ISO 20072:2009
(Main)Aerosol drug delivery device design verification — Requirements and test methods
Aerosol drug delivery device design verification — Requirements and test methods
ISO 20072:2009 applies to the design, labelling, instructions for use and testing requirements for hand-held single- and multi-use aerosol drug delivery devices (ADDDs) intended to deliver a metered or pre-metered aerosolized medication to or by means of the human respiratory tract (including nasal, oral, tracheal, bronchial and alveolar sites). This International Standard applies to both refillable and disposable devices intended for personal use. ISO 20072:2009 is intended for device design verification and not for drug product quality assessment. The objective of this International Standard is to verify, by laboratory (in-vitro) testing, that the ADDD design consistently meets the manufacturer's design specification by satisfying a device functionality profile and system verification test both of which are determined from a risk assessment and evaluated in accordance with the instructions for use.
Vérification de la conception d'un dispositif d'administration de médicament sous forme d'aérosol — Exigences et méthodes d'essai
L'ISO 20072:2009 s'applique aux exigences de conception, d'étiquetage, de notice d'utilisation et d'essai relatives aux dispositifs d'administration de médicament sous forme d'aérosol ou aérosols-doseurs (ADDD) utilisés une ou plusieurs fois et tenus à la main, destinés à l'administration de médicaments sous forme d'aérosols dosés ou prédosés au système respiratoire humain ou par son intermédiaire (incluant les voies nasale, orale, trachéale, bronchiale et alvéolaire). La présente Norme internationale s'applique aux dispositifs non réutilisables et rechargeables destinés à un usage personnel. L'ISO 20072:2009 est destinée à la vérification de la conception du dispositif et non pas à l'évaluation de la qualité du médicament. L'objectif de la présente Norme internationale est de vérifier, par des essais (in vitro) de laboratoire, que la conception d'un ADDD satisfait invariablement aux spécifications de conception du fabricant en se conformant au profil de performance et à l'essai de vérification du système, lesquels sont déterminés à partir d'une appréciation du risque et évalués conformément à la notice d'utilisation.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 20072
First edition
2009-08-01
Aerosol drug delivery device design
verification — Requirements and test
methods
Vérification de la conception d'un dispositif d'administration de
médicament sous forme d'aérosol — Exigences et méthodes d'essai
Reference number
©
ISO 2009
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Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope .1
2 Normative references .1
3 Terms and definitions .2
4 Symbols and abbreviated terms .6
5 Requirements.7
5.1 General.7
5.2 Risk assessment requirements.8
5.3 Device functionality profile.8
5.4 System verification test .8
5.5 Uncertainty of measurements and conformance with specification.9
5.6 Test requirements.9
6 Test methods.11
6.1 General.11
6.2 Test procedures.12
6.3 Test conditions .16
6.4 Test evaluations.17
7 Test report .19
8 Information supplied by the manufacturer .19
8.1 General.19
8.2 Marking .19
8.3 Instructions for use .20
Annex A (informative) Rationale for requirements .22
Annex B (informative) Further guidance and clarification of the device functionality profile .24
Annex C (informative) Rationale for test methods.26
Annex D (informative) Two-sided tolerance limit factors (k).29
Annex E (informative) Alternative acceptance criteria for the device functionality profile
evaluation .35
Bibliography .42
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 20072 was prepared by Technical Committee ISO/TC 84, Devices for administration of medicinal
products and intravascular catheters.
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Introduction
This International Standard applies to hand-held aerosol drug delivery devices (ADDD) intended to administer
medication to humans. To avoid unnecessarily restricting innovation, given the broad variation in device
designs, this International Standard addresses the more general design/labelling requirements rather than
specific physical and prescriptive design requirements. However, this International Standard does require the
elaboration of a device functionality profile (DFP) specific to the ADDD in question. This International Standard
also addresses ADDD design requirements from both the user interface and safety perspectives.
An ADDD is used as part of a system consisting of the ADDD, the container, the medication and the labelling,
including the instructions for use. Therefore, design verification of the ADDD includes a final system
verification test conducted in accordance with the instructions for use.
From a regulatory perspective, the ADDD system may be reviewed and approved as part of a drug product
(combination of ADDD and medication) or as a device by itself. For the purposes of this International
Standard, such regulatory distinctions do not alter the intent of the design verification process described
herein. As an example, in the European Union (EU), if an ADDD is placed on the market in such a way that
the ADDD and the medication form a single integral product (i.e. the system) that is intended exclusively for
use in the given combination and which is not refillable, that single product shall be governed by Directive
2001/83/EEC. However, the relevant essential requirements of Annex I of the Medical Device Directive
(93/42/EEC) shall apply as far as safety and performance-related ADDD features are concerned, which is the
specific objective of this design verification standard.
Regardless of the distinctions (“drug” or “device,” pre-filled or refillable), it is recognised that ADDD design
verification is an important component of the overall validation process. Moreover, design verification is
iterative, to be conducted at various phases throughout the ADDD’s development and subsequent ADDD
post-approval modifications. In all instances, design verification is conducted using the phase-appropriate
instructions for use. It is understood that in the early phases of ADDD development an appropriate subset of
the requirements contained herein might apply, but that all of the requirements will be satisfied as part of the
final design verification exercise. Furthermore, design verification should be considered a minimum
requirement for the safe and effective use of the ADDD, and in many instances additional testing may be
appropriate as indicated by a risk assessment that shall also be conducted.
This International Standard introduces the requirement for developers and/or manufacturers to create a device
functionality profile (DFP) for a given ADDD based on the ISO Standard for device risk assessment (as a part
of ISO 14971). The device functionality profile defines the parameters and tolerance intervals used to verify
the ADDD's ability to meet the manufacturer's design specifications during in-use conditions and following
environmental and electromechanical extreme use conditions. This International Standard also includes a
system verification test conducted at standard atmosphere and nominal flow rate as a simple bridge between
the device design and the patient interface.
The purpose of this International Standard is to ensure a method and guide for independent testing of the
repeatability and reproducibility of ADDD functionality that verifies compliance with its design specification.
The design verification process may include use of applicable regulatory agency requirements and/or test
methods. The sampling plans for this International Standard are intended to verify the design at a high
confidence level. They do not replace the more general manufacturing quality systems, including lot release,
which appear in standards on quality systems (e.g. the ISO 9000 series or ISO 13485).
Figure 1 illustrates the process this International Standard advises to use in order to assess and verify
whether a design meets the determined DFP.
Figure 1 — ADDD design verification process
This International Standard specifically addresses the most basic elements regarding the safe and effective
use of ADDD in humans. It does not define the pharmaceutical or clinical performance of an ADDD. Any
labelling indicating ADDD use to deliver medication to specific regions of the respiratory tract falls under the
authority of national governments or regional agencies regulating the manufacture and marketing of medical
devices and pharmaceutical products. In some countries national regulations exist, and their requirements can
supersede or complement this International Standard.
For a given manufacturer, existing marketed products and those currently under development might not fulfil
some of the requirements. However, manufacturers should comply with this International Standard when
improving the functional design of existing ADDDs or developing new ADDDs to obtain an even higher level of
quality.
Annex A describes the reasoning for establishing the various requirements in this International Standard.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 20072:2009(E)
Aerosol drug delivery device design verification —
Requirements and test methods
1 Scope
This International Standard applies to the design, labelling, instructions for use and testing requirements for
hand-held single- and multi-use aerosol drug delivery devices (ADDDs) intended to deliver a metered or pre-
metered aerosolized medication to or by means of the human respiratory tract (including nasal, oral, tracheal,
bronchial and alveolar sites). This International Standard applies to both refillable and disposable devices
intended for personal use.
This International Standard is intended for device design verification and not for drug product quality
assessment. The objective of this International Standard is to verify, by laboratory (in-vitro) testing, that the
ADDD design consistently meets the manufacturer's design specification by satisfying a device functionality
profile and system verification test both of which are determined from a risk assessment and evaluated in
accordance with the instructions for use.
