ISO 13408-1:1998
(Main)Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-1
First edition
1998-08-01
Aseptic processing of health care
products —
Part 1:
General requirements
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 1: Exigences générales
A
Reference number
ISO 13408-1:1998(E)
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ISO 13408-1:1998(E)
Contents Page
1 Scope. 1
2 Definitions. 1
3 Quality management systems. 5
4 Personnel . 5
5 Facility design . 7
6 Aseptic Processing Area (APA) . 8
7 Support areas outside the APA. 9
8 Environmental air systems and controls . 9
9 Gowning. 10
10 Cleaning and disinfection of the APA.11
11 Qualification of equipment and utilities, and process
validation. 12
12 Materials and equipment delivered to aseptic areas. 12
13 Processing time . 13
14 Environmental monitoring programmes. 13
15 Alert and action levels. 15
16 Investigations and reports. 15
17 Media fills (process simulation tests) . 16
18 Finished-product sterility testing . 23
19 Steam-in-place. 23
20 Process filtration . 24
21 Freeze-drying. 25
Annex A (informative) Derivation of contamination-rate
calculations for a given number of media-filled units . 29
Annex B (informative) Bibliography. 31
© ISO 1998
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced
or utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying and
microfilm, without permission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
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Printed in Switzerland
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ISO ISO 13408-1:1998(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (ISO member bodies). The work of
preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which
a technical committee has been established has the right to be represented
on that committee. International organizations, governmental and non-
governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard ISO 13408-1 was prepared by Technical Committee
ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
ISO 13408 consists of the following parts, under the general title, Aseptic
processing of health care products:
— Part 1: General requirements
1)
— Part 2: Filtration
— Part 3: Freeze-drying
1)
— Part 4: Sterilization and cleaning in place
— Part 5: Aseptic processing of solid medical devices
— Part 6: Isolator/barrier technology
Annexes A and B of this part of ISO 13408 are for information only.
1) ISO 13408-1 includes normative and informative clauses on these subjects until
such time that the more detailed additional parts of ISO 13408 are approved and
published. Once such approved International Standards exist, it is intended that the
related clauses included in ISO 13408-1 be deleted.
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ISO 13408-1:1998(E) ISO
Introduction
Health care products that are labeled "sterile" have to be prepared using
appropriate and validated methods. ISO/TC 198 has prepared standards
for terminal sterilization of health care products by irradiation (ISO 11137),
by moist heat (ISO 11134), by liquid chemical sterilants (ISO 14160) and
by ethylene oxide (ISO 11135). When a health care product is intended to
be sterile and cannot be terminally sterilized, aseptic processing provides
an alternative. There are two distinct situations in which aseptic processing
is applied:
a) the aseptic preparation and filling of solutions;
b) the aseptic handling, transfer and packaging of solid products which
cannot be terminally sterilized in their final containers.
Aseptic processing requires the presterilization of all product parts or
components that are in direct contact with the aseptically filled product. The
product is processed in a controlled environment in which microbial and
particulate levels are maintained at defined levels and where human
intervention is minimized.
Aseptic processing is an exacting and demanding discipline. Manufacturers
use validated systems, adequately trained personnel, controlled environ-
ments and well-documented systematic processes to assure a sterile
finished product.
While terminal sterilization involves the use of a process of known lethality,
the assurance of sterility associated with aseptic processing can only be
inferred as facilities, equipment and people are all factors associated with
the process. Product development data should also exist to support the
maintenance of sterility by the container and/or closure system following
aseptic production.
The major elements to be considered in aseptic processing include:
a) training of personnel;
b) layout and specifications for buildings, equipment and facilities;
c) particulate and microbial environmental monitoring programmes;
d) systems for water, steam, air and other process gases;
e) descriptions of and procedures for manufacturing operations including
people, materials, material flow, solution preparation and associated
acceptance criteria;
f) use and validation of sterilization processes, including disinfection
practices;
g) validation methods and data requirements for media fills and
container/closure systems;
h) operating practices for acceptance criteria, investigation reviews and
release/reject decisions.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO ISO 13408-1:1998(E)
Aseptic processing of health care products —
Part 1:
General requirements
1 Scope
This part of ISO 13408 specifies the general requirements for, and offers guidance on, processes, programmes and
procedures for the validation and control of aseptically processed health care products.
This part of ISO 13408 includes requirements and guidance relative to the overall topic of aseptic processing.
NOTE Future parts of ISO 13408 will address specialty topics related to aseptic processing, including detailed descriptive
information concerning various specialized processes and methods related to filtration, freeze-drying, sterilization in place,
cleaning in place, isolator technology, and solid medical devices.
This part of ISO 13408 does not supersede or replace national regulatory requirements, such as Good
Manufacturing Practices (GMPs) and/or compendial requirements, that pertain in particular to national or regional
jurisdictions.
2 Definitions
For the purposes of this part of ISO 13408, the following definitions apply.
2.1
action level
^environmental monitoring& established microbial or particulate level requiring immediate follow-up and corrective
action if exceeded
2.2
action level
^media fill& established level or number of positive media-filled units, requiring investigation of cause and definitive
corrective action if exceeded
2.3
alert level
^environmental monitoring& established microbial or particulate level giving early warning of potential drift from
normal operating conditions which is not necessarily grounds for definitive corrective action but which could require
follow-up investigation
2.4
alert level
^media fill& established level or number of positive media-filled units, the cause of which should be investigated, but
which is not necessarily grounds for definitive corrective action
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ISO 13408-1:1998(E)
2.5
aseptic filling
part of aseptic processing where a presterilized product is filled and/or packaged into sterile containers and closed
2.6
aseptic filling line
manufacturing structure or arrangement where product containers and/or devices are aseptically filled
NOTE Generally, the aseptic filling line is arranged to permit the filling of product containers and/or devices in a linear
manner; hence the term "line".
