ISO/TR 21582:2021

Pyrogenicity — Principles and methods for pyrogen testing of medical devices

This document specifies the principles and methods for pyrogen testing of medical devices and their materials.

Pyrogénicité — Principes et méthodes d'essai pour la recherche des pyrogènes sur les dispositifs médicaux

Le présent document spécifie les principes et méthodes applicables aux essais de pyrogénicité des dispositifs médicaux et des matériaux entrant dans leur composition.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 11-Jul-2021
• ICS: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices
• Technical Committee: ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
• Drafting Committee: ISO/TC 194/WG 16 - Pyrogenicity
• Current Stage: 9092 - International Standard to be revised
• Due Date: 29-Oct-2024
• Completion Date: 29-Oct-2024

Standards Content (Sample)

TECHNICAL ISO/TR
REPORT 21582
First edition
2021-07
Pyrogenicity — Principles and
methods for pyrogen testing of
medical devices
Reference number
©
ISO 2021
© ISO 2021
All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
on the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address
below or ISO’s member body in the country of the requester.
ISO copyright office
CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
Phone: [phone]
Email: [e-mail]
Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2021 – All rights reserved

Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Abbreviated terms . 2
5 Characterization of pyrogen . 3
5.1 General . 3
5.2 Bacterial endotoxin . 3
5.3 Microbial components other than endotoxin . 4
5.4 Pro-inflammatory cytokines . 4
5.5 Chemical agents and other pyrogens . 4
5.6 Principle of febrile reaction . 5
6 Assessment of p yrogenicity. 5
6.1 General . 5
6.2 Bacterial endotoxin test (BET) . 6
6.2.1 General. 6
6.2.2 Principle of LAL reaction . 6
6.2.3 General procedure of BET . 6
6.2.4 Properties of the BET . 6
6.3 Rabbit pyrogen test . 7
6.3.1 General. 7
6.3.2 Principle of the rabbit test . 7
6.3.3 Procedure of the rabbit test. 7
6.3.4 Characteristic of the rabbit test. 8
6.4 Human cell-based pyrogen test (HCPT) . 8
6.4.1 General. 8
6.4.2 Principle of the HCPT . 8
6.4.3 Selection of human cells . 8
6.4.4 Selection of marker cytokine . 9
6.4.5 Procedure of HCPT . 9
6.4.6 Characteristic of the HCPT .10
6.4.7 Validation study .11
7 Conclusion .11
Bibliography .12
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
iv © ISO 2021 – All rights reserved

Introduction
At present, safety assessments of medical devices are guided by the toxicological and other studies
recommended in the ISO 10993 series of standards.
Material-mediated pyrogenicity represents a systemic effect that is included in of ISO 10993-11:2017,
Annex G, but efforts have been taken to generally address pyrogenicity testing in this document.
A pyrogenic response is the adverse effect of a chemical agent or other substance, such as microbial
component to produce a febrile response. Tests for a pyrogenic response have been required to evaluate
the safety of products that have direct or indirect contact to blood circulation and the lymphatic system,
cerebrospinal fluid (CSF) and interact systemically with human body.
At present, the in vivo rabbit pyrogenicity test and the in vitro bacterial endotoxin test are available
as accepted methods for evaluating the pyrogenicity of medical devices and their materials. Basic
procedures, including sample preparation of each test article, are already established, internationally
harmonized, and mentioned in the related guidelines and pharmacopoeias.
Recently, an in vitro pyrogen test using human immune cells, the human cell-based pyrogen test (HCPT),
has been developed and applied for pyrogen testing of parenteral drugs. The concept of the application
of pyrogen testing for medical devices is being considered due to the direct or indirect exposure to
human blood cells (HCPT).
TECHNICAL REPORT ISO/TR 21582:2021(E)
Pyrogenicity — Principles and methods for pyrogen testing
of medical devices
1 Scope
This document specifies the principles and methods for pyrogen testing of medical devices and their
materials.
2 Normative references
There are no normative references in this document.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
3.1
medical device
instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, in vitro reagent or calibrator, software,
material or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in
combination, for human beings for one or more of the specific purpose(s) of
— diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease;
— diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury;
— investigation, replacement, modification, or support of the anatomy or of a physiological process;
— supporting or sustaining life;
— control of conception;
— disinfection of medical devices;
— providing information by means of in vitro examination of specimens derived from the human body;
and does not achieve its primary intended action by pharmacological, immunological or metabolic
means, in or on the human body, but which may be assisted in its function by such means.
Note 1 to entry: Products which may be considered to be medical devices in some jurisdictions but not in others
include:
— disinfection substances;
— aids for persons with disabilities;
— devices incorporating animal and/or human tissues;
— devices for in vitro fertilization or assisted reproduction technologies.
[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1]
3.2
pyrogen
substance that causes fever
3.3
pyrogenicity
ability of a chemical agent or other substance to produce a febrile response
3.4
febrile response
temperature above the normal range due to an increase in the body’s temperature set point
Note 1 to entry: It is also referred to as fever or pyrexia.
3.5
oxidative phosphorylation
metabolic pathway in most aerobic organisms, which uses enzymes to oxidise nutrients to release
energy
4 Abbreviated terms
COX Enzyme cyclooxygenase
CpG Cytosine (C) next to guanine (G) in the DNA sequence, with the p indicating that C and G are con-
nected by a phosphodiester bond.methyl group to the 5 position of the cytosine pyrimdine ring
ELISA Enzyme llinked immunosorbent assay HCPT, e.g. monocyte activation test (MAT)
IKK IkB kinase, an enzyme complex involved in propagating cellular response to inflammation
IRAK Interleukin-1 receptor-associated kinase
LAL Limulus amebocyte lysate
LPS Lipopolysaccharide
MD-2 Molecule secreted glycoprotein that binds to extracellular domain of TLR4
MCP Macrophage chemotactic protein
MIP Macrophage inflammatory protein
NOD Nucleotide-binding oligomerization
...