This International Standard excludes continuous or semi-continuous aerosolization devices covered in
ISO 27427, aerosolization devices which do not emit active pharmaceutical ingredient (API), general purpose
aerosolization devices (for use with ventilators) and atomizers.
This International Standard does not apply to manufacturers of single parts or components of the ADDDs [e.g.
(spray) pumps, valves, containers, etc.].
NOTE There might be times when a device falls under the scope of this International Standard and that of
ISO 27427. The committee envisions that the intended use of the product and the risk assessment of the device will derive
which International Standard the manufacturer chooses for design verification of the ADDD. This International Standard
outlines the process by which ADDD design verification is to be performed in conjunction with a risk-based device
functionality profile of the ADDD with either the medication, a placebo or a representative medication. ISO 27427 outlines
the process by which the characterization of the aerodynamic aerosol performance of a nebulizing system for use with a
non-specific class of active pharmaceutical ingredient(s) is made.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 14971:2007, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 11135-1, Sterilization of health care products — Ethylene oxide — Part 1: Requirements for development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11137 (all parts), Sterilization of health care products — Radiation
ISO 15223-1, Medical devices — Symbols to be used with medical device labels, labelling and information to
be supplied — Part 1: General requirements
ISO 17665-1, Sterilization of health care products — Moist heat — Part 1: Requirements for the development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
IEC 60068-2-27, Environmental testing — Part 2-27: Tests — Test Ea and guidance: Shock
IEC 60068-2-30:2005, Environmental testing — Part 2-30: Tests — Test Db: Damp heat, cyclic (12 h + 12 h
cycle)
IEC 60068-2-32, Environmental testing — Part 2: Tests. Test Ed: Free fall
IEC 60068-2-64, Environmental testing — Part 2-64: Tests — Test Fh: Vibration, broadband random and
guidance
IEC 60601-1, Medical electrical equipment — Part 1: General requirements for basic safety and essential
performance
IEC 60601-1-2, Medical electrical equipment — Part 1-2: General requirements for basic safety and essential
performance — Collateral standard: Electromagnetic compatibility — Requirements and tests
IEC 60601-1-8, Medical electrical equipment — Part 1-8: General requirements for basic safety and essential
performance — Collateral standard: General requirements, tests and guidance for alarm systems in medical
electrical equipment and medical electrical systems
IEC 60721-3-7, Classification of environmental conditions — Part 3-7: Classification of groups of
environmental parameters and their severities — Portable and non-stationary use
IEC 61000-4-2, Electromagnetic compatibility (EMC) — Part 4-2: Testing and measurement techniques —
Electrostatic discharge immunity test
IEC 61000-4-3, Electromagnetic compatibility (EMC) — Part 4-3: Testing and measurement techniques —
Radiated, radio-frequency, electromagnetic field immunity test
IEC 62304, Medical device software — Software life-cycle processes
IEC 62366, Medical devices — Application of usability engineering to medical devices
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
3.1
accessory
add-on device (specifically referenced in the ADDD instructions for use) that may be used in conjunction with
an ADDD to enable or enhance its performance
EXAMPLE Spacers, holding chambers, actuation counters, content indicators, etc.
3.2
active pharmaceutical ingredient
API
molecule(s) responsible for producing the intended therapeutic action
3.3
actuation
operation of the ADDD to release medication that will be aerosolized
NOTE The actuation can consist of the loading and release of the medication or only the release of the medication.
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3.4
actuation counter
dose counter
mechanism numerically counting down the number of actuations
NOTE The actuation counter may either be an accessory or integrated with the ADDD.
3.5
ADDD system
integrated system comprised of the ADDD, patient interface and the medication (i.e. a combination product)
3.6
aerosol
suspension of particles in gas
[ISO 27427:2009, definition 3.1]
NOTE 1 Particles can be liquid and/or solid.
NOTE 2 The gas can be the driving gas or ambient air.
3.7
aerosol drug delivery device
ADDD
device for the delivery of medication in the form of an aerosol
3.8
claimed lifetime
time period, and/or number of actuations, stated by the ADDD manufacturer within which the device
functionality profile of the ADDD will remain within the design specification comprising the timeframe within
which the patient uses the ADDD
NOTE Claimed lifetime is not necessarily the same as the shelf life of the ADDD.
3.9
claimed lifetime testing
performance evaluation simulating the claimed lifetime stated by the ADDD manufacturer within which the
device functionality profile of the ADDD will remain within the design specification
3.10
combination product
ADDD used with a specific medication
3.11
content indicator
visual indicator showing the amount of medication remaining in the ADDD
NOTE A content indicator can be either an accessory or integrated with the ADDD.
3.12
design verification
confirmation by examination and provision of objective evidence that specified design requirements have been
fulfilled
3.13
device functionality profile
DFP
parameters and tolerance intervals used to assess whether the ADDD meets the manufacturer's design
specification
NOTE It must be possible to evaluate the properties using laboratory (in vitro) testing.
3.14
dose
mass of API prescribed to elicit a therapeutic response
NOTE 1 More than one actuation of the ADDD may be required to achieve the specified dose.
NOTE 2 For certain APIs, mass can be replaced by the use of biological equivalent units.
3.15
emitted mass
EM
mass of medication per actuation emitted from the ADDD mouthpiece at the patient interface
3.16
excipient
any substance included with the active pharmaceutical ingredient(s) of the medication
3.17
fixed-dose ADDD
ADDD where the amount of medication delivered per actuation (mass or bioequivalent units), either pre-
metered or from a reservoir, is pre-set by the manufacturer
3.18
hand-held
capable of being held in the hand and moved to the patient's mouth or nose for use
3.19
harm
physical injury or damage to the health of people, or damage to property or the environment
[ISO 14971:2007, definition 2.2]
3.20
holding chamber
accessory comprising a volume between the ADDD and the patient's mouth or nose and designed to contain
the aerosol following an actuation
NOTE A holding chamber has some means for retaining the aerosol after ADDD actuation has occurred and prior to
the patient inhaling.
3.21
instructions for use
directions provided by the manufacturer for the correct handling and operation of the ADDD
3.22
integral supply of medication
manufacturer-sealed supply of medication contained by or provided to an ADDD
EXAMPLE Reservoirs or blisters.
3.23
intended use
application of the ADDD that is specified by the manufacturer in the instructions for use
3.24
in-use life
time specified by the manufacturer that the medicinal product can be used after opening or after first use by
the patient
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3.25
label
text (printed or graphic) affixed to or present (etched) on or accompanying the ADDD
3.26
label claim
amount of API (mass) marked on the label of the ADDD
NOTE In some countries the label claim is the amount of API that is emitted from the ADDD mouthpiece. In other
countries the label claim might be the amount of API that is metered by the ADDD, but not necessarily all emitted from the
mouthpiece of the ADDD.
3.27
medication
API(s) alone or API(s) formulated with excipients(s)
3.28
medicinal product
the medication in the ADDD
3.29
nasal delivery
administration of medication to or through the nose
3.30
nominal flow rate
volumetric air flow rate through the ADDD which is described by the manufacturer as typical for the intended
patient population
3.31
operator
person (patient/user) using the ADDD
3.32
oral delivery
administration of medication to or through the mouth
3.33
placebo
dosage form that does not contain API
3.34
pre-filled
ADDD in which the medication is inserted at manufacture and cannot be replenished by the patient
3.35
pre-metered
defined amount of medication equal to one actuation placed during its manufacture into a package (blister,
capsule) for use in the ADDD
3.36
primary packaging container
the container in which the medication is enclosed
3.37
refillable ADDD
designed to be replenished with medication for further operation
3.38
respiratory tract
anatomical region comprising nasal, oral, pharyngeal, tracheal, bronchial and alveolar regions
3.39
risk
combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm
[ISO 14971:2007, definition 2.16]
3.40
risk assessment
RA
overall process comprising a risk analysis (estimation) and a risk evaluation
[ISO 14971:2007, definition 2.18]
3.41
secondary packaging
container in which the ADDD is enclosed
3.42
selected-dose ADDD
device where the amount of medication delivered per actuation (mass or bioequivalent units), either pre-
metered or from a reservoir, is set by the operator
3.43
size distribution
relationship between weighting (by number, surface area, volume or mass) and size that describes the
population of aerosol particles or droplets
3.44
spacer
accessory that increases the distance between the ADDD and the patient's mouth or nose
3.45
system verification test
test of the ADDD system conducted after successfully satisfying the device functionality profile
3.46
visible defects
observable imperfections that prevent the ADDD either from meeting its device functionality profile or from
being safe to use
4 Symbols and abbreviated terms
P For a given ADDD device functionality profile, the parameter of interest (e.g. flow path resistance) and
T
the target value (per the design specification) being evaluated.
k Tolerance limit factor – determined from the confidence level, probability content, p, and the number of
measurements, n, conducted for each P .