2.7
aseptic processing
handling the aseptic filling of product containers and/or devices in a controlled environment, in which the air supply,
materials, equipment and personnel are regulated to control microbial and particulate contamination to acceptable
levels
2.8
aseptic processing area
APA
controlled environment for aseptic processing, consisting of several zones, in which the air supply, materials,
equipment and personnel are regulated to control microbial and particulate contamination to acceptable levels
2.9
batch manufacturing record
process documentation that supports the manufacturing of a lot or batch of product consistent with defined product
manufacturing and quality assurance specifications
2.10
bioburden
population of viable microorganisms on or in a health care product or package prior to sterilization
2.11
bioburden
population of viable microorganisms on materials and equipment introduced into the APA
2.12
biological indicator
microorganism, traceable to a recognized culture collection and of a known sterilization resistance, that is used to
develop and/or validate a sterilization process
NOTE The microorganisms are frequently used with a carrier, which is the supporting material on which test organisms are
deposited.
2.13
container configuration
denotes the same container design independent of capacity
NOTE Since all aseptically processed products may not be final-filled into a container, this part of ISO 13408 also uses the
expression “product/container configuration.”
2.14
critical processing zone
locality of aseptic processing area in which product and product contact surfaces are exposed to the environment
NOTE Aseptic manipulations performed in a critical processing zone can include aseptic connections, filling, stoppering and
closing operations.
2
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2.15
critical surface
surface in the critical processing zone within close proximity to aseptic operations and which poses a potential risk
to the product
2.16
differential air pressure
difference in pressure between or within rooms or areas
2.17
disinfectant
chemical or physical agent that inactivates vegetative microorganisms but not necessarily highly resistant spores
2.18
environmental flora
environmental isolates
microorganisms present in and/or isolated from processing or manufacturing environments
2.19
gas filter
porous material placed in compressed gas lines to remove nonviable and/or viable particulate matter from gas
streams which come directly or indirectly in contact with a product
2.20
health care product
medical device, medicinal product (pharmaceuticals and biologicals) and in vitro diagnostics
2.21
high efficiency particulate air filter
HEPA filter
retentive matrix having a minimum particle-collection efficiency of 99,97% (that is, a maximum particle penetration
of 0,03%) for 0,3 μm particles of thermally generated DOP or specified alternative aerosol
2.22
laminar air flow
air flow which is comprised of uniform velocities of air flow along parallel flow lines
NOTE Laminar air flow is frequently used in cabinets and hoods.
cf. unidirectional air flow (2.33)
2.23
media fill
method of evaluating an aseptic process using a microbial growth medium
NOTE Media fills are understood to be synonymous to process simulation tests, simulated product fills, simulated filling
operations, broth trials, broth fills, etc.
2.24
other processing zone
processing zone, other than critical processing zones, in which health care products are not exposed to the
environment
NOTE These zones include staging, transport and storage areas for sterilized components, containers and bulk products in
protected vessels; autoclave-unloading areas; and processing rooms from which critical areas are accessed.
2.25
product contact surface
surface which comes into contact with sterilized product or containers/closures
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2.26
product sterilizing filter
porous material with a nominal rating of less than or equal to 0,22 μm, capable of retaining a defined number of
microorganisms using defined challenge tests and conditions
2.27
qualification
documented scientific process used by the health care product manufacturer to assure the reliability and capability
of equipment and/or processes before approval for use in manufacturing
NOTE Qualification of equipment and/or processes generally includes installation qualification, operational qualification, and
performance qualification.
2.27.1
installation qualification
process which demonstrates that the unit or process under test is in compliance with all relevant design criteria and
safety standards, and is calibrated
2.27.2
operational qualification
testing which demonstrates that the equipment and/or process functions as intended, that procedures exist
describing operation of the equipment, and that personnel have been trained to set up, operate and maintain the
equipment
2.27.3
performance qualification
testing which involves actual challenges to the system to substantiate its effectiveness and reproducibility
2.28
shift
scheduled period of work or production, usually less than 12 h, staffed by a single defined group of workers
2.29
sterile
state of being free from viable microorganisms
NOTE In practice, no such absolute statement regarding the absence of microorganisms can be proven.
cf. sterilization (2.30)
2.30
sterilization
validated process used to render a product free from viable microorganisms
NOTE The number of microorganisms that survive a sterilization process can be expressed in terms of probability. While the
probability may be reduced to a very low number, it can never be reduced to zero.
2.31
support area outside the APA
environmentally controlled area not within the aseptic processing area and not part of critical or other processing
zones
2.32
terminal sterilization
process whereby a product is sterilized in its final container and which permits the measurement and evaluation of
quantifiable microbial lethality
2.33
unidirectional air flow
air flow which has a singular direction of flow and may or may not contain uniform velocities of air flow along parallel
flow lines
cf. laminar air flow (2.22)
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2.34
vent filter
porous material capable of removing viable and nonviable particles from gases passing in and out of a closed
vessel
3 Quality management systems
A quality management system, appropriate to the nature of the operations, shall be implemented to assure control
over all activities affecting aseptic processing. Unless a superseding national, regional, or international Good
Manufacturing Practice (e.g. the World Health Organization GMPs) is employed, the quality management system
should be in conformance with the requirements of ISO 9001, and/or ISO 9002.
NOTE 1 Guidance on selecting a suitable model is given in ISO 9000-1.
NOTE 2 The quality management system may include, in addition to the product, components and process specifications,
written procedures and specifications for:
a) environmental conditions in the aseptic processing area (APA);
b) cleaning and disinfection of the APA;
c) sterilization of the product, equipment, and container/closure system;
d) aseptic processing of bulk products, e.g. freeze-drying, aseptic crystallization, powder drying, etc.;
e) introduction of items into the aseptic processing area or critical processing zone;
f) employee gowning practices;
g) in-process testing and evaluation;
h) operator and technician training;
i) hange control practices;
j) validation.
4 Personnel
4.1 Personnel management
4.1.1 Documented procedures for aseptic processing operations, personnel training, and assessment of
personnel performance against defined criteria, shall be established and implemented.
