ISO/FDIS 10993-10

Biological evaluation of medical devices

Évaluation biologique des dispositifs médicaux

General Information

• Status: Published
• ICS: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices
• Technical Committee: ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
• Drafting Committee: ISO/TC 194/WG 8 - Irritation, sensitization
• Current Stage: 5060 - Close of voting Proof returned by Secretariat
• Start Date: 13-Aug-2021
• Completion Date: 12-Aug-2021

RELATIONS

• Revised: ISO 10993-10:2010 - Biological evaluation of medical devices
• Effective Date: 20-Jan-2018

Standards Content (sample)

FINAL
INTERNATIONAL ISO/FDIS
DRAFT
STANDARD 10993-10
ISO/TC 194
Biological evaluation of medical
Secretariat: DIN
devices —
Voting begins on:
2021-06-17
Part 10:
Voting terminates on:
Tests for skin sensitization
2021-08-12
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10: Essais de sensibilisation cutanée
ISO/CEN PARALLEL PROCESSING
RECIPIENTS OF THIS DRAFT ARE INVITED TO
SUBMIT, WITH THEIR COMMENTS, NOTIFICATION
OF ANY RELEVANT PATENT RIGHTS OF WHICH
THEY ARE AWARE AND TO PROVIDE SUPPOR TING
DOCUMENTATION.
IN ADDITION TO THEIR EVALUATION AS
Reference number
BEING ACCEPTABLE FOR INDUSTRIAL, TECHNO-
ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
LOGICAL, COMMERCIAL AND USER PURPOSES,
DRAFT INTERNATIONAL STANDARDS MAY ON
OCCASION HAVE TO BE CONSIDERED IN THE
LIGHT OF THEIR POTENTIAL TO BECOME STAN-
DARDS TO WHICH REFERENCE MAY BE MADE IN
NATIONAL REGULATIONS. ISO 2021
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2021

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Published in Switzerland
ii © ISO 2021 – All rights reserved
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
Contents Page

Foreword ..........................................................................................................................................................................................................................................v

Introduction ................................................................................................................................................................................................................................vi

1 Scope ................................................................................................................................................................................................................................. 1

2 Normative references ...................................................................................................................................................................................... 1

3 Terms and definitions ..................................................................................................................................................................................... 1

4 General principles — Step-wise approach ................................................................................................................................ 3

5 Pretest considerations ................................................................................................................................................................................... 4

5.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 4

5.2 Types of material................................................................................................................................................................................... 4

5.2.1 Initial considerations ................................................................................................................................................... 4

5.2.2 Ceramics, metals and alloys ................................................................................................................................... 4

5.2.3 Polymers ................................................................................................................................................................................. 4

5.2.4 Biologically derived materials .............................................................................................................................. 4

5.3 Information on chemical composition ............................................................................................................................... 4

5.3.1 General...................................................................................................................................................................................... 4

5.3.2 Existing data sources ................................................................................................................................................... 5

6 Skin sensitization tests .................................................................................................................................................................................. 5

6.1 Choice of test methods ..................................................................................................................................................................... 5

6.2 Murine local lymph node assay ................................................................................................................................................ 6

6.2.1 Principle .................................................................................................................................................................................. 6

6.2.2 Test sample preparation............................................................................................................................................ 6

6.2.3 Animals and husbandry ............................................................................................................................................. 6

6.2.4 Test procedure ................................................................................................................................................................... 7

6.2.5 Treatment groups ........................................................................................................................................................... 8

6.2.6 Determination of cellular proliferation and tissue preparation ............................................. 8

6.2.7 Results and interpretation ...................................................................................................................................... 9

6.2.8 Test report ............................................................................................................................................................................. 9

6.3 Guinea-pig assays for the detection of skin sensitization .................................................................................. 9

6.3.1 Principle .................................................................................................................................................................................. 9

6.3.2 Choice of test sample concentrations .........................................................................................................10

6.3.3 Induction..............................................................................................................................................................................10

6.3.4 Challenge .............................................................................................................................................................................10

6.4 Important factors affecting the outcome of the test ............................................................................................10

6.5 Guinea-pig maximization test .................................................................................................................................................11

6.5.1 Principle ...............................................................................................................................................................................11

6.5.2 Test sample preparation.........................................................................................................................................11