T
p Probability content.
n Number of ADDDs required for a given test.
x The sample average – based on a random sample, an estimate of the population average:
x = ΣP /n.
meas
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USL Upper specification limit for a given P .
T
LSL Lower specification limit for a given P .
T
RH Water vapour pressure at a particular temperature expressed as a percentage of the saturation
vapour pressure at the same temperature.
5 Requirements
5.1 General
Unless justified by the risk assessment, the following general requirements apply.
a) The ADDD shall be designed so that, when operated in accordance with the instructions for use, it
provides the emitted mass or dose as specified and verified by the ADDD manufacturer (see 5.4).
b) The ADDD shall be designed so that the operator is aware that the ADDD has been actuated.
c) The ADDD shall be designed to minimize the risk of inadvertent actuation.
d) The performance of the combination of the ADDD and any accessory specified by the ADDD
manufacturer shall comply with the device functionality profile and system verification test applicable to
that combination. The manufacturer shall identify as part of the ADDD or ADDD system the specific
accessories that are suitable for use.
e) The ADDD shall be designed so that the operator can determine when the medication intended to be
delivered is near completion and is near or has reached exhaustion.
f) A prefilled ADDD with an actuation counter or content indicator shall not reset once the end of life is
reached. A refillable ADDD with an integrated counter shall allow for resetting once the ADDD is
replenished with medication.
g) The manufacturer shall provide information to the operator to indicate when the ADDD needs to be
replaced or has reached the end of its in-use life (see Annex A for rationale). This requirement also
applies to all accessories necessary to meet the device functionality profile requirements.
h) The design process shall include a provision of rationale for the selection of materials. In the selection of
materials to be used in device manufacture, the first consideration should be fitness for purpose with
regard to characteristics and properties, including chemical, toxicological, physical, electrical,
morphological and mechanical attributes of the material.
To give assurance that the final product will perform as intended and be safe for human use, the
programme shall include an appropriate biological evaluation in accordance with ISO 10993-1.
NOTE 1 ISO 10993-1 gives guidance on which parts of the ISO 10993 series are relevant to comply with.
i) The ADDDs shall be designed to minimize:
⎯ ingress of foreign particles;
⎯ creation of particles from the ADDD itself (e.g. abrasion);
⎯ microbiological contamination.
j) ADDDs and/or their components which by their design or intended purpose are required to be sterile, shall
be designed so that they can be subjected to sterilization processes in accordance with ISO 17665-1,
ISO 11135-1 or ISO 11137 or other validated sterilization process.
k) Software shall be designed based on a life cycle model in accordance with IEC 62304. The ADDD shall
fulfil the applicable requirements of IEC 62304.
l) ADDDs and/or their components, which by their design or intended purpose are required to be cleaned,
disinfected or sterilized by the operator, shall be provided with adequate instructions for the operator to
perform the cleaning, disinfection or sterilization. These methods shall be verified by the manufacturer as
achieving their intended purpose.
m) ADDDs with electrical components shall comply with IEC 60601-1, IEC 60601-1-2 and IEC 62366.
n) If the ADDD contains an electronic alarm system, the ADDD shall comply with IEC 60601-1-8 and
IEC 62366.
o) For pre-filled and fixed-dose ADDDs the dose and number of actuations shall be clearly indicated on the
ADDD.
NOTE 2 This could be accomplished by labelling.
p) In the case of selected-dose ADDDs, the following shall be clearly indicated (see Annex A for rationale):
⎯ the magnitude and units (e.g. µg, ml, IU etc) for the selected dose;
⎯ that the selected dose is ready to be delivered.
q) A selected-dose ADDD (see Annex A for rationale) shall be designed so that one of the following applies:
⎯ a dose cannot be set to a value greater than the medication that remains;
⎯ the ADDD does not allow delivery if the dose set is greater than the medication that remains;
⎯ the ADDD indicates the amount of medication delivered (i.e. portion of the set dose delivered);
⎯ the ADDD indicates the amount of medication NOT delivered (i.e. portion of the set dose yet to be
delivered).
r) The ADDD shall be designed such that the identity of the medication in pre-filled devices can be
determined by the operator or that medication to be used with non-pre-filled ADDDs is clearly specified.
NOTE 3 This could be accomplished by labelling.
5.2 Risk assessment requirements
The manufacturer shall conduct a risk assessment, in accordance with ISO 14971, that will determine the
parameters that shall then be included in the device functionality profile. The risk assessment shall also
determine the appropriate statistical requirements for the system verification test. That risk assessment shall
consider, at a minimum, all aspects of the intended use of the ADDD, as listed in ISO 14971:2007, Annex C.
5.3 Device functionality profile
There shall be established a device functionality profile (DFP) based on the outcome of the risk assessment in
5.2. The DFP shall consist of identified critical functions and design features, test methodology, tolerance
limits and acceptance criteria (see Annex B).
5.4 System verification test
Once the DFP has been completed (and has been provided with acceptance criteria), a system verification
test shall be performed on the ADDD. This comprises either emitted mass or dose testing, as determined from
the risk assessment. This ADDD system verification test shall only be performed at standard atmosphere and
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a nominal flow rate with either the placebo, the medication or a representative medication. If the ADDD is
designed to operate over a range of dose sizes, the low, mid and high dose size shall be evaluated (see C.2).
5.5 Uncertainty of measurements and conformance with specification
Due to the nature of the statistical tolerance interval approach (6.4.2), random measurement error is
automatically included in the standard deviation and a large measurement uncertainty will make it harder to
pass the test.
Systematic measurement uncertainty (e.g. bias due to calibration error, instrumentation or other day-to-day
variation) is not automatically included in the test and shall be considered when setting the parameter
specifications and tolerances.
5.6 Test requirements
5.6.1 General
ADDDs that have different operating temperatures and/or environmental requirements different from those
specified in this International Standard shall be subjected to the relevant test at those acceptable operating
conditions. These acceptable conditions shall be stated in the instructions for use.
5.6.2 ADDDs subjected to standard, cool and hot atmospheres and after claimed lifetime testing
When tested in accordance with to 6.2.2:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to standard, cool and hot
atmospheres;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to standard, cool and hot atmospheres;
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to claimed lifetime testing;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to claimed lifetime testing.
ADDDs designed for a single actuation shall be excluded from claimed lifetime testing.
5.6.3 ADDDS subjected to heat storage atmosphere
When tested in accordance with 6.2.3:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to a heat storage atmosphere;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to a heat storage atmosphere.
5.6.4 ADDDs subjected to cold storage atmosphere
When tested in accordance with 6.2.4:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to a cold storage atmosphere;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to a cold storage atmosphere.
5.6.5 ADDDs subjected to cyclical atmosphere
When tested in accordance with 6.2.5:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to a cyclical atmosphere;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to cyclical atmosphere.
5.6.6 ADDDs subjected to free fall
When tested in accordance with 6.2.6:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to free fall;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to free fall.
If, per the risk assessment, the conditions specified in 5.6 are not justified and more appropriate “worst-case”
conditions are identified, test the ADDD according to these new conditions and document in the test report.
5.6.7 ADDDs subjected to vibration and shock
When tested in accordance with 6.2.7:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to vibration and shock;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to vibration and shock.