TECHNICAL ISO/TR
REPORT 21582
First edition
2021-07
Pyrogenicity — Principles and
methods for pyrogen testing of
medical devices
Reference number
©
ISO 2021
© ISO 2021
All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
on the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address
below or ISO’s member body in the country of the requester.
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CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
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Email: [e-mail]
Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2021 – All rights reserved

Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Abbreviated terms . 2
5 Characterization of pyrogen . 3
5.1 General . 3
5.2 Bacterial endotoxin . 3
5.3 Microbial components other than endotoxin . 4
5.4 Pro-inflammatory cytokines . 4
5.5 Chemical agents and other pyrogens . 4
5.6 Principle of febrile reaction . 5
6 Assessment of p yrogenicity. 5
6.1 General . 5
6.2 Bacterial endotoxin test (BET) . 6
6.2.1 General. 6
6.2.2 Principle of LAL reaction . 6
6.2.3 General procedure of BET . 6
6.2.4 Properties of the BET . 6
6.3 Rabbit pyrogen test . 7
6.3.1 General. 7
6.3.2 Principle of the rabbit test . 7
6.3.3 Procedure of the rabbit test. 7
6.3.4 Characteristic of the rabbit test. 8
6.4 Human cell-based pyrogen test (HCPT) . 8
6.4.1 General. 8
6.4.2 Principle of the HCPT . 8
6.4.3 Selection of human cells . 8
6.4.4 Selection of marker cytokine . 9
6.4.5 Procedure of HCPT . 9
6.4.6 Characteristic of the HCPT .10
6.4.7 Validation study .11
7 Conclusion .11
Bibliography .12
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
iv © ISO 2021 – All rights reserved