6.5.3 Animals and husbandry ..........................................................................................................................................11

6.5.4 Test procedure ................................................................................................................................................................12

6.5.5 Observation of animals ........................................................................................................................................... .14

6.5.6 Evaluation of results ..................................................................................................................................................14

6.5.7 Test report ..........................................................................................................................................................................15

6.6 Closed-patch test (Buehler test) ...........................................................................................................................................15

6.6.1 Principle ...............................................................................................................................................................................15

6.6.2 Test sample preparation.........................................................................................................................................15

6.6.3 Animals and husbandry ..........................................................................................................................................15

6.6.4 Test procedure ................................................................................................................................................................16

6.6.5 Observation of animals ........................................................................................................................................... .16

6.6.6 Evaluation of results ..................................................................................................................................................17

6.6.7 Test report ..........................................................................................................................................................................17

7 Key factors in interpretation of test results ..........................................................................................................................17

Annex A (normative) Preparation of materials for sensitization testing....................................................................19

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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)

Annex B (informative) Method for the preparation of extracts from polymeric test materials ..........21

Annex C (informative) Non-animal methods for skin sensitization ..................................................................................24

Annex D (informative) Background information .................................................................................................................................36

Annex ZA (informative) Relationship between this European Standard and the essential

requirements of Directive 93/42/EEC [OJ L 169] aimed to be covered ....................................................39

Annex ZB (informative) Relationship between this European Standard and the essential

requirements of Directive 90/385/EEC [OJ L 189] aimed to be covered ................................................41

Annex ZC (informative) Relationship between this European standard and the General

Safety and Performance requirements of Regulation (EU) 2017/745 aimed to be

covered ......... ................................................................................................................................................................................................................42

Bibliography .............................................................................................................................................................................................................................44

iv © ISO 2021 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
Foreword

ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards

bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out

through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical

committee has been established has the right to be represented on that committee. International

organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.

ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of

electrotechnical standardization.

The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are

described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the

different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the

editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).

Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of

patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of

any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or

on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).

Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not

constitute an endorsement.

For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and

expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the

World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following

URL: www .iso .org/ iso/ foreword .html.

This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194 Biological and clinical evaluation of

medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical

Committee CEN/TC 206, Biological and clinical evaluation of medical devices, in accordance with the

Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).

This fourth edition cancels and replaces the third edition (ISO 10993-10:2010), which has been

technically revised.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
— this document now contains a description of skin sensitization testing only;

— Annex C on non-animal methods for skin sensitization (formerly Annex D) has been updated;

— the testing for irritation is now described in ISO 10993-23.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.

Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A

complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
© ISO 2021 – All rights reserved v
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
Introduction

This document assesses possible contact hazards from chemicals released from medical devices, which

may produce skin sensitization.

Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin sensitization

potential has been documented. Especially for dental material, sensitizing properties were reported

—see Reference [51]. Other materials and their chemical components have not been tested and may

induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is thus obliged to evaluate

each device for potential adverse effects prior to marketing.

Traditionally, small animal tests are performed prior to testing on humans to help predict human

response (background information is provided in Annex D). Since 2015, several in chemico and in vitro

assays have been validated and organization for economic co-operation and development (OECD) test

[75][79][104]

guidelines released to assess the skin sentization potential of chemicals. An overview of

available alternative sensitization tests for neat chemical is given in Annex C. These test methods, each

developed to address a specific key event, might not alone be sufficient to conclude on the presence

or absence of skin sensitization potential of chemicals and considered in the context of integrated

approaches such as integrated approaches to testing and assessment (IATA), combining them with

other complementary information. Note that the in vitro and in chemico tests for skin sensitization (see

Annex C) have so far been validated only for neat chemicals and not for medical devices. In order to

apply these assays for the testing of skin sensitization potential of medical devices, their applicability

needs to be ascertained.

Where appropriate, the preliminary use of in vitro methods is encouraged for screening purposes

prior to animal testing. In order to reduce the number of animals used, this document presents a step-

wise approach, with review and analysis of test results at each stage. It is intended that, for regulatory

submission, sensitization study/studies be conducted using GLP or ISO/IEC 17025 as applicable to the

respective country and comply with regulations related to animal welfare. Statistical analysis of data

are recommended and used whenever appropriate.This document is intended for use by professionals,

appropriately qualified by training and experience, who are able to interpret its requirements and

judge the outcomes of the evaluation for each medical device, taking into consideration all the factors

relevant to the device, its intended use and the current knowledge of the medical device provided by

review of the scientific literature and previous clinical experience.