If, per the risk assessment, the conditions specified in 5.6 are not justified and more appropriate “worst-case”
conditions are identified, the ADDD shall be tested according to these new conditions and document in the
test report.
5.6.8 ADDDs with electrical components subjected to electromagnetic compatibility (EMC)
5.6.8.1 General
The requirements given in 5.6.8.2 and 5.6.8.3 are requirements substituting those specified in IEC 60601-1-2
as the latter standard covers requirements for electro-medical appliances in general only, and it does not
specifically address ADDDs.
ADDDs without electrical components shall not be required to fulfil the requirements of this sub-clause.
If, per the risk assessment, the conditions specified in 5.6 are not justified and more appropriate “worst-case”
conditions are identified, the ADDD shall be tested according to these new conditions and document in the
test report.
NOTE The tests specified in 5.6.8.2 and 5.6.8.3 are based on the requirements given in the collateral standard
IEC 60601-1-2. In that standard, EMC references are given to IEC 61000-4-1 and IEC 61000-4-2, Edition 2.1 and
IEC 61000-4-3, Edition 3.
5.6.8.2 Electrostatic discharge
When tested in accordance with 6.2.8:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to electrostatic discharge levels;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to electrostatic discharge levels.
10 © ISO 2009 – All rights reserved
5.6.8.3 Radio frequency (RF) fields
When tested in accordance with 6.2.8:
⎯ none of the ADDDs shall exhibit erroneous indications during the radio frequency sweep;
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to radio frequency fields;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to radio frequency fields.
5.6.9 ADDDs subjected to sterilization
When tested in accordance with 6.2.9:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to sterilization;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to sterilization.
ADDDs that do not require sterilization shall not be required to fulfil the requirements of this sub-clause.
5.6.10 ADDDs subjected to cleaning and disinfection
When tested in accordance with 6.2.10:
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to cleaning and disinfection;
⎯ the ADDDs shall have a device functionality profile within the limits specified by the manufacturer after
being subjected to cleaning and disinfection.
The cleaning process specified in the instructions for use shall not have an adverse effect on the device
functionality profile of the device.
ADDDs that do not require cleaning and disinfection shall not be required to fulfil the requirements of this sub-
clause.
5.6.11 ADDDs subjected to system verification test
⎯ none of the ADDDs shall have visible defects after being subjected to a system verification test;
⎯ the ADDDs shall have an emitted mass or dose within the limits specified by the manufacturer after being
subjected to a system verification test (see C.2 for guidance regarding the appropriate methods to
evaluate aerosol measurements).
6 Test methods
6.1 General
To ensure that both inter-device and intra-device variability are adequately assessed, each ADDD shall
provide only one data-set for each DFP parameter, P , being evaluated and for the system verification test.
T
For refillable ADDDs to satisfy test requirements defined in Clause 5, it is not necessary to perform test
evaluations (device functionality profile and visual inspection) after each test procedure specified in 6.2.2 to
6.2.11. In such cases, the test evaluations shall be performed after the last test to which the ADDD has been
subjected.
NOTE If this final evaluation produces a failure, the manufacturer might be unable to determine at which point in the
testing series the failure occurred.
Unless otherwise specified, all tests and test evaluations shall be performed at standard atmosphere
conditions (as defined in 6.3.2).
The ADDD shall be prepared in accordance with the instructions for use.
The ADDD shall be operated either manually or automatically, in a way that simulates operation by the end-
user, as described in the instructions for use.
6.2 Test procedures
6.2.1 General
The purpose of these tests is to evaluate the ADDD device function when operated at the specified
environmental conditions. For this reason testing should be performed at that environmental condition.
However, where justified in order to be equivalent to the risk assessment (e.g. the time required to remove
ADDD from the pre-conditioning environment and test is sufficiently short as to not impact the intent of the
given requirement), testing may be performed at ambient environmental conditions.
Using the probability content levels shown in Table 1, the two-sided statistical tolerance interval (or one-sided
statistical tolerance interval, as appropriate) for a given test (see 6.4.2) and P can be calculated.
T
The manufacturer shall select the appropriate number of ADDDs to test for the tests specified in 6.2.2 to
6.2.11 (denoted by n), recognizing that the target k value will increase as the sample size selected decreases.
The minimum test requirements to be evaluated are summarized in Table 2. If, per the risk analysis, flow rate
has an effect on the parameter being tested, then that test shall be conducted at the upper and lower
boundaries of the design specification flow rate range. Otherwise, the nominal flow rate shall be used.
6.2.2 ADDDs subjected to standard, cool and hot atmospheres and after claimed lifetime testing
Subject n new ADDDs to the standard atmosphere specified in 6.3.2 and evaluate the device functionality
profile at these conditions in accordance with 6.4.2.
Subject the same ADDDs to the cool atmosphere specified in 6.3.3 and evaluate the device functionality
profile at these conditions in accordance with 6.4.2.
Subject the same ADDDs to the hot atmosphere specified in 6.3.4 and evaluate the device functionality profile
at these conditions in accordance with 6.4.2.
Determine the claimed lifetime of the ADDD.
Subject n ADDDs tested above to the claimed lifetime testing (simulate manual use in accordance with the
instructions for use) until 1,5 × the number of actuations of the claimed lifetime (in accordance with the
manufacturer’s product file) is reached.
If the ADDD is designed to stop working after a limited time or number of actuations (e.g. pre-filled multi-dose
ADDD, refillable ADDD with non-replaceable batteries), the total number of actuations (less the number of
actuations required for evaluation of the device functionality profile) shall be adopted for this test.
Visually inspect the ADDDs in accordance with 6.4.4.
Subject the same ADDDs above to the standard atmosphere specified in 6.3.2 and evaluate the device
functionality profile in accordance with 6.4.2.
12 © ISO 2009 – All rights reserved
Table 1 — Minimum confidence and probability content requirements for data by test type
Test type Test type Examples of n, Corresponding Corresponding
(and minimum confidence) (and minimum number of two-sided one-sided
a
probability content, p) target k target k
ADDDs to test
for each n for each n
(from Annex D) (calculated per
ISO 16269-6)
DFP (with the exception of In-use condition testing 60 2,670 2,384
b
aerosol measurements) (p = 0,975) 30 2,921 2,609
25 3,015 2,691
In-use condition testing
0,95 20 3,154 2,810
15 3,386 3,005
DFP (with the exception of Extreme condition 60 2,335 2,023
aerosol measurements) testing 30 2,555 2,220
Extreme condition testing (p = 0,950) 25 2,638 2,292
0,95 20 2,760 2,397
15 2,965 2,567
System verification test As determined by the As determined by NA NA
and DFP risk assessment the risk
(aerosol measurements assessme
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 20072
Première édition
2009-08-01
Vérification de la conception d'un
dispositif d'administration de
médicament sous forme d'aérosol —
Exigences et méthodes d'essai
Aerosol drug delivery device design verification — Requirements and
test methods
Numéro de référence
©
ISO 2009
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Publié en Suisse
ii © ISO 2009 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . v
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Symboles et abréviations . 7
5 Exigences . 7
5.1 Généralités . 7
5.2 Exigences relatives à l'appréciation du risque.9
5.3 Profil de performance. 9
5.4 Essai de vérification du système . 9
5.5 Incertitude de mesure et conformité aux spécifications . 9
5.6 Exigences d'essai . 9
6 Méthodes d'essai . 12
6.1 Généralités . 12
6.2 Modes opératoires d'essai. 13
6.3 Conditions d'essai . 18
6.4 Évaluations de l'essai. 19
7 Rapport d'essai . 20
8 Informations fournies par le fabricant. 20
8.1 Généralités . 20
8.2 Marquage . 21
8.3 Notice d'utilisation. 22
Annexe A (informative) Justificatif des exigences . 24
Annexe B (informative) Directives et explications supplémentaires
relatives au profil de performance . 26
Annexe C (informative) Justificatif des méthodes d'essai. 28
Annexe D (informative) Facteurs de limite de tolérance bilatéraux, k . 31
Annexe E (informative) Autres critères d'acceptation concernant l'évaluation
du profil de performance . 37
Bibliographie . 44
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 20072 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 84, Dispositifs pour administration des produits
médicaux et cathéters intravasculaires.
iv © ISO 2009 – Tous droits réservés
Introduction
La présente Norme internationale s'applique à des dispositifs d'administration de médicament sous forme
d'aérosol ou aérosols-doseurs (ADDD) tenus à la main destinés à l'administration de médicaments à l'homme.