Introduction
At present, safety assessments of medical devices are guided by the toxicological and other studies
recommended in the ISO 10993 series of standards.
Material-mediated pyrogenicity represents a systemic effect that is included in of ISO 10993-11:2017,
Annex G, but efforts have been taken to generally address pyrogenicity testing in this document.
A pyrogenic response is the adverse effect of a chemical agent or other substance, such as microbial
component to produce a febrile response. Tests for a pyrogenic response have been required to evaluate
the safety of products that have direct or indirect contact to blood circulation and the lymphatic system,
cerebrospinal fluid (CSF) and interact systemically with human body.
At present, the in vivo rabbit pyrogenicity test and the in vitro bacterial endotoxin test are available
as accepted methods for evaluating the pyrogenicity of medical devices and their materials. Basic
procedures, including sample preparation of each test article, are already established, internationally
harmonized, and mentioned in the related guidelines and pharmacopoeias.
Recently, an in vitro pyrogen test using human immune cells, the human cell-based pyrogen test (HCPT),
has been developed and applied for pyrogen testing of parenteral drugs. The concept of the application
of pyrogen testing for medical devices is being considered due to the direct or indirect exposure to
human blood cells (HCPT).
TECHNICAL REPORT ISO/TR 21582:2021(E)
Pyrogenicity — Principles and methods for pyrogen testing
of medical devices
1 Scope
This document specifies the principles and methods for pyrogen testing of medical devices and their
materials.
2 Normative references
There are no normative references in this document.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
3.1
medical device
instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, in vitro reagent or calibrator, software,
material or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in
combination, for human beings for one or more of the specific purpose(s) of
— diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease;
— diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury;
— investigation, replacement, modification, or support of the anatomy or of a physiological process;
— supporting or sustaining life;
— control of conception;
— disinfection of medical devices;
— providing information by means of in vitro examination of specimens derived from the human body;
and does not achieve its primary intended action by pharmacological, immunological or metabolic
means, in or on the human body, but which may be assisted in its function by such means.
Note 1 to entry: Products which may be considered to be medical devices in some jurisdictions but not in others
include:
— disinfection substances;
— aids for persons with disabilities;
— devices incorporating animal and/or human tissues;
— devices for in vitro fertilization or assisted reproduction technologies.
[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1]
3.2
pyrogen
substance that causes fever
3.3
pyrogenicity
ability of a chemical agent or other substance to produce a febrile response
3.4
febrile response
temperature above the normal range due to an increase in the body’s temperature set point
Note 1 to entry: It is also referred to as fever or pyrexia.
3.5
oxidative phosphorylation
metabolic pathway in most aerobic organisms, which uses enzymes to oxidise nutrients to release
energy
4 Abbreviated terms
COX Enzyme cyclooxygenase
CpG Cytosine (C) next to guanine (G) in the DNA sequence, with the p indicating that C and G are con-
nected by a phosphodiester bond.methyl group to the 5 position of the cytosine pyrimdine ring
ELISA Enzyme llinked immunosorbent assay HCPT, e.g. monocyte activation test (MAT)
IKK IkB kinase, an enzyme complex involved in propagating cellular response to inflammation
IRAK Interleukin-1 receptor-associated kinase
LAL Limulus amebocyte lysate
LPS Lipopolysaccharide
MD-2 Molecule secreted glycoprotein that binds to extracellular domain of TLR4
MCP Macrophage chemotactic protein
MIP Macrophage inflammatory protein
NOD Nucleotide-binding oligomerization
...

RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 21582
Première édition
2021-07
Pyrogénicité — Principes et méthodes
d'essai pour la recherche des
pyrogènes sur les dispositifs médicaux
Pyrogenicity — Principles and methods for pyrogen testing of medical
devices
Numéro de référence
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2021
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
E-mail: [e-mail]
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives .1
3 Termes et définitions . 1
4 Abréviations . 2
5 Caractérisation des pyrogènes .3
5.1 Généralités . 3
5.2 Endotoxine bactérienne . 3
5.3 Composants microbiens autres que l'endotoxine . 4
5.4 Cytokines pro-inflammatoires . 4
5.5 Agents chimiques et autres pyrogènes . 4
5.6 Principe de la réaction fébrile . 5
6 Évaluation de la pyrogénicité . .6
6.1 Généralités . 6
6.2 Essai de détection des endotoxines bactériennes (BET) . 6
6.2.1 Généralités . 6
6.2.2 Principe de la réaction LAL . . 6
6.2.3 Caractéristiques générales de l'essai BET. 7
6.2.4 Propriétés de l'essai BET . 7
6.3 Essai de pyrogénicité sur le lapin . 7
6.3.1 Généralités . 7
6.3.2 Principe de l'essai sur le lapin . 8
6.3.3 Mode opératoire de l'essai sur le lapin. 8
6.3.4 Caractéristiques de l'essai sur le lapin . 8
6.4 Essai de détection des pyrogènes à base de cellules humaines (HCPT) . 8
6.4.1 Généralités . 8
6.4.2 Principe de l'essai HCPT . 9
6.4.3 Sélection des cellules humaines . 9
6.4.4 Sélection du marqueur cytokine . 10
6.4.5 Mode opératoire de l'essai HCPT . 10
6.4.6 Caractéristiques de l'essai HCPT . 11
6.4.7 Étude de validation .12
7 Conclusion .12
Bibliographie .13
iii
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document
a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
iv
Introduction
Actuellement, la sécurité des dispositifs médicaux est évaluée sur la base des études toxicologiques et
autres travaux recommandés dans la série de normes ISO 10993.
La pyrogénicité due aux matériaux constitue un effet systémique qui est inclus dans l'Annexe G de
l'ISO 10993-11:2017; cependant, des mesures ont été prises afin que les essais de pyrogénicité soient
appréhendés d'une manière générale dans le présent document.
Une réponse pyrogénique correspond à l'effet indésirable d'un agent chimique ou d'une autre substance,
telle qu'un composant microbien, qui produit une réponse fébrile. Les essais sur la réponse pyrogénique
sont nécessaires pour évaluer la sécurité des produits qui se trouvent au contact direct ou indirect de la
circulation sanguine et du système lymphatique, du liquide cérébrospinal (LCS) et qui interagissent de
manière systémique avec le corps humain.
Actuellement, les méthodes acceptées pour évaluer la pyrogénicité des dispositifs médicaux et de leurs
matériaux sont l'essai de pyrogénicité in vivo sur le lapin et l'essai in vitro de détection des endotoxines
bactériennes. Les modes opératoires de base, y compris la préparation des échantillons de chaque
article d'essai, sont déjà établis, harmonisés au niveau international et mentionnés dans les lignes
directrices et les pharmacopées correspondantes.
Récemment, un essai de détection de pyrogènes in vitro utilisant des cellules immunitaires humaines,
appelé «essai de détection des pyrogènes à base de cellules humaines (HCPT)», a été développé et
appliqué pour détecter les pyrogènes dans les médicaments parentéraux. Le concept de l'application
de l'essai pour la recherche des pyrogènes sur les dispositifs médicaux est examiné en fonction de
l'exposition directe ou indirecte aux cellules sanguines humaines (HCPT).
v
RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 21582:2021(F)
Pyrogénicité — Principes et méthodes d'essai pour la
recherche des pyrogènes sur les dispositifs médicaux
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les principes et méthodes applicables aux essais de pyrogénicité des
dispositifs médicaux et des matériaux entrant dans leur composition.
2 Références normatives
Le présent document ne contient aucune référence normative.
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
dispositif médical
instrument, appareil, outil, machine, dispositif, implant, réactif ou calibrateur in vitro, logiciel, matériel
ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu'il soit utilisé, seul ou en association
chez l'être humain pour la (les) fin(s) spécifique(s) suivante(s):
— diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d'une maladie;
— diagnostic, contrôle, traitement, atténuation ou compensation d'une blessure;
— étude, remplacement, modification ou soutien de l’anatomie ou d’un processus physiologique;
— soutien ou maintien de la vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;
— communication d'informations par un examen in vitro de spécimens (prélèvements) provenant du
corps humain;
et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou
immunologiques ni par métabolisme, dans le corps humain ou à la surface de celui-ci, mais dont la
fonction peut être assistée par de tels moyens
Note 1 à l'article: Les produits pouvant être considérés comme des dispositifs médicaux dans certaines
juridictions, mais pas dans d’autres, incluent:
— les produits désinfectants;
— les aides pour les personnes handicapées;
— les dispositifs intégrant des tissus animaux et/ou humains;
— les dispositifs pour les technologies de fécondation in vitro et de reproduction assistée.
[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1]
3.2
pyrogène
substance qui génère de la fièvre
3.3
pyrogénicité
capacité, de la part d'un agent chimique ou d'une autre sub
...

RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 21582
Première édition
2021-07
Pyrogénicité — Principes et méthodes
d'essai pour la recherche des
pyrogènes sur les dispositifs médicaux
Pyrogenicity — Principles and methods for pyrogen testing of medical
devices
Numéro de référence
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© ISO 2021
Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
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Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives .1
3 Termes et définitions . 1
4 Abréviations . 2
5 Caractérisation des pyrogènes .3
5.1 Généralités . 3
5.2 Endotoxine bactérienne . 3
5.3 Composants microbiens autres que l'endotoxine . 4
5.4 Cytokines pro-inflammatoires . 4
5.5 Agents chimiques et autres pyrogènes . 4
5.6 Principe de la réaction fébrile . 5
6 Évaluation de la pyrogénicité . .6
6.1 Généralités . 6
6.2 Essai de détection des endotoxines bactériennes (BET) . 6
6.2.1 Généralités . 6
6.2.2 Principe de la réaction LAL . . 6
6.2.3 Caractéristiques générales de l'essai BET. 7
6.2.4 Propriétés de l'essai BET . 7
6.3 Essai de pyrogénicité sur le lapin . 7
6.3.1 Généralités . 7
6.3.2 Principe de l'essai sur le lapin . 8
6.3.3 Mode opératoire de l'essai sur le lapin. 8
6.3.4 Caractéristiques de l'essai sur le lapin . 8
6.4 Essai de détection des pyrogènes à base de cellules humaines (HCPT) . 8
6.4.1 Généralités . 8
6.4.2 Principe de l'essai HCPT . 9
6.4.3 Sélection des cellules humaines . 9
6.4.4 Sélection du marqueur cytokine . 10
6.4.5 Mode opératoire de l'essai HCPT . 10
6.4.6 Caractéristiques de l'essai HCPT . 11
6.4.7 Étude de validation .12
7 Conclusion .12
Bibliographie .13
iii
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document
a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
iv
Introduction
Actuellement, la sécurité des dispositifs médicaux est évaluée sur la base des études toxicologiques et
autres travaux recommandés dans la série de normes ISO 10993.
La pyrogénicité due aux matériaux constitue un effet systémique qui est inclus dans l'Annexe G de
l'ISO 10993-11:2017; cependant, des mesures ont été prises afin que les essais de pyrogénicité soient
appréhendés d'une manière générale dans le présent document.
Une réponse pyrogénique correspond à l'effet indésirable d'un agent chimique ou d'une autre substance,
telle qu'un composant microbien, qui produit une réponse fébrile. Les essais sur la réponse pyrogénique
sont nécessaires pour évaluer la sécurité des produits qui se trouvent au contact direct ou indirect de la
circulation sanguine et du système lymphatique, du liquide cérébrospinal (LCS) et qui interagissent de
manière systémique avec le corps humain.
Actuellement, les méthodes acceptées pour évaluer la pyrogénicité des dispositifs médicaux et de leurs
matériaux sont l'essai de pyrogénicité in vivo sur le lapin et l'essai in vitro de détection des endotoxines
bactériennes. Les modes opératoires de base, y compris la préparation des échantillons de chaque
article d'essai, sont déjà établis, harmonisés au niveau international et mentionnés dans les lignes
directrices et les pharmacopées correspondantes.
Récemment, un essai de détection de pyrogènes in vitro utilisant des cellules immunitaires humaines,
appelé «essai de détection des pyrogènes à base de cellules humaines (HCPT)», a été développé et
appliqué pour détecter les pyrogènes dans les médicaments parentéraux. Le concept de l'application
de l'essai pour la recherche des pyrogènes sur les dispositifs médicaux est examiné en fonction de
l'exposition directe ou indirecte aux cellules sanguines humaines (HCPT).
v
RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 21582:2021(F)
Pyrogénicité — Principes et méthodes d'essai pour la
recherche des pyrogènes sur les dispositifs médicaux
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les principes et méthodes applicables aux essais de pyrogénicité des
dispositifs médicaux et des matériaux entrant dans leur composition.
2 Références normatives
Le présent document ne contient aucune référence normative.
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
dispositif médical
instrument, appareil, outil, machine, dispositif, implant, réactif ou calibrateur in vitro, logiciel, matériel
ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu'il soit utilisé, seul ou en association
chez l'être humain pour la (les) fin(s) spécifique(s) suivante(s):
— diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d'une maladie;
— diagnostic, contrôle, traitement, atténuation ou compensation d'une blessure;
— étude, remplacement, modification ou soutien de l’anatomie ou d’un processus physiologique;
— soutien ou maintien de la vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;
— communication d'informations par un examen in vitro de spécimens (prélèvements) provenant du
corps humain;
et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou
immunologiques ni par métabolisme, dans le corps humain ou à la surface de celui-ci, mais dont la
fonction peut être assistée par de tels moyens
Note 1 à l'article: Les produits pouvant être considérés comme des dispositifs médicaux dans certaines
juridictions, mais pas dans d’autres, incluent:
— les produits désinfectants;
— les aides pour les personnes handicapées;
— les dispositifs intégrant des tissus animaux et/ou humains;
— les dispositifs pour les technologies de fécondation in vitro et de reproduction assistée.
[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1]
3.2
pyrogène
substance qui génère de la fièvre
3.3
pyrogénicité
capacité, de la part d'un agent chimique ou d'une autre sub
...