The tests included in this document are important tools for the development of safe products, provided

that these are executed and interpreted by trained personnel.

This document is based on numerous standards and guidelines, including OECD Guidelines,

US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for the

selection and conduct of tests enabling evaluation of dermal sensitization responses relevant to the

safety of medical materials and devices.
vi © ISO 2021 – All rights reserved
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FINAL DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for skin sensitization
1 Scope

This document specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent

materials with regard to their potential to induce skin sensitization.
This document includes:
— details of in vivo sensitization test procedures;
— key factors for the interpretation of the results.

NOTE Instructions for the preparation of materials specifically in relation to the above tests are given in

Annex A.
2 Normative references

The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content

constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For

undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.

ISO 10993-1:2018, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk

management process

ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference

materials

ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical

device materials within a risk management process
3 Terms and definitions

For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.

ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:

— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
3.1
allergen
sensitizer

substance or material that is capable of inducing a specific hypersensitivity reaction upon repeated

contact with that substance or material
3.2
allergic contact dermatitis

clinical diagnosis based on an observed immunologically-mediated cutaneous reaction to a substance

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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
3.3
blank

extraction vehicle (3.17) not containing the test material (3.15), retained in a vessel identical to that

which holds the test material and subjected to identical conditions to which the test material is

subjected during its extraction

Note 1 to entry: The purpose of the blank control is to evaluate possible confounding effects due to the extraction

vessel, vehicle and extraction process.
3.4
challenge

process following the induction (3.8) phase, in which the immunological effects of subsequent exposures

in an individual to the inducing material are examined
3.5
elicitation

immunological reaction to exposure to a sensitizer in a previously sensitized individual

3.6
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.7
extract
liquid that results from extraction of the test sample (3.16) or control
[SOURCE: ISO 10993-12:2012]
3.8
induction

process that leads to the de novo generation of an enhanced state of immunological activity in an

individual, after initial exposure to a specific material
3.9
irritant
agent that produces irritation (3.10)
3.10
irritation

localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a

substance/material

Note 1 to entry: Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by symptoms like local

erythema (3.6) (redness), swelling, itching, peeling, cracking and scaling of the skin.

3.11
negative control

well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates

the suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal

response in the test system

Note 1 to entry: In practice, negative controls include blanks (3.3), vehicles (3.17)/solvents and reference

materials.
[SOURCE: ISO 10993-12:2012 — modified, Note 1 to entry has been added.]
3.12
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissues
2 © ISO 2021 – All rights reserved
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
3.13
positive control

well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates

the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive response in

the test system
3.14
skin sensitization

T-cell mediated delayed-type hypersensitivity reaction induced by low molecular weight reactive

chemicals (allergens). It comprises two phases, induction and elicitation

Note 1 to entry: In humans, the responses can be characterized by pruritis, erythema (3.6), oedema (3.12),

papules, vesicles, bullae or a combination of these. In other species the reactions can differ and only erythema

and oedema can be seen.
3.15
test material

material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing

3.16
test sample

material, device, device portion, component, extract (3.7) or portion thereof that is subjected to

biological or chemical testing or evaluation
3.17
vehicle

liquid used to moisten, dilute, suspend, extract (3.7) or dissolve the test substance/material

4 General principles — Step-wise approach

The available methods for testing sensitization were developed specifically to detect skin sensitization

potential. Other types of adverse effects are generally not predicted by these tests.

This document requires a step-wise approach, considering that any stage can result in the conclusion

that further testing for skin sensitization is not necessary:

a) Literature and supplier information review, including chemical and physical properties, and

information on the sensitization potential of any medical device constituent as well as structurally-

related chemicals and materials; refer to ISO 10993-1 for details. Conduct risk assessment based

on existing information to determine whether sensitization risk is acceptable or whether further

testing is necessary;

b) Additional characterization and risk assessment, if needed, of the device material, involving

chemical characterization and analysis of the test sample according to the general principles

described in ISO 10993-18;

c) In vitro tests shall be considered in preference to in vivo tests in accordance with ISO 10993-2, and

the replacement of the latter as new in vitro tests are scientifically validated and become reasonably

and practicably available;

NOTE There are currently a number of internationally validated and accepted in vitro tests to detect

the skin sensitization potential of chemicals; however, these in vitro tests are not yet validated for medical

devices. Work is ongoing for some of these tests to qualify them [SE031] for use with medical devices;

d) In vivo animal tests are only appropriate when test materials cannot be characterized and risk

assessments cannot be undertaken using information obtained by the means set out in a), b) and c).