4.1.2 The effectiveness of the defined procedures shall be evaluated at defined intervals.
4.1.3 Management shall be responsible for the training required to qualify individuals for access to the APA as
defined in 4.2
4.2 Training for APA qualification
4.2.1 All personnel entering the APA shall be qualified based on successful training as described in 4.2.2 and
4.2.3. Training in the various disciplines and activities should be in proportion to the individual’s duties and directed
at the appropriate level of knowledge.
4.2.2 Personnel compliance issues shall be included in the employee training program. All personnel working in
the APA, including supervisors and maintenance staff, shall be trained with reference to:
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a) personal hygiene, e.g. hand washing and disinfection procedures;
b) rules concerning the wearing of cosmetics or jewelry;
c) aseptic technique; e.g. employees working in the APA shall avoid
1) unnecessary movement and contact with critical surfaces;
2) unnecessary movements and talking which can generate particles or create turbulence;
3) reaching across open containers and exposed product and components, and
4) blocking air flow over critical surfaces.
d) fundamentals of microbiology;
e) gowning procedures (see clause 9);
f) manufacture of sterile products within the APA;
g) emergency procedures to protect product quality, e.g. loss of HVAC system, loss of power, etc.
4.2.3 Other personnel, including management and other QA/QC personnel, who require temporary access to the
APA shall be accompanied at all times by a person trained and qualified in accordance with 4.2.2 and shall be
trained in the essential elements of:
a) personal hygiene;
b) rules concerning the wearing of cosmetics or jewelry;
c) essential elements of aseptic technique;
d) fundamentals of microbiology;
e) gowning procedures.
If, because of special constraints of the APA in question, this is impractical, these staff should be closely observed
by experienced staff.
4.2.4 Records of training and evaluation shall be maintained.
4.2.5 All personnel that directly participate in the filling or manufacture of sterile products in the critical processing
zones shall have taken part in a media fill that meets the requirements of this part of ISO 13408 at least once per
year.
4.2.6 New personnel working in the critical processing zone shall take part in at least one actual media fill, or
equivalent aseptic operations which may be performed in a training environment, before being permitted to
participate in processes carried out in critical process zones.
4.2.7 All personnel shall be retrained, in accordance with documented procedures, on both job functions and
relevant quality systems elements at a defined frequency, and if there is an indication of necessity.
4.3 General employee health
4.3.1 Personnel shall be required to report conditions which may affect aseptic work such as fever, skin lesions,
common cold, diarrhoea, etc.
4.3.2 Personnel with reported health conditions affecting aseptic work shall not be permitted to enter the critical
processing zones, but may be assigned work in other areas.
NOTE Initial and periodic medical examinations should be performed for individuals assigned to aseptic processing
operations.
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4.4 Monitoring of personnel
Employees trained and qualified to work in the APA shall be subject to a defined microbiological monitoring
4.4.1
programme that includes the sampling of items such as garments and gloves.
NOTE It is general practice to conduct microbiological sampling of personnel garments and gloves after use.
4.4.2 Results of the monitoring programme shall be used to identify trends and evaluate the need for retraining.
5 Facility design
5.1 Facility design features
Layout and construction features which shall be considered in the design of an APA include:
a) wall, floor and ceiling surfaces which can be cleaned readily and which can withstand cleaning agents and
disinfectants;
b) ceilings which are effectively sealed;
c) avoidance of ledges and other horizontal surfaces which can collect particles or disturb air flow;
d) installation of pipes, ducts, and other utilities in a manner that avoids recesses and other surfaces which are
difficult to clean;
e) adequate space for gowning areas, garment storage, soiled garment disposal, hand washing and disinfection;
f) separation of gowning and preparation areas from the APA by means of airlocks and pass-through windows for
components, supplies and equipment;
g) air flow patterns which could affect products and critical surfaces;
h) windows or other means of observing aseptic procedures, where appropriate;
i) maintenance and monitoring of appropriate differential air pressure;
j) airlocks equipped with a system to avoid simultaneous opening of doors;
k) maintenance of temperature and, if necessary, relative humidity within defined tolerances and, if possible,
monitored continuously;
l) layout of equipment in the APA to facilitate operator and maintenance personnel access while minimizing
exposure of open containers or product;
m) location of equipment requiring frequent operator intervention or maintenance remote from critical processing
zones;
n) potential for cross-contamination sources.
NOTE 1 The location of the APA relative to other areas within a manufacturing facility should be given full consideration, and
the rationale for its location should be documented.
NOTE 2 In multipurpose facilities, the APA should be located away from high traffic areas (materials, equipment and
personnel) or separated by physical barriers.
NOTE 3 Appropriate facility design should be considered when sensitizing agents, cytotoxics or other hazardous materials
are processed within the APA.
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5.2 Facility design review
5.2.1 A facility design review procedure shall be conducted and documented to demonstrate that the facility design
is consistent with product specific requirements. A facility design review shall also be applied when introducing new
processes or product types.
This requirement shall be applied retrospectively to existing facilities.
5.2.2
5.3 Material flow
Aseptic processing facilities shall be designed to promote a controlled flow of components and materials in order to:
a) maintain the microbiological integrity of critical processing zones;
b) minimize the entry of contamination from outside the APA, and contain any such contamination so it does not
reach critical processing zones; and
c) prevent mingling of clean and dirty items.
6 Aseptic Processing Area (APA)
6.1 General
NOTE The APA consists of zones which require separation and control. The specification for air quality in each zone depends
on the nature of the operation being carried out. These zones are the critical processing zones and other processing zones.
6.1.1 The APA shall be a controlled environment such that microbial and particulate contamination are maintained
within specified limits.
6.1.2 Access to APA shall be restricted to qualified personnel as described in 4.2.
6.1.3 Sufficient unidirectional air flow and/or positive differential air pressure shall exist to prevent contamination of
the critical processing zone and APA from adjacent areas.
