................................................................................................................11

6.5.1 Receipt of the RhE tissues .....................................................................................................................................11

6.6 Application of the Test Sample and Rinsing .............................................................................................................11

6.6.1 General...................................................................................................................................................................................11

6.6.2 Preparation ........................................................................................................................................................................11

6.6.3 Test extract and controls exposure ...............................................................................................................12

6.7 MTT test for determination of RhE tissue viability after the exposure period ............................12

6.7.1 MTT measurement ......................................................................................................................................................12

6.7.2 Absorbance measurements .................................................................................................................................13

6.8 Test acceptance criteria ................................................................................................................................................................13

6.9 Data calculation steps ....................................................................................................................................................................14

6.10 Data interpretation – Prediction model .........................................................................................................................14

6.11 Quality assurance and archiving ...........................................................................................................................................15

6.12 Method documentation sheet (MDS) ......... .......................................................................................................................15

6.13 Test report ................................................................................................................................................................................................15

7 In vivo irritation tests ...................................................................................................................................................................................16

7.1 General ........................................................................................................................................................................................................16

7.2 Animal irritation test by skin exposure ..........................................................................................................................16

7.2.1 Principle ...............................................................................................................................................................................16

7.2.2 Test materials ..................................................................................................................................................................16

7.2.3 Animals and husbandry ..........................................................................................................................................17

7.2.4 Test procedure ................................................................................................................................................................17

7.2.5 Observation of animals ........................................................................................................................................... .19

© ISO 2019 – All rights reserved iii
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)

7.2.6 Evaluation of results ..................................................................................................................................................19

7.2.7 Test report ..........................................................................................................................................................................20

7.3 Animal irritation test by intracutaneous (intradermal) administration............................................21

7.3.1 Introduction ......................................................................................................................................................................21

7.3.2 Exclusion from test .....................................................................................................................................................21

7.3.3 Test sample ........................................................................................................................................................................21

7.3.4 Animals and husbandry ..........................................................................................................................................21

7.3.5 Test procedure ................................................................................................................................................................21

7.3.6 Observation of animals ........................................................................................................................................... .22

7.3.7 Evaluation of results ..................................................................................................................................................23

7.3.8 Test report ..........................................................................................................................................................................23

8 Human skin irritation test .......................................................................................................................................................................24

8.1 Introduction ...........................................................................................................................................................................................24

8.2 Initial considerations ......................................................................................................................................................................24

Annex A (normative) Preparation of materials for irritation testing .............................................................................25

Annex B (informative) Test method check list for in vitro irritation testing using

reconstructed human epidermis (RhE) models ...............................................................................................................27

Annex C (informative) Example of method documentation sheet (MDS) for reconstructed

human epidermis (RhE) models .......................................................................................................................................................29

Annex D (normative) Special irritation tests ............................................................................................................................................35

Annex E (normative) Human skin irritation test ..................................................................................................................................50

Annex F (informative) Background information on irritation tests .................................................................................54

Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the essential

requirements of Directive 93/42/EEC [OJ L 169] aimed to be covered ....................................................56

Annex ZB (informative) Relationship between this European Standard and the essential

requirements of Directive 90/385/EEC [OJ L 189] aimed to be covered ................................................58

Annex ZC (informative) Relationship between this European standard and the General

Safety and Performance Requirements of Regulation (EU) 2017/745 aimed to be

covered ......... ................................................................................................................................................................................................................60

Bibliography .............................................................................................................................................................................................................................62

iv © ISO 2019 – All rights reserved
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Foreword

ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards

bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out

through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical

committee has been established has the right to be represented on that committee. International

organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.

ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of

electrotechnical standardization.

The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are

described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the

different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the

editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).

Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of

patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of

any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or

on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).

Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not

constitute an endorsement.

For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and

expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the

World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso

.org/iso/foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194.
A list of all parts in the ISO 10993- series can be found on the ISO website.

Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A

complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/members .html.
© ISO 2019 – All rights reserved v
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
European Foreword

The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For undated

references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies. For dated

references, only the edition cited applies. However, for any use of this standard ‘within the meaning of

Annex ZA’, the user should always check that any referenced document has not been superseded and

that its relevant contents can still be considered the generally acknowledged state-of-art.

When an IEC or ISO standard is referred to in the ISO standard text, this shall be understood as a

normative reference to the corresponding EN standard, if available, and otherwise to the dated version

of the ISO or IEC standard, as listed below.

NOTE The way in which these referenced documents are cited in normative requirements determines the

extent (in whole or in part) to which they apply.

Table — Correlations between undated normative references and dated EN and ISO standards

Equivalent dated standard
Normative references as listed in
Clause 2 of the ISO standard
EN ISO or IEC
ISO 10993-1 EN ISO 10993-1:2019 ISO 10993-1:2018
ISO 10993-2 EN ISO 10993-2:2006 ISO 10993-2:2006
a a
ISO 10993-9 EN ISO 10993-9:2019 ISO 10993-9:2019
ISO 10993-12 EN ISO 10993-12:2012 ISO 10993-12:2012
ISO 10993-13 EN ISO 10993-13:2010 ISO 10993-13:2010
ISO 10993-14 EN ISO 10993-14:2001 ISO 10993-14:2009
a a
ISO 10993-15 EN ISO 10993-15:2019 ISO 10993-15:2019
a a
ISO 10993-18 EN ISO 10993-18:2019 ISO 10993-18:2019
a a
ISO 14155 EN ISO 14155:2019 ISO 14155:2019

Under preparation. Documents are at final stage and have to be submitted to ISO/CS for FDIS vote.