© ISO 2021 – All rights reserved 3
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
5 Pretest considerations
5.1 General

It is important to emphasize that pretest considerations can result in the conclusion that testing for

sensitization is not necessary.
The requirements given in ISO 10993-1:2018, Clause 5, and the following apply.

In vivo, non-sterile samples shall be investigated by topical investigation only, as the possibility of

microbial contamination of the test sample could confound the final assay interpretation. In cases

where the sterility of a test sample cannot be guaranteed, but the sample is still considered to be free

from microbial contamination, intradermal administration may be justified.
5.2 Types of material
5.2.1 Initial considerations

It shall be taken into consideration that during manufacture and assembly of medical devices, additional

chemical components may be used as processing aids, e.g. lubricants or mould-release agents. In addition

to the chemical components of the starting material and manufacturing process aids, adhesive/solvent

residues from assembly and also sterilant residues or reaction products resulting from the sterilization

process may be present in a finished product. Whether these components pose a risk depends on the

leaching or degradation characteristics of the finished products. Those chemical components which

have skin sensitization potential shall be identified.
5.2.2 Ceramics, metals and alloys

These materials are normally less complex than polymers and biologically derived materials in terms of

the number of chemical constituents.
5.2.3 Polymers

The chemical composition of these materials is typically more complex than those in 5.2.2. A number

of reaction products/impurities/additives/residual catalyst can be present and the degree or extent of

polymerization can vary.
5.2.4 Biologically derived materials

These materials are inherently complex in their composition. They often also contain process residues,

for example, cross-linkers and anti-microbial agents. Biological materials can be inconsistent from

sample to sample.

The methods in this document have not been designed for testing of biologically derived materials and

can therefore be less adequate. For example, the tests in this document do not consider cross-species

sensitization.
5.3 Information on chemical composition
5.3.1 General

Full qualitative data on the chemical constituents of the material shall be established. Quantitative data

on the chemical composition shall also be obtained. If quantitative data are not obtained, the rationale

shall be documented and justified.
4 © ISO 2021 – All rights reserved
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ISO/FDIS 10993-10:2021(E)
5.3.2 Existing data sources

Qualitative and quantitative information on the composition shall be obtained where possible from the

supplier of the starting material.

For polymers, this often requires access to proprietary information; provision should be made for the

transfer and use of such confidential information.

Qualitative information about any additional processing additives (e.g. mould-release agents) shall

also be obtained from appropriate members of the manufacturing chain, including converters and

component manufacturers.

If information on composition is incomplete, a literature study to establish the likely nature of

the starting material and any additives is recommended, so as to assist in the selection of the most

appropriate methods of analysis for the material concerned.
The chemical com
...

PROJET
NORME ISO/FDIS
FINAL
INTERNATIONALE 10993-10
ISO/TC 194
Évaluation biologique des dispositifs
Secrétariat: DIN
médicaux —
Début de vote:
2021-06-17
Partie 10:
Vote clos le:
Essais de sensibilisation cutanée
2021-08-12
Biological evaluation of medical devices —
Part 10: Tests for skin sensitization
LES DESTINATAIRES DU PRÉSENT PROJET SONT
INVITÉS À PRÉSENTER, AVEC LEURS OBSER-
VATIONS, NOTIFICATION DES DROITS DE PRO-
TRAITEMENT PARALLÈLE ISO/CEN
PRIÉTÉ DONT ILS AURAIENT ÉVENTUELLEMENT
CONNAISSANCE ET À FOURNIR UNE DOCUMEN-
TATION EXPLICATIVE.
OUTRE LE FAIT D’ÊTRE EXAMINÉS POUR
ÉTABLIR S’ILS SONT ACCEPTABLES À DES FINS
INDUSTRIELLES, TECHNOLOGIQUES ET COM-
Numéro de référence
MERCIALES, AINSI QUE DU POINT DE VUE
ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
DES UTILISATEURS, LES PROJETS DE NORMES
INTERNATIONALES DOIVENT PARFOIS ÊTRE
CONSIDÉRÉS DU POINT DE VUE DE LEUR POSSI-
BILITÉ DE DEVENIR DES NORMES POUVANT
SERVIR DE RÉFÉRENCE DANS LA RÉGLEMENTA-
TION NATIONALE. ISO 2021
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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
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Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette

publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,

y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut

être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.