6.1.4 An environmental monitoring programme shall be established, documented, implemented and maintained
(see clause 14).
6.2 Critical processing zones
6.2.1 Critical processing zones shall be identified, and microbial and total particulate specifications shall be
documented.
6.2.2 Appropriate measures shall be taken to minimize the potential for contamination of sterilized items, materials
or the environment.
6.2.3 Critical processing zones shall contain less than 3 500 particles of diameter equal to or larger than 0,5 μm for
each cubic metre of air as measured during operational conditions.
NOTE 1 This quality of air is commonly referred to as Grade A, Class M 3.5, or Class 100 in existing, commonly-used national
and international air quality standards.
NOTE 2 Critical processing zones should be subject to effective monitoring during operations to identify trends in
environmental data.
NOTE 3 It is accepted that it may not always be possible to demonstrate conformity with particulate standards at the point of
fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.
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ISO 13408-1:1998(E)
6.2.4 Critical processing zones shall be routinely monitored for the presence of microorganisms, i.e. environmental
flora/isolates (14.3.1.1) and airborne particles (14.4).
6.3 Other processing zones
Other processing zones shall be identified, and microbial and total particulate specifications shall be
6.3.1
documented.
6.3.2 Appropriate measures shall be taken to minimize the potential for contamination of sterilized items, materials
or the environment.
6.3.3 Other processing zones shall contain less than 350 000 particles of diameter equal to or greater than 0,5 μm
for each cubic metre of air as measured during operational conditions.
NOTE This quality of air is commonly referred to as Grade B, Class M 5.5 or Class 10 000 in existing, commonly used
national and international air quality standards.
6.3.4 Other processing zones shall be routinely monitored for the presence of microorganisms, i.e. environmental
flora/isolates (14.3.1.1) and airborne particles (14.4).
7 Support areas outside the APA
7.1 Support areas shall contain less than 3 500 000 particles of diameter equal to or greater than 0,5 μm for each
cubic metre of air as measured during operational conditions.
NOTE 1 This quality of air is commonly referred to as Grade C/D, Class M 6.5 or Class 100 000 in existing, commonly used
national and international air quality standards.
NOTE 2 The disinfection and environmental monitoring of this area may be less frequent than that utilized for the processing
zones.
7.2 Support areas shall be monitored routinely for the presence of microorganisms, i.e. environmental
flora/isolates.
8 Environmental air systems and controls
NOTE The basic elements of environmental air systems and control programmes should consider proper design and control
of the aseptic processing facilities including: relative humidity, temperature, air velocity, HEPA filtration, direction of airflow, and
room-to-room differential air pressure.
8.1 Temperature and humidity
8.1.1 Temperature and, if necessary, humidity levels shall be specified, controlled, maintained and monitored to
assure employee comfort while maintaining product attributes, as this has a direct impact on aseptic techniques and
the potential level of contamination.
8.1.2 These requirements shall be met with a full complement of operational personnel and with all equipment in
operation.
8.2 Air
Differential air pressure shall be specified, controlled, and monitored between zones.
8.2.1
8.2.2 All critical processing zones shall receive HEPA filtered air that has a velocity sufficient to maintain the
required zone classification.
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ISO 13408-1:1998(E) ISO
8.2.3 Where unidirectional air flow is specified, velocities shall be monitored for each HEPA filter according to a
programme at established intervals.
NOTE Significant reductions in velocity can increase the possibility of contamination.
8.2.4 Air flow patterns shall be determined and documented to demonstrate that air flow is appropriate to the
process being performed and shall include investigations into the effects of turbulence on the sweeping action of the
air.
8.3 HEPA filter integrity
8.3.1 Certification
HEPA filters shall be accompanied by a su
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-1
Première édition
1998-08-01
Traitement aseptique des produits
de santé —
Partie 1:
Exigences générales
Aseptic processing of health care products —
Part 1: General requirements
A
Numéro de référence
ISO 13408-1:1998(F)
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ISO 13408-1:1998(F)
Sommaire
Page
1 Domaine d’application. 1
2 Définitions. 1
3 Systèmes de management de la qualité . 5
4 Personnel . 5
5 Conception de l’installation. 7
6 Zones de traitement aseptique (APA) . 8
7 Zones d’appoint en dehors de la zone de traitements aseptique. 9
8 Systèmes et programmes de contrôle de l’air ambiant . 10
9 Habillement . 11
10 Nettoyage et désinfection de l’APA. 12
11 Qualification de l’équipement et des équipements auxiliaires et
validation du procédé . 13
12 Matériaux et équipement affectés aux zones
aseptiques. 13
13 Durée de traitement. 14
14 Programmes de surveillance de l’environnement . 14
15 Niveaux d’alerte et d’action . 16
16 Enquêtes et rapports. 16
17 Essais de remplissage simulé (répartitions simulées avec des
milieux de culture) . 17
18 Essai de stérilité du produit fini. 25
19 Traitement par la vapeur in situ. 26
20 Filtration. 27
21 Lyophilisation. 28
Annexe A (informative) Calculs du taux de dérivation de la
contamination pour un nombre donné d’unités utilisées pour les
répartitions simulées avec des milieux de culture . 32
(informative) .
Annexe B Bibliographie 35
© ISO 1998
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l'accord
écrit de l'éditeur.
Organisation internationale de normalisation
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Internet iso@iso.ch
Imprimé en Suisse
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ISO ISO 13408-1:1998(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d'organismes nationaux de normalisation (comités membres de
l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales,
en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore
étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI) en
ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des
comités membres votants.
La Norme internationale ISO 13408-1 a été élaborée par le comité
technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L'ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre
général Traitement aseptique des produits de santé:
— Partie 1: Exigences générales
1)
— Partie 2: Filtration
1)
— Partie 3: Lyophilisation
1)
— Partie 4: Stérilisation et nettoyage in situ
— Partie 5: Traitement aseptique des dispositifs médicaux solides
— Partie 6: Technologies des isolateurs de barrière
Les annexes A et B de la présente partie de l’ISO 13408 sont données
uniquement à titre d'information.