Afin d'éviter une innovation restrictive inutile, et étant donné les larges variations dans la conception des
dispositifs, la présente Norme internationale traite des exigences de conception/étiquetage des ADDD plus
générales plutôt que des exigences de conception spécifiques prescriptives et physiques. Néanmoins, la
présente Norme internationale requiert l'élaboration d'un profil de performance (DFP) spécifique des ADDD en
question. La présente Norme internationale traite également des exigences de performance de systèmes
ADDD du point de vue de l'interface utilisateur et de la sécurité.
Un ADDD est utilisé en tant qu'élément constitutif d'un système qui comprend l'ADDD, le contenant, le
médicament et l'étiquetage, y compris la notice d'utilisation. Par conséquent, la vérification de la conception
de l'ADDD comporte un dernier essai de vérification du système conformément à la notice d'utilisation.
D'un point de vue réglementaire, le système ADDD peut être revu et homologué en tant qu'élément d'un
produit médicamenteux ou en tant que dispositif en soi. Pour les besoins de la présente Norme internationale,
de telles distinctions de réglementation ne modifient pas la finalité du processus de vérification de la
conception décrit ici. Par exemple, si un ADDD est commercialisé au sein de l'Union européenne (UE) d'une
manière telle que l'ADDD et le médicament forment un produit intégral unique (c'est-à-dire le système) qui est
exclusivement destiné à être utilisé dans la combinaison donnée et qui n'est pas rechargeable, ce produit
unique sera régi par la Directive 2001/83/CEE. Cependant, les exigences essentielles pertinentes de
l'Annexe I de la Directive relative aux dispositifs médicaux (93/42/CEE) doivent s'appliquer pour autant que
les caractéristiques d'un ADDD liées à la sécurité et à la performance soient concernées, ce qui représente
l'objectif spécifique de la présente Norme internationale de vérification de la conception.
Indépendamment des distinctions («médicament» ou «dispositif», prérempli ou rechargeable), il est admis
que la vérification de la conception d'un ADDD représente une composante importante du processus global
de validation d'un produit. De plus, la vérification de la conception est itérative et doit être effectuée à des
phases diverses tout au long du développement d'un ADDD et des modifications ultérieures effectuées après
approbation. Dans tous les cas, la vérification de la conception est effectuée à l'aide de la notice d'utilisation
appropriée à la phase. Il semble que, lors des premières phases de développement de l'ADDD, un sous-
ensemble approprié des exigences comprises dans la présente Norme internationale puisse s'appliquer, mais
que toutes les exigences seront satisfaites dans le cadre de la vérification finale de conception. Il convient en
outre que la vérification de la conception soit considérée comme étant l'exigence minimale requise pour une
utilisation sûre et efficace de l'ADDD et, dans de nombreux cas, des essais supplémentaires peuvent être
appropriés selon les indications fournies par une appréciation du risque qui doit également être réalisée.
La présente Norme internationale présente l'exigence de création d'un profil de performance par les
concepteurs et/ou les fabricants pour un ADDD donné, sur la base de la norme ISO relative à l'appréciation
du risque lié aux dispositifs (dans le cadre de l'ISO 14971). Le profil de performance définit les paramètres et
les intervalles de tolérance utilisés pour vérifier la capacité d'un ADDD à satisfaire à la spécification de
conception du fabricant dans des conditions d'utilisation et après avoir été soumis à des conditions
environnementales et électromécaniques extrêmes. La présente Norme internationale comporte également
un essai de vérification du système, réalisé dans les conditions atmosphériques normales et au débit nominal,
afin d'établir le lien entre la conception du dispositif et l'interface patient.
L'objectif de la présente Norme internationale est de garantir une méthode et un guide applicables aux essais
indépendants de répétabilité et de reproductibilité de la performance d'un système ADDD qui vérifie sa
conformité à la spécification de la conception. Le processus de vérification de la conception peut inclure
l'utilisation d'exigences d'organismes de réglementation et/ou de méthodes d'essai applicables. Les plans
d'échantillonnage de la présente Norme internationale sont destinés à vérifier la conception à un niveau de
confiance élevé. Ils ne remplacent pas les systèmes de qualité de fabrication plus généraux, incluant la
libération des lots, qui apparaissent dans les normes relatives aux systèmes de qualité (par exemple la série
de l'ISO 9000 ou de l'ISO 13485).
La Figure 1 illustre la méthode préconisée dans la présente Norme internationale pour évaluer et vérifier la
conformité de la conception d'un DFP déterminé.
Figure 1 — Processus de vérification de la conception de l'ADDD
La présente Norme internationale traite essentiellement des points les plus élémentaires concernant
l'utilisation sûre et efficace d'un ADDD chez l'être humain. Elle ne définit pas la performance pharmaceutique
ou clinique d'un ADDD. Tout étiquetage indiquant l'utilisation d'un ADDD pour administrer des médicaments à
des endroits spécifiques de l'appareil respiratoire tombe sous l'autorité des gouvernements nationaux ou des
organismes régionaux qui réglementent la fabrication et la commercialisation des dispositifs médicaux et des
produits pharmaceutiques. Dans certains pays, il existe des réglementations nationales et leurs exigences
peuvent supplanter ou compléter la présente Norme internationale.
Pour un fabricant donné, les produits disponibles sur le marché et ceux en cours de développement peuvent
ne pas répondre à certaines des exigences. Néanmoins, il est préférable que les fabricants se conforment à la
présente Norme internationale lorsqu'ils améliorent des ADDD existants ou lorsqu'ils développent de
nouveaux ADDD en vue d'obtenir un niveau de qualité encore plus élevé.
L'Annexe A décrit les raisons qui ont conduit à établir les diverses exigences de la présente Norme
internationale.
vi © ISO 2009 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 20072:2009(F)
Vérification de la conception d'un dispositif d'administration de
médicament sous forme d'aérosol — Exigences et méthodes
d'essai
1 Domaine d'application
La présente Norme internationale s'applique aux exigences de conception, d'étiquetage, de notice d'utilisation
et d'essai relatives aux dispositifs d'administration de médicament sous forme d'aérosol ou aérosols-doseurs
(ADDD) utilisés une ou plusieurs fois et tenus à la main, destinés à l'administration de médicaments sous
forme d'aérosols dosés ou prédosés au système respiratoire humain ou par son intermédiaire (incluant les
voies nasale, orale, trachéale, bronchiale et alvéolaire). La présente Norme internationale s'applique aux
dispositifs non réutilisables et rechargeables destinés à un usage personnel.
La présente Norme internationale est destinée à la vérification de la conception du dispositif et non pas à
l'évaluation de la qualité du médicament. L'objectif de la présente Norme internationale est de vérifier, par des
essais (in vitro) de laboratoire, que la conception d'un ADDD satisfait invariablement aux spécifications de
conception du fabricant en se conformant au profil de performance et à l'essai de vérification du système,
lesquels sont déterminés à partir d'une appréciation du risque et évalués conformément à la notice
d'utilisation.
La présente Norme internationale exclut les dispositifs de délivrance d'aérosol continue ou semi-continue
faisant l'objet de l'ISO 27427, les dispositifs de délivrance d'aérosol qui n'émettent pas de principe actif
pharmaceutique, les dispositifs de délivrance d'aérosol à usage général (à utiliser avec des ventilateurs) et les
atomiseurs.
La présente Norme internationale ne concerne pas les fabricants de pièces uniques ou des composants des
ADDD (par exemple pulvérisateurs, valves, contenants, etc.).