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Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés
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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
Sommaire Page

Avant-propos ................................................................................................................................................................................................................................v

Introduction ................................................................................................................................................................................................................................vi

1 Domaine d'application ................................................................................................................................................................................... 1

2 Références normatives ................................................................................................................................................................................... 1

3 Termes et définitions ....................................................................................................................................................................................... 1

4 Principes généraux — Approche par étapes ........................................................................................................................... 3

5 Considérations préalables aux essais ............................................................................................................................................. 4

5.1 Généralités .................................................................................................................................................................................................. 4

5.2 Types de matériaux ............................................................................................................................................................................. 4

5.2.1 Considérations préliminaires ............................................................................................................................... 4

5.2.2 Céramiques, métaux et alliages ........................................................................................................................... 4

5.2.3 Polymères............................................................................................................................................................................... 4

5.2.4 Matériaux d'origine biologique ........................................................................................................................... 5

5.3 Informations sur la composition chimique .................................................................................................................... 5

5.3.1 Généralités ............................................................................................................................................................................ 5

5.3.2 Sources de données existantes ............................................................................................................................ 5

6 Essais de sensibilisation cutanée ........................................................................................................................................................ 5

6.1 Choix des méthodes d'essai ......................................................................................................................................................... 5

6.2 Essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris ................................................ 6

6.2.1 Principe .................................................................................................................................................................................... 6

6.2.2 Préparation des échantillons pour essai ..................................................................................................... 6

6.2.3 Animaux et leur hébergement ............................................................................................................................. 7

6.2.4 Mode opératoire d'essai ............................................................................................................................................ 7

6.2.5 Groupes de traitement ................................................................................................................................................ 8

6.2.6 Détermination de la prolifération cellulaire et préparation des tissus ............................ 9

6.2.7 Résultats et interprétation ...................................................................................................................................... 9

6.2.8 Rapport d'essai ...............................................................................................................................................................10

6.3 Essais sur cobaye pour la détection d'une sensibilisation cutanée ........................................................10

6.3.1 Principe .................................................................................................................................................................................10

6.3.2 Choix des concentrations du matériau d'essai .................. ..................................................................10

6.3.3 Induction..............................................................................................................................................................................10

6.3.4 Application déclenchante ......................................................................................................................................10

6.4 Facteurs importants permettant d'influencer le résultat de l'essai .......................................................11

6.5 Essai de maximalisation sur cobaye ..................................................................................................................................12

6.5.1 Principe .................................................................................................................................................................................12

6.5.2 Préparation des échantillons pour essai ..................................................................................................12

6.5.3 Animaux et leur hébergement ..........................................................................................................................12

6.5.4 Mode opératoire d'essai .........................................................................................................................................12

6.5.5 Observation des animaux ......................................................................................................................................15

6.5.6 Évaluation des résultats .........................................................................................................................................15

6.5.7 Rapport d'essai ...............................................................................................................................................................16

6.6 Essai épicutané occlusif (Essai de Buehler) ................................................................................................................16

6.6.1 Principe .................................................................................................................................................................................16

6.6.2 Préparation des échantillons pour essai ..................................................................................................16

6.6.3 Animaux et leur hébergement ..........................................................................................................................16

6.6.4 Mode opératoire d'essai .........................................................................................................................................17

6.6.5 Observation des animaux ......................................................................................................................................18

6.6.6 Évaluation des résultats .........................................................................................................................................18

6.6.7 Rapport d'essai ...............................................................................................................................................................18

7 Facteurs clés pour l'interprétation des résultats d'essai ........................................................................................19

Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais de sensibilisation .................................20

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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)

Annexe B (informative) Méthode de préparation d'extraits à partir de matériaux d'essai

polymériques ........................................................................................................................................................................................................22

Annexe C (informative) Méthodes non-animales pour la sensibilisation cutanée ............................................25