NOTE This part of EN ISO 10993 refers to ISO 10993-1 which itself refers to ISO 14971. In Europe, it should

be assumed that the reference to ISO 14971 is to EN ISO 14971:2012.
vi © ISO 2019 – All rights reserved
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Introduction

This document assesses possible contact hazards from medical devices, which can produce skin,

mucosal, and eye irritation.

Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal

irritation potential has been demonstrated. Other materials and their chemical components have not

been tested and can induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is

thus obliged to evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.

Traditionally, tests in small animals have been performed prior to testing on humans to help predict

human responses. More recently, in vitro tests as well as human tests have been added as adjuncts

or alternatives. For skin irritation testing of neat chemicals in vitro tests were developed using

[32]

reconstructed human epidermis (RhE) models . The method was adapted for detection of irritant

chemicals in medical device extracts. The results of a large round robin study showed that some RhE

models can also be used to detect the presence of irritant chemicals extracted from polymeric materials

[5]

(polyvinylchloride (PVC) and silicone) commonly used in the manufacture of medical devices .

Irritation responses at other locations/tissues are generally not predicted by this RhE model though

other in vitro models are available (e.g. mucosal or eye epithelial models) that might be used if qualified

for use with medical devices.

It is intended that these studies be conducted using Good Laboratory Practice, or an equivalent

quality system, that complies with regulations related to animal welfare. Statistical analysis of data is

recommended and can be used whenever appropriate.

This document is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience,

who are able to interpret its requirements and judge the outcomes of the evaluation for each medical

device, taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current

knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical

experience.

The tests included in this document are important tools for the development of safe products, provided

that they are executed and interpreted by trained personnel.

This document is based on numerous standards and guidelines, including OECD Test Guidelines (TG),

U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for

the selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation responses relevant to the safety of

medical materials and devices.

The irritation potential of a medical device or its components can be predicted either by an in vivo

animal irritation test or by an in vitro irritation test using a reconstructed human epidermis (RhE)

as a model. ISO 10993-2 describes animal welfare aspects for performing animal studies for the

biological evaluation of medical devices thereby also emphasizing the 3R’s for replacement, reduction,

and refinement of animal studies. This document describes tests to determine the irritancy of medical

devices, materials or their extracts either by in vitro or in vivo tests. In vitro tests have preference over

in vivo tests when appropriately validated and providing equally relevant information to that obtained

from in vivo tests (ISO 10993-1, ISO 10993-2). A stepwise approach would be to start irritant testing

with the in vitro RhE model. When indicated either for confirmation or further categorization of the

irritant activity in vivo animal tests, followed by human irritant tests might be considered.

© ISO 2019 – All rights reserved vii
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DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/DIS 10993-23:2019(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 23:
Tests for irritation
1 Scope

This document specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent

materials with regard to their potential to produce irritation. The tests are designed to predict and

classify the irritation potential of medical devices, materials or their extracts according to ISO 10993-1

and ISO 10993-12.
This document includes:

— pre-test considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure;

— details of in vitro and in vivo irritation test procedures;
— key factors for the interpretation of the results.

Instructions are given in Annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above

tests. In Annex D several special in vivo irritation tests are described for application of medical devices

in areas other than skin. In addition, Annex E provides information for conducting human skin irritation

testing.
2 Normative references

The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content

constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For

undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies

ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk

management process

ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements

ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and

quantification of potential degradation products

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference

materials

ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of

degradation products from polymeric medical devices

ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of

degradation products from ceramics

ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of

degradation products from metals and alloys

ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials

ISO 14155, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice

© ISO 2019 – All rights reserved 1
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.

ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:

— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http: //www .iso .org/obp
3.1
blank test solution
blank

solution prepared in the same way as the sample measuring solution but so that it does not contain the

analyte to be determined
[SOURCE: ISO 10136-1:1993, 3.8]
3.2
dose
dosage

amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area

Note 1 to entry: The terms are often used interchangeably (more commonly dosage).

3.3
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.4
eschar
scab or discoloured slough of skin
3.5
extract

liquid or suspension that results from exposing a test or control material to an extraction vehicle under

controlled conditions
3.6
irritant
agent that produces irritation
3.7
irritation

localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a

substance/material

Note 1 to entry: Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by local erythema (redness)

and swelling of the skin.
3.8
necrosis

cell death as a direct result of irreversible changes caused by injury or disease

Note 1 to entry: One should be aware that tissue repair will occur either resulting in complete functional

restoration or resulting in scar formation.
2 © ISO 2019 – All rights reserved
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ISO/DIS 10993-23:2019(E)
3.9
negative control

well-characterized material or substance that, when tested by a specific procedure, demonstrates the

suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal

response in the test system

Note 1 to entry: In practice, negative controls include blanks, vehicles/solvents and reference materials.

3.10
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissue
3.11
positive control

well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates

the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive response in

the test system
3.12
skin corrosion

production of irreversible damage to the skin, manifested as visible necrosis through the epidermis and

into the dermis, following application of a test sample

EXAMPLE The action of a compound/chemical/test sample resulting in ulceration of skin (see 3.15).

3.13
test material

material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing

3.14
test sample

material, device, device portion, component, extract or portion thereof that is subjected to biological or

chemical testing or evaluatio
...