1) Ces sujets sont traités de manière normative et informative dans la partie 1 de
l'ISO 13408 en attendant que les parties complémentaires plus détaillées de
l'ISO 13408 aient été approuvées et publiées. Il est prévu de supprimer les articles
correspondants de la présente partie 1 dès que les Normes internationales
susmentionnées auront été approuvées.
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ISO 13408-1:1998(F) ISO
Introduction
Les produits de santé étiquetés «stériles» doivent être préparés selon des
méthodes appropriées et validées. L'ISO/TC 198 a élaboré des normes
relatives à la stérilisation terminale des produits de santé par irradiation
(ISO 11137), par chaleur humide (ISO 11134), par agents stérilisants
chimiques liquides (ISO 14160) et par oxyde d'éthylène (ISO 11135).
Lorsqu'un produit de santé doit être stérile et ne peut subir de stérilisation
terminale, le traitement aseptique peut constituer une autre solution. Il
existe deux situations distinctes dans lesquelles une méthode aseptique
peut être utilisée:
a) la préparation et le remplissage aseptiques des solutions;
b) la manutention, le transfert et l'emballage aseptiques des produits
solides ne pouvant être soumis à la stérilisation terminale dans leurs
récipients définitifs.
Le traitement aseptique nécessite la préstérilisation de toutes les parties ou
de tous les composants du produit entrant directement en contact avec le
produit rempli de façon aseptique. Le produit est traité dans un environne-
ment contrôlé, dans lequel les charges microbiennes et particulaires sont
maintenues à des niveaux définis et où l'intervention humaine est limitée
au minimum.
Le traitement aseptique est un procédé rigoureux et exigeant. Afin de
garantir un produit fini stérile, les fabricants emploient des systèmes
validés, du personnel formé de façon adéquate, un environnement contrôlé
et des modes opératoires systématiques convenablement documentés.
Alors que la stérilisation terminale implique l'utilisation d'un procédé de
létalité connue, la garantie de stérilité liée à un traitement aseptique peut
uniquement être déduite puisque les installations, l'équipement et le
personnel représentent autant de facteurs associés à ce procédé. Il
convient que des données sur le développement du produit soient
disponibles afin de garantir, au terme du traitement aseptique, le maintien
de la stérilité à l'aide du récipient et/ou du système de fermeture.
Les éléments principaux à prendre en considération dans le traitement
aseptique comprennent:
a) la formation du personnel;
b) les plans et les spécifications relatifs aux bâtiments, aux équipements
et aux installations;
c) les programmes de surveillance de l'environnement particulaire et
microbien;
d) les systèmes pour l'eau, la vapeur, l'air et les autres gaz de traitement;
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ISO ISO 13408-1:1998(F)
e) les descriptions et les modes opératoires concernant les opérations de
fabrication, y compris les personnes, les matières, le flux des matières,
la préparation des solutions et les critères d'acceptation associés;
f) l'utilisation et la validation des procédés de stérilisation, y compris les
pratiques de désinfection;
g) les méthodes de validation et les exigences pour les données relatives
à la répartition simulée avec des milieux de culture, ainsi qu'aux
récipients et aux systèmes de fermeture;
h) les pratiques concernant les critères d'acceptation, les rapports
d'enquête et les décisions d'autorisation/de rejet.
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NORME INTERNATIONALE ISO ISO 13408-1:1998(F)
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 1:
Exigences générales
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 13408 spécifie des exigences générales et propose des lignes directrices en matière de
méthodes, de programmes et de modes opératoires pour la validation et le contrôle de produits de santé soumis à
un traitement aseptique.
La présente partie de l'ISO 13408 comprend des exigences et des lignes directrices relatives au domaine général
du traitement aseptique.
NOTE Les parties ultérieures de l’ISO 13408 aborderont des sujets spécifiques liés au traitement aseptique, comprenant
notamment des informations descriptives détaillées portant sur les divers procédés et méthodes spécialisés de filtration, de
lyophilisation, de stérilisation in situ, de nettoyage in situ, sur la technique des isolateurs, ou sur les dispositifs médicaux
solides.
La présente partie de l’ISO 13408 n'est pas destinée à remplacer ou à annuler des prescriptions réglementaires
nationales telles que les «bonnes pratiques de fabrication» (GMP) et/ou les prescriptions rassemblées dans des
recueils, qui relèvent des juridictions nationales ou régionales particulières.
2 Définitions
Pour les besoins de la présente partie de l’ISO 13408, les définitions suivantes s'appliquent.
2.1
niveau d'action
Æsurveillance de l'environnementæ niveau microbien ou particulaire défini, qui exige, en cas de dépassement, une
réaction ou une mesure correctrice immédiate
2.2
niveau d'action
Ærépartition simulée avec des milieux de cultureæ niveau ou nombre défini d'unités positives remplies de milieux de
culture, qui exigent, en cas de dépassement, une enquête sur l'origine de ce phénomène et une mesure correctrice
2.3
niveau d'alerte
Æsurveillance de l'environnementæ niveau microbien ou particulaire défini, qui donne les signaux prématurés d'un
éventuel écart par rapport aux conditions normales d'exploitation, qui toutefois ne constitue pas nécessairement un
motif pour prendre des mesures correctrices définitives, mais peut exiger une enquête de suivi
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ISO 13408-1:1998(F)
2.4
niveau d'alerte
Ærépartition simulée avec des milieux de cultureæ niveau ou nombre défini d'unités positives remplies de milieux de
culture, dont il convient de rechercher l'origine, mais qui ne constitue pas nécessairement un motif pour prendre des
actions correctrices
2.5
remplissage aseptique
partie du traitement aseptique au cours de laquelle un produit préstérilisé est rempli et/ou emballé dans des
récipients stériles, avant d'être hermétiquement clos
2.6
chaîne de remplissage aseptique
structure ou dispositif de fabrication dans lequel les récipients recevant le produit et/ou les dispositifs sont remplis
aseptiquement
NOTE En général, la chaîne de remplissage aseptique est conçue de façon à permettre le remplissage linéaire des récipients
et/ou des dispositifs recevant le produit, d'où le terme de «chaîne».