Annexe D (informative) Informations générales ..................................................................................................................................39

Annexe ZA (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences

essentielles concernées de la Directive 93/42/CEE [JO L 169] .........................................................................42

Annexe ZB (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les exigences

essentielles concernées de la Directive 90/385/CEE [JO L 189] .....................................................................44

Annexe ZC (informative) Relation entre la présente Norme européenne et les
exigences générales en matière de sécurité et de performances concernées du

Règlement (UE) 2017/745 ......................................................................................................................................................................46

Bibliographie ...........................................................................................................................................................................................................................48

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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
Avant-propos

L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes

nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est

en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude

a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,

gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO, participent également aux travaux.

L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui

concerne la normalisation électrotechnique.

Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont

décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents

critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été

rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www

.iso .org/ directives).

L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de

droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable

de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant

les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de

l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de

brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).

Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données

pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un

engagement.

Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions

spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion

de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles

techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos .html.

Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique

des dispositifs médicaux, en collaboration avec le Comité Technique CEN/TC 206, Évaluation biologique et

clinique des dispositifs médicaux, du Comité européen de normalisation (CEN), conformément à l'Accord

de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).

Cette quatrième édition annule et remplace la troisième édition (ISO 10993-10:2010), qui a fait l'objet

d'une révision technique.

Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:

— le présent document contient une description des essais de sensibilisation cutanée uniquement;

— l'Annexe C concernant les méthodes non-animales pour la sensibilisation cutanée (précédemment

Annexe D) a été mise à jour;
— les essais d'irritation sont maintenant décrits dans l'ISO 10993-23.

Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.

Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent

document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes

se trouve à l’adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
Introduction

Le présent document évalue les dangers éventuels dus au contact avec des produits chimiques libérés

par des dispositifs médicaux pouvant provoquer une sensibilisation cutanée.

Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque de

sensibilisation cutanée qu'ils présentent a été documenté. Les propriétés de sensibilisation pour les

matériaux dentaires en particulier ont été consignées, voir Référence [51]. D'autres matériaux et leurs

constituants chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsqu'ils

sont en contact avec des tissus humains. Le fabricant est donc tenu d'évaluer les effets indésirables

potentiels de chaque dispositif avant de le commercialiser.

Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain

afin d'aider à prévoir la réaction chez l'homme (des informations contextuelles sont fournies à

l'Annexe D). Depuis 2015, plusieurs essais in chemico et in vitro ont été validés, et des lignes directrices

d'essai de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) ont été publiées

[75][79][104]

pour évaluer le potentiel de sensibilisation cutanée des produits chimiques . Une vue

d'ensemble des essais alternatifs disponibles de sensibilisation pour les produits chimiques purs est

présentée dans l'Annexe C. Ces méthodes d'essai, chacune élaborée pour répondre à un événement clé

particulier, peuvent ne pas être suffisantes à elles seules pour déterminer la présence ou l'absence de

potentiel de sensibilisation cutanée des produits chimiques, et il convient qu'elles soient considérées

dans un contexte d'approches intégrées, telles que les approches intégrées en matière d'essai et

d'évaluation (IATA, integrated approach to testing and assessment), en les associant à des informations

complémentaires. Il est à noter que les essais in vitro et in chemico pour la sensibilisation cutanée

(voir Annexe C) ont jusqu'ici été validés uniquement pour des produits chimiques purs et non pour

des dispositifs médicaux. Afin d'appliquer ces essais à la détermination du potentiel de sensibilisation

cutanée des dispositifs médicaux, leur applicabilité doit être vérifiée.

Le cas échéant, le recours préliminaire à des méthodes in vitro est encouragé dans le but d'orienter

préalablement les essais sur les animaux. Afin de réduire le nombre d'animaux utilisés, le présent

document utilise une approche par étapes, avec examen et analyse des résultats d'essais à chaque

stade. Il est prévu que, pour les soumissions aux autorités règlementaires, les études de sensibilisation

soient menées conformément aux principes des BPL ou de l'ISO/IEC 17025 selon les règles applicables

au pays concerné, et qu'elles soient conformes aux réglementations relatives à la protection des

animaux. L'analyse statistique de données est recommandée et doit être utilisée chaque fois que cela

s'avère nécessaire. Le présent document est destiné à être utilisé par les professionnels, qualifiés

par une formation et une expérience appropriées, capables d'interpréter ses exigences et de juger

des conclusions de l'évaluation pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs

concernant le dispositif, son emploi prévu et les connaissances en cours sur le dispositif médical

apportées par la consultation de la littérature scientifique et des expériences cliniques antérieures.