NOTE Cependant, il peut arriver qu'un dispositif relève du domaine d'application de la présente Norme internationale
et de celui de l'ISO 27427. Le comité considère que l'utilisation prévue du produit et l'appréciation du risque du dispositif
guidera le fabricant dans le choix de la Norme internationale pour la vérification de la conception de l'ADDD. La présente
Norme internationale décrit dans les grandes lignes la méthode avec laquelle il faut effectuer la vérification de la
conception d'un ADDD conjointement avec un profil de performance de l'ADDD fondé sur les risques, en présence du
médicament, d'un placebo ou d'un médicament représentatif. L'ISO 27427 décrit sommairement la méthode selon laquelle
la caractérisation de la performance aérodynamique d'un système de nébulisation destiné à être utilisé avec une classe
non spécifique de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) est réalisée.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 11135-1, Stérilisation des produits de santé — Oxyde d'éthylène — Partie 1: Exigences de
développement, de validation et de contrôle de routine d'un processus de stérilisation pour des dispositifs
médicaux
ISO 11137 (toutes les parties), Stérilisation des produits de santé — Irradiation
ISO 14971:2007, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
ISO 15223-1, Dispositifs médicaux — Symboles à utiliser avec les étiquettes, l'étiquetage et les informations à
fournir relatifs aux dispositifs médicaux — Partie 1: Exigences générales
ISO 17665-1, Stérilisation des produits de santé — Chaleur humide — Partie 1: Exigences pour le
développement, la validation et le contrôle de routine d'un procédé de stérilisation des dispositifs médicaux
CEI 60068-2-27, Essais d'environnement — Partie 2-27: Essais — Essai Ea et guide: Chocs
CEI 60068-2-30:2005, Essais d'environnement — Partie 2-30: Essais — Essai Db: Essai cyclique de chaleur
humide (cycle de 12 h + 12 h)
CEI 60068-2-32, Essais d'environnement — Partie 2-32: Essais — Essai Ed: Chute libre
CEI 60068-2-64, Essais d'environnement — Partie 2-64: Essais — Essai Fh: Vibrations aléatoires à large
bande et guide
CEI 60601-1, Appareils électromédicaux — Partie 1: Exigences générales pour la sécurité de base et les
performances essentielles
CEI 60601-1-2, Appareils électromédicaux — Partie 1-2: Exigences générales pour la sécurité de base et les
performances essentielles — Norme collatérale: Compatibilité électromagnétique — Exigences et essais
CEI 60601-1-8, Appareils électromédicaux — Partie 1-8: Exigences générales pour la sécurité de base et les
performances essentielles — Norme collatérale: Exigences générales, essais et guide pour les systèmes
d'alarme des appareils et des systèmes électromédicaux
CEI 60721-3-7, Classification des conditions d'environnement — Partie 3-7: Classification des groupements
des agents d'environnement et de leurs sévérités — Utilisation en déplacement
CEI 61000-4-2, Compatibilité électromagnétique (CEM) — Partie 4-2: Techniques d'essai et de mesure —
Essai d'immunité aux décharges électrostatiques
CEI 61000-4-3, Compatibilité électromagnétique (CEM) — Partie 4-3: Techniques d'essai et de mesure —
Essai d'immunité aux champs électromagnétiques rayonnés aux fréquences radioélectriques
CEI 62304, Logiciels de dispositifs médicaux — Processus du cycle de vie du logiciel
CEI 62366, Dispositifs médicaux — Application de l'ingénierie de l'aptitude à l'utilisation aux dispositifs
médicaux
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
3.1
accessoire
dispositif additionnel (spécifiquement référencé dans la notice d'utilisation de l'ADDD) qui peut être utilisé
conjointement avec un ADDD afin d'atteindre ou d'augmenter sa performance
EXEMPLE Des intercalaires, des chambres d'inhalation, des compteurs d'actionnement, des indicateurs de contenu,
etc.
3.2
principe actif pharmaceutique
API
molécule(s) produisant l'effet thérapeutique prévu
2 © ISO 2009 – Tous droits réservés
3.3
actionnement
fonctionnement d'un ADDD permettant la libération du médicament sous la forme d'un aérosol
NOTE L'actionnement peut comporter le remplissage et la libération du médicament ou uniquement la libération du
médicament.
3.4
compteur d'actionnement
compteur de dose
mécanisme comptant numériquement à rebours le nombre d'actionnements
NOTE Le compteur d'actionnement peut être un accessoire ou être intégré à l'ADDD.
3.5
système ADDD
système intégré qui comprend l'ADDD, l'interface patient et le médicament (c'est-à-dire un produit combiné)
3.6
aérosol
suspension de particules dans un gaz
NOTE 1 Les particules peuvent être liquides et/ou solides.
NOTE 2 Le gaz peut être le gaz d'entraînement ou l'air ambiant.
[ISO 27427:2009, définition 3.1]
3.7
dispositif d'administration de médicament sous forme d'aérosol ou aérosol-doseur
ADDD
dispositif permettant l'administration d'un médicament sous la forme d'un aérosol
3.8
durée de vie revendiquée
période et/ou nombre d'actionnements stipulés par le fabricant d'un ADDD pendant laquelle le profil de
performance de l'ADDD reste dans les limites de spécification de la conception, comprenant la période
d'utilisation de l'ADDD par le patient
NOTE La durée de vie revendiquée n'est pas nécessairement la même que la durée de vie de l'ADDD.
3.9
essai de durée de vie revendiquée
évaluation de la performance simulant la durée de vie revendiquée stipulée par le fabricant d'un ADDD
pendant laquelle le profil de performance de l'ADDD reste dans les limites de la spécification de la conception
3.10
produit combiné
ADDD utilisé avec un médicament spécifique
3.11
indicateur de contenu
indicateur visuel montrant la quantité de médicament qui reste dans l'ADDD
NOTE Un indicateur de contenu peut être un accessoire ou être intégré à l'ADDD.
3.12
vérification de la conception
confirmation par examen et apport de preuves objectives que les exigences de conception spécifiées ont été
respectées
3.13
profil de performance
DFP
paramètres et intervalles de tolérance utilisés pour évaluer la conformité de l'ADDD à la spécification de
conception du fabricant
NOTE Les propriétés peuvent être évaluées à l'aide d'essais (in vitro) de laboratoire.
3.14
dose
masse de principes actifs pharmaceutiques prescrite pour provoquer une réponse thérapeutique
NOTE 1 Plus d'un actionnement peut être nécessaire pour obtenir la dose spécifiée.
NOTE 2 Pour certains principes actifs pharmaceutiques, la masse peut être remplacée par des unités biologiques
équivalentes.
3.15
masse émise
EM
masse de médicament émise par actionnement de l'ADDD à l'interface patient
3.16
excipient
toute substance incluse avec le ou les principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) du médicament
3.17
ADDD à dose fixe
ADDD où la quantité de médicament dispensée par actionnement (masse ou unités en bioéquivalents),
prédosée ou provenant d'un réservoir, est préalablement fixée par le fabricant
3.18
tenu à la main
pouvant être tenu en main et porté à la bouche ou au nez pour être utilisé
3.19
dommage
blessure physique ou atteinte à la santé des personnes, ou atteinte aux biens ou à l'environnement
[ISO 14971:2007, définition 2.2]
3.20
chambre d'inhalation
accessoire comprenant un volume entre l'ADDD et la bouche ou le nez du patient, lui permettant de contenir
l'aérosol après un actionnement
NOTE Une chambre d'inhalation peut retenir l'aérosol après l'actionnement de l'ADDD et avant l'inhalation par le
patient.
3.21
notice d'utilisation
directives fournies par le fabricant en vue de la manipulation et du fonctionnement corrects de l'ADDD
3.22
apport intégral de médicament
apport de médicament sous conditionnement hermétique du fabricant contenu dans ou fourni à un ADDD
EXEMPLE Réservoirs ou plaquettes thermoformées.