2.7
traitement aseptique
remplissage aseptique des récipients et/ou des dispositifs contenant le produit dans un environnement contrôlé et
dans lequel l'alimentation en air, les matériaux, l'équipement et le personnel sont définis afin de maintenir la
contamination microbienne et particulaire à des niveaux acceptables
2.8
zone de traitement aseptique
APA
environnement contrôlé destiné au traitement aseptique et composé de plusieurs zones dans lesquelles
l'alimentation en air, les matériaux, l'équipement et le personnel sont définis afin de maintenir la contamination
microbienne et particulaire à des niveaux acceptables
2.9
dossier de lot de fabrication
documentation relative à la fabrication d'un lot ou d'un groupe de produits conformément à la méthode de
fabrication définie et aux spécifications d'assurance qualité
2.10
biocharge
population de micro-organismes viables présents sur ou dans un produit de santé ou sur un emballage avant sa
stérilisation
2.11
biocharge
population de micro-organismes viables présents sur les matériaux et les équipements introduits dans une APA
2.12
indicateur biologique
micro-organisme traçable jusqu'à une collection de cultures reconnue, présentant une résistance connue à la
stérilisation et utilisé pour développer et/ou valider un procédé de stérilisation
NOTE Les micro-organismes sont fréquemment utilisés avec un support de germes, matériau sur lequel les organismes
d'essai sont déposés.
2.13
configuration du récipient
désigne toujours la même conception de récipient, quelle que soit sa capacité
NOTE Les produits soumis à un traitement aseptique n'étant pas tous conditionnés en récipients, la présente partie de
l’ISO 13408 mentionne également le terme «configuration du récipient/du produit».
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ISO 13408-1:1998(F)
2.14
zone critique de traitement
emplacement de la zone de traitement aseptique dans laquelle le produit et les surfaces de contact avec le produit
sont exposés à l'environnement
NOTE Les manipulations aseptiques pratiquées dans une zone critique de traitement peuvent comprendre des opérations
aseptiques de raccordement, de remplissage et de fermeture.
2.15
surface critique
surface située dans la zone critique de traitement, à proximité immédiate du lieu où s'effectuent les opérations
aseptiques et qui présente un risque potentiel pour le produit
2.16
pression atmosphérique différentielle
différence de pression dans ou entre des chambres ou zones
2.17
désinfectant
agent chimique ou physique qui inactive les micro-organismes à l'état végétatif, mais pas nécessairement les
spores hautement résistantes
2.18
flore environnementale
souche environnementale
micro-organismes présents dans les environnements de traitement ou de fabrication ou qui en sont isolés
2.19
filtre à gaz
matériau poreux placé dans des canalisations de gaz comprimé, destiné à extraire les particules non viables et/ou
viables des courants gazeux entrant directement ou indirectement en contact avec un produit
2.20
produit de santé
dispositif médical, produit médicinal (pharmaceutique et biologique) et produit de diagnostic in vitro
2.21
filtre particulaire à haut pouvoir d'arrêt
filtre HEPA
matrice ayant un rendement/pouvoir d'arrêt d'au moins 99,97 %, soit un maximum de 0,03 % de particules
passantes de 0,3 μm de diamètre provenant d'un DOP généré à chaud ou d'un autre aérosol spécifié
2.22
flux d'air laminaire
flux d'air dont les différentes veines s'écoulent à vitesses uniformes suivant des trajectoires parallèles
NOTE Le flux d’air laminaire est fréquemment utilisé dans les enceintes et hottes d'essai.
cf. flux d'air unidirectionnel (2.33)
2.23
répartition simulée avec des milieux de culture
méthode d'évaluation d'un procédé aseptique, utilisant un milieu de culture pour microbiologie
NOTE «Répartition simulée avec des milieux de culture» est considéré comme synonyme d’essai de simulation de procédé,
répartition simulée de produits, opération de remplissage simulée, essais avec bouillon, répartition simulée avec des bouillons,
etc.
2.24
autres zones de traitement
zones de traitement, autres que les zones critiques de traitement, dans lesquelles les produits de santé ne sont pas
exposés à l'environnement
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ISO 13408-1:1998(F)
NOTE Ces zones incluent les zones de regroupement provisoire, de transport et d'entreposage des composants, récipients et
produits en vrac stérilisés placés dans des réceptacles protégés; des zones de déchargement autoclavées; des chambres de
traitement d'où les zones critiques sont accessibles.
2.25
surface de contact avec le produit
surface entrant en contact avec un produit stérilisé, des récipients ou des fermetures
2.26
filtre stérilisant
matériau poreux d'une taille nominale inférieure ou égale à 0,22 μm, capable de retenir un nombre défini de micro-
organismes au moyen d'essais d'épreuve définis et dans des conditions définies
2.27
qualification
procédure scientifique documentée appliquée par le fabricant des produits de santé pour assurer la fiabilité et
l'aptitude de l'équipement et/ou des procédés, avant approbation pour leur usage en fabrication
NOTE La qualification de l'équipement et/ou des procédés inclut généralement la qualification de l'installation, la qualification
opérationnelle et la qualification de la performance.