Les essais inclus dans le présent document constituent des outils importants pour la mise au point de

produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel qualifié.

Le présent document est fondé sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes directrices

de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée européenne. Il vise à constituer le

document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais permettant d'évaluer les

réactions de sensibilisation dermique se rapportant à la sécurité des matériaux et des dispositifs

médicaux.
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PROJET FINAL DE NORME INTERNATIONALE ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10:
Essais de sensibilisation cutanée
1 Domaine d'application

Le présent document spécifie le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs médicaux

et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une sensibilisation cutanée.
Le présent document comprend:

— des informations détaillées relatives aux modes opératoires d'essai de sensibilisation in vivo;

— les facteurs clés pour l'interprétation des résultats.

NOTE Des instructions pour la préparation des matériaux spécifiquement pour les essais ci-dessus sont

données dans l'Annexe A.
2 Références normatives

Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur

contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique.

Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les

éventuels amendements).

ISO 10993-1:2018, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein

d'un processus de gestion du risque

ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection

des animaux

ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et

matériaux de référence

ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des

matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
3 Termes et définitions

Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l'ISO 10993-1 ainsi que les suivants,

s'appliquent.

L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en

normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https:// www .electropedia .org/

— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp.

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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
3.1
allergène
sensibilisant

substance ou matériau capable d'induire une réaction d'hypersensibilité spécifique lors d'un contact

répété avec cette substance/ce matériau
3.2
dermatite allergique de contact

diagnostic clinique fondé sur l'observation d'une réaction cutanée à médiation immunitaire à une

substance
3.3
blanc

véhicule (3.17) d'extraction ne contenant pas le matériau d'essai (3.15), contenu dans un récipient

identique à celui contenant le matériau d'essai et soumis à des conditions identiques à celles auxquelles

est soumis le matériau d'essai au cours de son extraction

Note 1 à l'article: Le but du témoin blanc est d'évaluer les interférences possibles liées au récipient d'extraction,

au véhicule et au processus d'extraction.
3.4
application déclenchante

processus suivant la phase d'induction (3.8) au cours de laquelle on évalue les réponses immunologiques

d'un individu résultant d'expositions répétées au matériau inducteur
3.5
élicitation

réaction immunitaire suite à l'exposition à un sensibilisant chez une personne préalablement

sensibilisée
3.6
érythème
rougissement de la peau ou d'une muqueuse
3.7
extrait

liquide résultant de l'extraction de l'échantillon (3.16) ou du témoin soumis à essai

[SOURCE: ISO 10993-12:2012]
3.8
induction

processus aboutissant à la génération de novo d'une réactivité accrue de la réponse immunitaire d'un

individu à un matériau spécifique après une exposition initiale
3.9
irritant
agent provoquant une irritation (3.10)
3.10
irritation

réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d'une

substance/d'un matériau

Note 1 à l'article: L'irritation de la peau est une réaction réversible et se caractérise principalement par des

symptômes comme un érythème (3.6) local (rougeur), gonflement, démangeaison, pelage, craquelure et squame

de la peau.
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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)
3.11
témoin négatif

matériau et/ou substance bien caractérisés qui, lors d'essais réalisés selon un mode opératoire

spécifique, démontrent l'aptitude du mode opératoire à fournir une réponse négative reproductible,

non réactive ou minimale lors de l'expérimentation

Note 1 à l'article: Dans la pratique, les témoins négatifs comprennent les blancs (3.3), les véhicules (3.17)/solvants

et les produits de référence.
[SOURCE: ISO 10993-12:2012 — modifiée — La Note 1 à l'article a été ajoutée.]
3.12
œdème
gonflement dû à l'infiltration anormale de fluide dans les tissus
3.13
témoin positif

matériau et/ou substance bien caractérisés qui, lors d'essais réalisés selon un mode opératoire

spécifique, démontrent l'aptitude du système à fournir une réponse positive reproductible ou réactive

lors de l'expérimentation
3.14
sensibilisation cutanée

réaction d'hypersensibilité retardée véhiculée par les lymphocytes T, induite par des substances

chimiques de faible poids moléculaire (allergènes). Elle comprend deux phases: l'induction et l'élicitation

Note 1 à l'article: Chez l'homme, les réactions peuvent être caractérisées par un prurit, un érythème (3.6), un

œdème (3.12), des papules, des vésicules, des bulles ou une combinaison de ceux-ci. Pour d'autres espèces, les

réactions peuvent être différentes et seuls l'érythème et l'œdème peuvent être visibles.