4 © ISO 2009 – Tous droits réservés
3.23
utilisation prévue
application de l'ADDD qui est spécifiée par le fabricant dans la notice d'utilisation
3.24
durée d'utilisation
durée spécifiée par le fabricant pendant laquelle le médicament peut être utilisé après l'ouverture ou la
première utilisation par le patient
3.25
étiquette
texte (imprimé ou graphique) apposé ou présent (gravé) sur l'ADDD ou accompagnant celui-ci
3.26
revendication sur l'étiquette
quantité de principes actifs pharmaceutiques (masse) marquée sur l'étiquette de l'ADDD
NOTE Dans certains pays, la revendication portée sur l'étiquette correspond à la quantité de principes actifs
pharmaceutiques délivrée par l'ADDD. Dans d'autres pays, elle correspond à la dose minimale administrée sans être
nécessairement la dose totale délivrée par l'ADDD.
3.27
médicament
principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) seul(s) ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients
3.28
produit médicinal
médicament présent dans l'ADDD
3.29
administration nasale
administration de médicament dans le nez ou par le nez
3.30
débit nominal
débit volumétrique d'air à travers l'ADDD, décrit par le fabricant comme typique de la population de patients à
laquelle l'ADDD est destiné
3.31
opérateur
personne (patient/utilisateur) se servant de l'ADDD
3.32
administration orale
administration de médicament dans la bouche ou par la bouche
3.33
placebo
forme de dosage qui ne contient pas de principe actif pharmaceutique
3.34
prérempli
ADDD dans lequel le médicament est introduit lors de la fabrication et qui ne peut pas être rempli de nouveau
par le patient
3.35
prédosé
quantité définie de médicament, égale à un actionnement, emballé lors de sa fabrication (plaquette
thermoformée, gélule), à utiliser dans l'ADDD
3.36
emballage primaire
contenant dans lequel le médicament est confiné
3.37
ADDD rechargeable
conçu pour être de nouveau rempli avec le médicament pour une utilisation ultérieure
3.38
système respiratoire
région anatomique comprenant les régions nasale, orale, pharyngienne, trachéale, bronchiale et alvéolaire
3.39
risque
combinaison de la probabilité d'un dommage et de sa gravité
[ISO 14971:2007, définition 2.16]
3.40
appréciation du risque
processus englobant une analyse des risques et une évaluation du risque
[ISO 14971:2007, définition 2.18]
3.41
emballage secondaire
contenant dans lequel l'ADDD est confiné
3.42
ADDD à dose réglable
dispositif où la quantité de médicament administrée par actionnement (masse ou unités en bioéquivalents),
prédosée ou provenant d'un réservoir, est fixée par l'opérateur
3.43
distribution granulométrique
rapport entre l'importance (nombre, superficie, volume ou masse) et la taille, qui décrit la population de
particules ou de gouttelettes d'aérosol
3.44
intercalaire
accessoire qui augmente la distance entre l'ADDD et la bouche ou le nez du patient
3.45
essai de vérification du système
essai réalisé sur le système ADDD après que les exigences relatives au profil de performance ont été
satisfaites
3.46
défauts d'aspect
imperfections visibles qui empêchent l'ADDD de satisfaire aux exigences relatives au profil de performance ou
d'être utilisé en toute sécurité
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4 Symboles et abréviations
P Pour un profil de performance d'ADDD donné, le paramètre pertinent (par exemple résistance au trajet
T
d'écoulement) et la valeur cible (selon la spécification de la conception) évalués.
k Facteur de limite de tolérance, déterminé à partir du niveau de confiance, de la probabilité, p, et du
nombre de mesurages, n, effectués à chaque P .
T
p Probabilité.
n Nombre d'ADDD requis pour un essai donné.
x Moyenne d'échantillons, fondée sur un échantillon aléatoire, correspondant à une estimation de la
population moyenne:
x = ΣP /n.
mes
USL Limite de spécification supérieure pour un P donné.
T
LSL Limite de spécification inférieure pour un P donné.
T
HR Pression de vapeur d'eau à une certaine température, exprimée en pourcentage de la pression de
vapeur saturante à la même température.
5 Exigences
5.1 Généralités
Sauf justification par l'estimation du risque, les exigences suivantes s'appliquent.
a) L'ADDD doit être conçu de telle sorte que, lorsqu'il est mis en fonctionnement selon la notice d'utilisation,
il fournisse la masse émise ou la dose telle qu'elle est spécifiée et vérifiée par le fabricant de l'ADDD
(voir 5.4).
b) L'ADDD doit être conçu de telle sorte que l'opérateur sache que l'ADDD a été actionné.
c) L'ADDD doit être conçu de façon à réduire au maximum le risque d'un actionnement commis par
inadvertance.
d) La performance de la combinaison de l'ADDD et de tout accessoire spécifié par le fabricant du dispositif
doit être conforme au profil de performance et à l'essai de vérification du système applicables à cette
combinaison. Le fabricant doit identifier les accessoires spécifiques aptes à être utilisés en tant
qu'éléments de l'ADDD ou du système ADDD.
e) L'ADDD doit être conçu de telle sorte que l'opérateur puisse déterminer le moment où le médicament à
administrer est presque totalement utilisé et a atteint l'épuisement.
f) Un ADDD prérempli muni d'un compteur d'actionnement ou d'un indicateur de contenu ne doit pas revenir
à zéro lorsque la durée de vie est atteinte. Un ADDD rechargeable équipé d'un compteur intégré doit
pouvoir être remis à zéro dès lors que l'ADDD est de nouveau rempli avec un médicament.
g) Le fabricant doit fournir à l'opérateur des informations lui indiquant le moment où l'ADDD doit être
remplacé ou lorsqu'il a atteint le terme de sa durée d'utilisation (voir Annexe A pour un justificatif). Cette
exigence s'applique également à tous les accessoires nécessaires pour satisfaire aux critères de profil de
performance.
h) Le processus de conception doit prévoir un justificatif concernant le choix des matériaux. Lors de la
sélection des matériaux à utiliser pour la fabrication du dispositif, il convient de d'abord prendre en
compte l'adéquation aux objectifs vis-à-vis des caractéristiques et des propriétés, y compris les attributs
chimiques, toxicologiques, physiques, électriques, morphologiques et mécaniques du matériau.
Pour garantir que le produit final fonctionnera comme prévu et en toute sécurité lors d'un usage humain,
le programme doit inclure une évaluation biologique appropriée conformément à l'ISO 10993-1.
NOTE L'ISO 10993-1 donne des recommandations concernant les parties de la série de l'ISO 10993
auxquelles il faut se conformer.
i) Les ADDD doivent être conçus de façon à minimiser
⎯ l'entrée de particules étrangères,
⎯ la création de particules provenant de l'ADDD lui-même (par exemple une abrasion),
⎯ la contamination microbiologique.
j) Les ADDD et/ou leurs composants qui, du fait de leur conception ou de leur finalité prévue, sont tenus
d'être stériles doivent être conçus de telle sorte qu'ils puissent être soumis au processus de stérilisation
conformément à l'ISO 17665-1, à l'ISO 11135-1 et à l'ISO 11137 ou à d'autres processus de stérilisation
validés.
k) Le logiciel doit être conçu sur la base d'un modèle de cycle de vie conforme à la CEI 62304. L'ADDD doit
répondre aux exigences applicables de la CEI 62304.
l) Les ADDD et/ou leurs composants qui, du fait de leur conception ou de leur objectif prévu, sont tenus
d'être nettoyés, désinfectés ou stérilisés par l'opérateur doivent être fournis avec les instructions
adéquates afin que l'opérateur effectue le nettoyage, la désinfection ou la stérilisation. Ces méthodes
doivent être vérifiées par le fabricant pour s'assurer qu'elles réalisent leur objectif prévu.
m) Les ADDD comportant des composants électriques doivent être conformes à la CEI 60601-1, à la
CEI 60601-2 et à la CEI 62366.
n) Si l'ADDD contient un système d'alarme électronique, il doit être conforme à la CEI 60601-1-8 et à la
CEI 62366.
o) Pour des ADDD préremplis et à dose fixe, la dose et le nombre d'actionnements doivent être indiqués
clairement sur l'ADDD.