2.27.1
qualification de l'installation
procédure qui démontre que l'unité ou le procédé soumis à l'essai est étalonné et conforme à l'ensemble des
critères de conception et des normes de sécurité applicables
2.27.2
qualification opérationnelle
procédure qui démontre que l'équipement et/ou le procédé fonctionnent comme prévu, que les modes opératoires
existants décrivent le fonctionnement de l'équipement et que le personnel a été formé pour assurer la mise en
place, le fonctionnement et l'entretien de l'équipement
2.27.3
qualification de la performance
procédure qui vise notamment à mettre le système à l'épreuve pour prouver son efficacité et sa reproductibilité
2.28
équipe
période de travail ou de production prévue, en général inférieure à 12 h, effectuée par un seul groupe défini de
travailleurs
2.29
stérile
état de ce qui est exempt de micro-organismes viables
NOTE En pratique, l'absence totale de micro-organismes ne peut être prouvée.
cf. (2.30)
stérilisation
2.30
stérilisation
procédé validé utilisé pour faire en sorte qu'un produit soit exempt de micro-organismes viables
NOTE Le nombre de micro-organismes survivant à un procédé de stérilisation peut être exprimé en termes de probabilité.
Bien que la probabilité puisse être réduite à un très faible niveau, elle ne peut jamais être ramenée à zéro.
2.31
zone d'appoint en dehors de la zone de traitement aseptique
zone à environnement contrôlé, non comprise dans la zone de traitement aseptique, ni dans les zones critiques de
traitement ou autres zones de traitement
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2.32
stérilisation terminale
procédé par lequel un produit est stérilisé dans son récipient final et qui permet de mesurer et d'évaluer une létalité
microbienne quantifiable
2.33
flux d'air unidirectionnel
flux d'air s'écoulant dans un seul sens et qui peut ou non comporter différentes veines s'écoulant à des vitesses
uniformes suivant des trajectoires parallèles
cf. flux d'air laminaire (2.22)
2.34
évent filtrant
matériau poreux capable d'extraire des particules viables et non viables des gaz traversant un réceptacle clos
3 Systèmes de management de la qualité
Un système de management de la qualité, adapté à la nature des opérations, doit être mis en place pour assurer le
contrôle de l'ensemble des activités affectant le traitement aseptique. Il convient que le système de management de
la qualité soit conforme aux prescriptions de l'ISO 9001 et/ou de l'ISO 9002, sauf si de «bonnes pratiques de
fabrication» nationales, régionales ou internationales (par exemple les «bonnes pratiques de fabrication» définies
par l'Organisation mondiale de la santé) prévalent.
NOTE 1 L'ISO 9000-1 présente les lignes directrices pour la sélection d'un modèle approprié.
NOTE 2 Outre les spécifications du produit, des composants et du procédé, le système de management de la qualité peut
inclure des spécifications et des modes opératoires écrits pour:
a) les conditions environnementales dans la zone de traitement aseptique (APA);
b) le nettoyage et la désinfection de l'APA;
c) la stérilisation du produit, de l'équipement, du récipient et du système de fermeture;
d) le traitement aseptique des produits en vrac, par exemple la lyophilisation, la cristallisation aseptique, le séchage des
poudres, etc.;
e) l'introduction d'articles dans la zone de traitement aseptique ou dans la zone critique de traitement;
f) les vêtements de travail du personnel;
g) les essais et l'évaluation en cours de traitement;
h) la formation des opérateurs et des techniciens;
i) les pratiques concernant la maîtrise des modifications;
j) la validation.
4 Personnel
4.1 Gestion du personnel
Des procédures documentées sur le traitement aseptique, y compris sur la formation et le suivi du personnel
4.1.1
en fonction de critères définis, doivent être établis et mis en œuvre.
4.1.2 L'efficacité des procédures définies doit être evaluée à intervalles déterminés.
4.1.3 La direction de l'entreprise doit prendre en charge la formation requise pour assurer la qualification du
personnel et lui permettre d'avoir accès à l'APA, tel que défini en 4.2.
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4.2 Formation à la qualification APA
Tout membre du personnel pénétrant dans l'APA doit avoir les qualifications requises fondées sur une
4.2.1
formation concluante telle que décrite en 4.2.2 et 4.2.3. La formation aux diverses disciplines et activités est
normalement adaptée aux fonctions et aux connaissances du personnel.
4.2.2 Les problèmes de respect des règles par le personnel doivent être traités dans le programme de formation
des employés. L'ensemble du personnel travaillant dans l'APA, y compris les contrôleurs et l'équipe de
maintenance, doit être formé dans les domaines suivants:
a) l'hygiène personnelle, par exemple lavage et désinfection des mains;
b) les règles concernant le maquillage et le port de bijoux;
c) les techniques aseptiques; par exemple, les employés travaillant dans l'APA doivent éviter:
1) tous mouvements ou contacts inutiles avec les surfaces critiques;
2) tous mouvements ou toutes conversations inutiles pouvant générer des particules ou créer des turbulences;
3) de tendre le bras au-dessus de récipients ouverts, de produits ou composants exposés;
4) de bloquer le flux d'air au-dessus des surfaces critiques;
d) les grands principes de la microbiologie;
e) les modes opératoires en matière d'habillage (voir article 9);
f) la fabrication de produits stériles à l'intérieur de l'APA;
g) les procédures d'urgence garantissant la sécurité des produits, par exemple panne du système de ventilation
controlée, panne d'électricité, etc.
4.2.3 Les autres membres du personnel, y compris le personnel d'encadrement et les autres catégories de
personnel des services Assurance qualité/Contrôle qualité, ayant besoin d'accéder temporairement à l'APA, doivent
toujours être accompagnés d'une personne formée et qualifiée conformément à 4.2.2 et doivent être formés aux
aspects essentiels suivants:
a) l'hygiène personnelle;
b) les règles concernant le maquillage et le port de bijoux;
c) les éléments essentiels des techniques aseptiques;
d) les grands principes de la microbiologie;
e) les modes opératoires en matière d'habillage.
Si, par suite de contraintes spéciales dues à l'APA en question, ces règles ne peuvent pas être respectées, ces
personnes doivent être étroitement encadrées par du personnel expérimenté.