3.15
matériau d'essai

matériau, dispositif, partie ou composant de dispositif qui est échantillonné pour la conduite d'essais

biologiques ou chimiques
3.16
échantillon d'essai

matériau, dispositif, partie de dispositif, composant, extrait (3.7) ou partie de celui-ci qui est soumis à

des essais biologiques ou chimiques ou à une évaluation
3.17
véhicule

liquide utilisé pour humidifier, diluer, mettre en suspension, extraire ou dissoudre le matériau/la

substance d'essai
4 Principes généraux — Approche par étapes

Les méthodes de détermination de la sensibilisation ont été développées spécialement pour détecter le

potentiel de sensibilisation cutanée. Ces essais ne permettent généralement pas de prédire les autres

types d'effets indésirables.

Le présent document requiert une approche par étapes, considérant que toute étape peut aboutir à la

conclusion que des essais supplémentaires de sensibilisation cutanée ne sont pas nécessaires:

a) revue de la littérature et des informations du fournisseur, y compris les caractéristiques chimiques

et physiques, et les informations relatives au potentiel de sensibilisation de tout composant d'un

dispositif médical ainsi que des produits chimiques et des matériaux de structure apparentée; se

référer à l'ISO 10993-1 pour plus de détails. Effectuer une évaluation des risques sur la base des

informations existantes afin de déterminer si le risque de sensibilisation est acceptable ou si des

essais supplémentaires sont nécessaires;
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ISO/FDIS 10993-10:2021(F)

b) le cas échéant, caractérisation supplémentaire et évaluation des risques du matériau du dispositif,

impliquant une caractérisation chimique et une analyse de l'échantillon d'essai selon les principes

généraux décrits dans l'ISO 10993-18;

c) conformément à l'ISO 10993-2, des essais in vitro doivent être envisagés de préférence aux essais

in vivo et ces derniers doivent être remplacés chaque fois que de nouveaux essais in vitro sont

validés scientifiquement et deviennent raisonnablement et pratiquement disponibles;

NOTE Il existe actuellement plusieurs essais in vitro validés et acceptés à l'échelle internationale

permettant de détecter le potentiel de sensibilisation cutanée des produits chimiques; toutefois, ces essais

in vitro n'ont encore été validés pour des dispositifs médicaux. Des travaux sont actuellement menés pour

certains de ces essais en vue de les qualifier [SE031] pour une utilisation avec des dispositifs médicaux;

d) les essais in vivo sur l'animal sont appropriés uniquement lorsque les matériaux d'essai ne peuvent

pas être caractérisés et les évaluations du risque ne peuvent pas être entreprises en utilisant les

informations obtenues par les moyens indiqués en a), b) et c).
5 Considérations préalables aux essais
5.1 Généralités

Il est important de souligner que les considérations préalables aux essais peuvent amener à conclure

que les essais de sensibilisation ne sont pas nécessaires.

Les exigences données dans l'ISO 10993-1:2018, Article 5, et les exigences suivantes s'appliquent.

Les échantillons in vivo non stériles doivent être examinés par une investigation topique uniquement,

car la possibilité d'une contamination microbienne de l'échantillon d'essai est susceptible de nuire à

l'interprétation finale des essais. Lorsque la stérilité d'un échantillon d'essai ne peut être garantie alors

que l'échantillon est encore considéré comme exempt de contamination microbienne, l'administration

intradermique peut être justifiée.
5.2 Types de matériaux
5.2.1 Considérations préliminaires

Il doit être pris en considération que, pendant la fabrication et l'assemblage des dispositifs médicaux,

des composants chimiques supplémentaires peuvent être utilisés comme intermédiaires de fabrication,

par exemple des lubrifiants ou des agents de démoulage. En plus des composants chimiques du matériau

ini
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