NOTE Cela peut être mentionné sur une étiquette.
p) Dans le cas d'ADDD à dose réglable, il doit être indiqué clairement (voir Annexe A pour un justificatif):
⎯ la grandeur et les unités (par exemple µg, ml, UI, etc.) de la dose choisie;
⎯ que la dose choisie est prête à être administrée.
q) Dans le cas d'un ADDD à dose réglable (voir Annexe A pour un justificatif), il doit être conçu de telle sorte
que l'une des conditions suivantes s'applique:
⎯ une dose ne peut être réglée à une valeur supérieure à celle du médicament restant, ou
⎯ l'ADDD ne peut permettre une administration si la dose réglée est supérieure à celle du médicament
restant, ou
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⎯ l'ADDD indique la quantité de médicament administrée (c'est-à-dire la portion de la dose réglée
administrée), ou
⎯ l'ADDD indique la quantité de médicament qui N'A PAS été administrée (c'est-à-dire la portion de la
dose réglée devant encore être administrée).
r) L'ADDD doit être conçu de telle sorte que l'identité du médicament dans les dispositifs préremplis puisse
être déterminée par l'opérateur ou que le médicament à utiliser avec un ADDD non prérempli soit
clairement spécifié.
NOTE Cela peut être mentionné sur une étiquette.
5.2 Exigences relatives à l'appréciation du risque
Le fabricant doit procéder à une appréciation du risque, conformément à l'ISO 14971, laquelle déterminera les
paramètres qui doivent être inclus dans le profil de performance. L'appréciation du risque doit déterminer
également les exigences statistiques appropriées relatives à l'essai de vérification du système. L'appréciation
du risque doit également prendre en considération, au minimum, tous les aspects de l'utilisation prévue de
l'ADDD, tels que figurant dans l'ISO 14971:2007, Annexe C.
5.3 Profil de performance
Un profil de performance doit être établi à partir des résultats de l'appréciation du risque, conformément à 5.2.
Le profil de performance doit consister en une identification des fonctions critiques et des caractéristiques de
conception, une méthodologie d'essai, des limites de tolérance et des critères d'acceptation (voir Annexe B).
5.4 Essai de vérification du système
Une fois que le profil de performance a été effectué (et que des critères d'acceptation ont été fournis), un
essai de vérification du système doit être réalisé sur l'ADDD. Il comprend un essai de masse émise ou un
essai de dose, tel que déterminé par l'appréciation du risque. Cet essai de vérification du système ne doit être
réalisé que dans des conditions atmosphériques normales et à un débit nominal avec un placebo, le
médicament ou un autre médicament représentatif. Si l'ADDD est destiné à fonctionner à des dosages
différents, la dose faible, la dose moyenne et la dose élevée doivent être évaluées (voir C.2).
5.5 Incertitude de mesure et conformité aux spécifications
En raison de la nature de l'approche fondée sur l'intervalle de distribution statistique (6.4.2), l'erreur de
mesure aléatoire est automatiquement comprise dans l'écart-type et une incertitude importante de mesure
rendra la réussite de l'essai plus difficile.
L'incertitude systématique de mesure (par exemple biais dus à une erreur d'étalonnage, à des changements
d'instruments ou des variations dans le temps) n'est pas incluse automatiquement dans l'essai et doit être
prise en compte lorsque les spécifications et les tolérances des paramètres sont établies.
5.6 Exigences d'essai
5.6.1 Généralités
Les ADDD qui présentent des températures de fonctionnement et/ou des exigences d'environnement
différentes de celles spécifiées dans la présente Norme internationale doivent être soumis à l'essai pertinent à
ces conditions acceptables de fonctionnement. Ces conditions acceptables doivent être mentionnées dans la
notice d'utilisation.
5.6.2 ADDD exposés à des atmosphères normales, fraîches et chaudes et après un essai de durée de
vie revendiquée
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.2:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à des atmosphères
normales, fraîches et chaudes;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à des atmosphères normales, fraîches et chaudes;
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été soumis à un essai de durée de vie
revendiquée;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été soumis à un essai de durée de vie revendiquée.
Les ADDD conçus pour un actionnement unique doivent être exclus de l'essai de durée de vie revendiquée.
5.6.3 ADDD exposés à une atmosphère de stockage chaude
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.3:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à une atmosphère de
stockage chaude;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à une atmosphère de stockage chaude.
5.6.4 ADDD exposés à une atmosphère de stockage froide
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.4:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à une atmosphère de
stockage froide;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à une atmosphère de stockage froide.
5.6.5 ADDD exposés à une atmosphère cyclique
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.5:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à une atmosphère
cyclique;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à une atmosphère cyclique.
5.6.6 ADDD exposés à une chute libre
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.6:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à une chute libre;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à une chute libre.
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Si l'appréciation du risque conclut que les conditions spécifiées en 5.6 ne se justifient pas et que des
conditions extrêmes plus adaptées sont identifiées, soumettre l'ADDD à essai conformément à ces nouvelles
conditions et consigner les résultats dans le rapport d'essai.
5.6.7 ADDD exposés aux vibrations et aux chocs
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.7:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé aux vibrations et aux
chocs;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés aux vibrations et aux chocs.
Si l'appréciation du risque conclut que les conditions spécifiées en 5.6 ne se justifient pas et que des
conditions extrêmes plus adaptées sont identifiées, soumettre l'ADDD à essai conformément à ces nouvelles
conditions et consigner les résultats dans le rapport d'essai.
5.6.8 ADDD comportant des composants électriques exposés à une compatibilité électromagnétique
(CEM)
5.6.8.1 Généralités
Les exigences données en 5.6.8.2 et en 5.6.8.3 remplacent les exigences spécifiées dans la CEI 60601-1-2
étant donné que la dernière norme ne concerne que les exigences relatives aux applications électro-
médicales en général et ne traite pas des dispositifs spécifiques tels que les ADDD.
Les ADDD ne comportant pas de composants électriques ne sont pas tenus de répondre aux exigences du
présent paragraphe.
Si l'appréciation du risque conclut que les conditions spécifiées en 5.6 ne se justifient pas et que des
conditions extrêmes plus adaptées sont identifiées, soumettre l'ADDD à essai conformément à ces nouvelles
conditions et consigner les résultats dans le rapport d'essai.
NOTE Les essais spécifiés en 5.6.8.2 et en 5.6.8.3 sont fondés sur les exigences données dans la CEI 60601-1-2
(norme collatérale). Dans la présente Norme internationale, les références de CEM sont données dans la CEI 61000-4-1,
la CEI 61000-4-2 et la CEI 61000-4-3 en particulier.
5.6.8.2 Décharges électrostatiques
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.8:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à des niveaux de
décharges électrostatiques;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à des niveaux de décharges électrostatiques.
5.6.8.3 Champs de fréquences radioélectriques (FR)
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.8:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter des indications erronées durant le balayage de fréquence
radioélectrique;
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été exposé à des champs de
fréquences radioélectriques;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été exposés à des champs de fréquences radioélectriques.
5.6.9 ADDD soumis à une stérilisation
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.9:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été soumis à une stérilisation;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été soumis à une stérilisation.
Les ADDD qui ne nécessitent pas une stérilisation ne sont pas tenus de répondre aux exigences du présent
paragraphe.
5.6.10 ADDD soumis à un nettoyage et à une désinfection
Lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à 6.2.10:
⎯ aucun des ADDD ne doit présenter de défauts visibles après avoir été soumis à un nettoyage et à une
désinfection;
⎯ les ADDD doivent présenter un profil de performance situé dans les limites spécifiées par le fabricant
après avoir été soumis à un nettoyage et à une désinfection.
La méthode de nettoyage spécifiée dans la notice d'utilisation ne doit pas produire d'effets nuisibles sur le
profil de performance du dispositif.
Les ADDD qui ne nécessitent pas un nettoyage et une désinfection ne sont pas tenus de répondre aux
exigences du présent paragraphe.
5.6.11 ADDD soumis à un essai de vérification du système
Lorsqu'
...
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