4.2.4 La formation et son évaluation doivent être documentées.
4.2.5 Tous les membres du personnel participant directement au remplissage ou à la fabrication de produits
stériles dans les zones critiques de traitement doivent avoir pris part, au moins une fois par an, à une répartition
simulée avec des milieux de culture répondant aux exigences de la présente partie de l’ISO 13408.
4.2.6 Avant d'être autorisé à participer à des opérations dans des zones critiques de traitement, le nouveau
personnel doit prendre part à au moins une répartition simulée avec des milieux de culture ou à des opérations
aseptiques équivalentes pouvant être effectuées dans le cadre d'une formation.
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4.2.7 Tous les membres du personnel doivent suivre une formation continue, conformément aux modes
opératoires documentés et suivant une fréquence définie ou, si le besoin s'en fait sentir, à n’importe quel moment.
Cette formation doit porter sur leur travail proprement dit, comme sur les éléments des systèmes qualité
correspondants.
4.3 État de santé général du personnel
4.3.1 Il doit être demandé au personnel de mentionner immédiatement tout état de santé susceptible d'affecter le
caractère aseptique du travail, tel que la fièvre, les lésions de la peau, les rhumes, les diarrhées, etc.
4.3.2 Le personnel souffrant de problèmes de santé de nature à affecter le travail aseptique ne doit pas être
autorisé à pénétrer dans les zones critiques de traitement. Toutefois, il peut être affecté à d'autres zones.
NOTE Il est recommandé de faire passer un examen médical à toute personne assignée aux opérations de traitement
aseptique avant le début de son travail, puis à intervalles réguliers.
4.4 Surveillance du personnel
4.4.1 Les employés formés et ayant les qualifications requises pour travailler dans l'APA doivent être soumis à un
programme de contrôle microbiologique défini comportant des prélèvements d'articles tels que les vêtements et les
gants.
NOTE Il est de pratique courante d'effectuer un échantillonnage microbiologique des vêtements et des gants du personnel
après usage.
4.4.2 Les résultats du programme de surveillance doivent être utilisés pour identifier les tendances et pour évaluer
les besoins en formation continue du personnel.
5 Conception de l'installation
5.1 Caractéristiques de la conception de l'installation
Lors de la conception de l'APA (plans et construction), les éléments suivants doivent être pris en compte:
a) les surfaces des parois, du sol et du plafond qui doivent pouvoir être nettoyées aisément et supporter l'action
des agents nettoyants et des désinfectants;
b) les plafonds qui doivent être scellés de manière efficace;
c) l'absence de saillies et autres surfaces horizontales pouvant collecter des particules ou perturber le flux d'air;
d) les canalisations, conduites et autres équipements auxiliaires d'alimentation qui doivent être posés de sorte à
éviter la présence de recoins et autres surfaces difficiles à nettoyer;
e) un espace suffisant pour les zones d'habillage, l'entreposage des vêtements, la mise au rebut des vêtements
souillés, le lavage et la désinfection des mains;
f) la séparation des zones d'habillage et de préparation d'avec l'APA, au moyen de sas et d'ouvertures destinées
au passage des composants, des fournitures et de l'équipement;
g) l'appréhension des régimes d'écoulement d'air de nature à affecter les produits et les surfaces critiques;
h) l'installation de fenêtres et autres moyens d'observation des modes opératoires aseptiques, selon le cas;
i) le maintien et la surveillance d'un différentiel de pression atmosphérique;
j) des sas équipés d'un système empêchant l'ouverture simultanée de plusieurs portes;
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k) le maintien de la température, et, si nécessaire, de l'humidité relative, dans des limites de tolérances définies,
avec, si possible, une surveillance continue de ces paramètres;
l) des plans d'équipement de l'APA, facilitant l'accès aux opérateurs et au personnel de maintenance, tout en
minimisant l'exposition des récipients ouverts ou des produits;
m) l’emplacement, à l'écart des zones critiques de traitement, de l'équipement nécessitant des interventions ou
des opérations de maintenance fréquentes de la part des opérateurs;
n) l’éventualité de sources de contamination croisée.
NOTE 1 Il convient d'accorder une attention particulière à l'emplacement de l'APA par rapport aux autres zones d'une
installation, et de documenter les raisons ayant conduit ou choix de l’emplacement.
NOTE 2 Dans les installations regroupant plusieurs activités, il convient que l'APA soit éloignée des zones très fréquentées
(matériaux, matériel et personnel) ou qu'elle en soit séparée par des barrières physiques.
NOTE 3 Il convient de prendre en considération une conception appropriée de l’installation, si des agents de sensibilisation,
des cytotoxiques et d’autres matières dangereuses doivent être traités dans l’APA.
5.2 Revue de la conception de l'installation
5.2.1 Un mode opératoire concernant la revue de la conception de l'installation doit être établi et documenté afin
de démontrer que la conception de l'installation répond aux exigences du produit. Une revue de la conception de
l'installation doit également avoir lieu lors de l'introduction de nouveaux procédés ou de nouveaux types de
produits.
5.2.2 La présente exigence a un effet rétroactif sur les installations existantes.
5.3 Flux des matériaux
Les installations de traitement aseptique doivent être conçues pour permettre une maîtrise des flux de composants
et de matériaux visant à:
a) maintenir l'intégrité microbiologique des zones critiques de traitement;
b) minimiser la pénétration d'agents contaminants externes à l'APA et contenir les éventuelles contaminations afin
qu'elles n'atteignent pas les zones critiques de traitement;
c) empêcher le mélange d'articles propres et d'articles sales.
6 Zones de traitement aseptique (APA)
6.1 Généralités
NOTE L'APA est constituée de zones nécessitant une séparation et un contrôle. La spécification portant sur la qualité de l'air
dans chaque zone dépend de la nature de l'opération effectuée. Ces zones sont les zones critiques de traitement et les autres
zones de traitement.
6.1.1 La zone de traitement aseptique (APA) doit être un environnement contrôlé de sorte que la contamination
microbienne et particulaire soit maintenue dan
...
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