ISO 10993-7:1995
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
Specifies allowable limits for residual ethylene oxide (EO) and ethylene chlorohydrin (ECH) in individual EO-sterilized medical devices and procedures for the measurement of EO and ECH. Does not apply for EO-sterilized devices that have no patient contact such as in vitro diagnostic devices.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
La présente partie de l'ISO 10993 prescrit les limites admissibles des résidus d'oxyde d'éthylène et de chlorhydrate d'éthylène pour des dispositifs médicaux individuels stérilisés à l'oxyde d'éthylène, les modes opératoires de mesure de l'oxyde d'éthylène et du chlorhydrate d'éthylène et les méthodes de détermination de la conformité des dispositifs en vue de leur commercialisation. Une documentation supplémentaire et les lignes directrices sont également incluses dans les annexes informatives. Les dispositifs médicaux stérilisés à l'oxyde d'éthylène et ne présentant pas de contact avec le patient (dispositif de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts par la présente Norme internationale.
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL
IS0
STANDARD
10993-7
First edition
1995-l O-l 5
Biological evaluation of medical devices -
Part 7:
Ethylene oxide sterilization residuals
cvalua tion biologique des dispositifs m6dicaux -
Par-tie 7: R6sidus de s t6rilisa tion ;i I’oxyde d ‘6 th ykne
Reference number
IS0 10993-7:1995(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
IS0 10993=7:1995(E)
Contents
Page
1
1 Scope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Normative references
1
3 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Requirements
2
4.1 General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.2 Categorization of devices
2
4.3 Allowable limits . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3.1 Permanent contact devices
2
4.3.2 Prolonged exposure devices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3’
4.3.3 Limited exposure devices
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.4 Special situations
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4 Determination of EO and ECH residuals
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.1 Safety considerations
3
4.4.2 Determination of residue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
4.4.3 Product sampling
4
4.4.4 Sample/fluid ratios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.45 Extraction time and conditions
5
4.4.6 Product extraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4.4.7 Data analysis and interpretation
7
..*......................................................................
5 Product release
. . . . . . . . . . . . . . 7
5.1 Release of products without dissipation curve data
7
5.2 Procedure for product release using residue dissipation curves
Annexes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
A Evaluation of gas chromatograms
0 IS0 1995
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced
or utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying and
microfilm, without permission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
Case Postale 56 l CH-1211 Geneve 20 l Switzerland
Printed in Switzerland
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
B Gas chromatographic determination for EO and ECH
........... 12
C Factors influencing product residuals .
21
D Extraction conditions for determination of residual EO
. . . . . . . . 23
E Rationale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
F Bibliography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
---------------------- Page: 3 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (IS0 member bodies). The work
of preparing International Standards is normally carried out through IS0
technical committees. Each member body interested in a subject for
which a technical committee has been established has the right to be
represented on that committee. International organizations, governmental
and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. IS0
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard IS0 10993-7 was prepared jointly by Technical
Committees lSO/rC 194, Biological evaluation of medical devices and
lSO/TC 198, Sterilization of health care products.
IS0 10993 consists of the following parts, under the general title Biological
evaluation of medical devices:
- Part I: Evaluation and testing
- Part 2: Animal welfare requirements
- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
- Part 5: Tests for cytotoxicity: in vitro methods
- Part 6: Tests for local effects after implantation
- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
- Part 9: Degradation of materials related to biological testing
[Technical Report]
- Part 10: Tests for irritation and sensitization
- Part 1 I: Tests for systemic toxicity
- Part 12: Sample preparation and reference ma teriak
- Part 13: /den tification and quantification of degradation products
from polymers
---------------------- Page: 4 ----------------------
0 IS0 IS0 10993=7:1995(E)
- Part 14: Identification and quantification of degradation products
from ceramics
- Part 15: Identification and quantification of degradation products
from coated and uncoated metals and alloys
- Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
- Part 17: Glutaraldehyde and formaldehyde residues in industrially
sterilized medical devices
Annexes A and B form an integral part of this part of IS0 10993. Annexes
C, D, E and F are for information only.
---------------------- Page: 5 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
Introduction
Requirements for the quality system for validation and routine monitoring
of sterilization of medical products with gaseous ethylene oxide are given
in International Standards developed by lSO/TC 198. Certain requirements
relating to medical devices for biological testing, selection of tests and the
allocation of devices to categories are dealt with in a variety of Inter-
national Standards under development by lSO/TC 194. The specific re-
quirements for ethylene oxide and other sterilization process residuals was
referred to lSO/TC 194. Other International Standards delineate particular
requirements for biological testing for specific products.
When determining the suitability of ethylene oxide (EO) for sterilization of
medical devices, it is important to ensure that the levels of residual EO
and ethylene chlorohydrin (ECH) pose a minimal risk to the patient in
normal product use. EO is known to exhibit a number of biological effects.
In the development of this part of IS0 10993, consideration was given to
these effects, which include irritation, organ damage, mutagenicity and
carcinogenicity in humans and animals, and reproductive effects in ani-
mals. Similar consideration was given to the harmful effects of ECH and
ethylene glycol (EG). In practice, for most devices, exposure to EO and
ECH is considerably lower than the maximum values specified in this part
of IS0 10993.
Product development and design should have considered the use of
alternative materials and sterilization processes with the aim of minimizing
exposure to residuals. Requirements herein are in addition to the biological
testing requirements for each individually designed medical device as in-
dicated in IS0 10993-I. The biological testing requirements, combined
with the EO-sterilization process residue limits, form the justification that
an EO-sterilized device is acceptable for use.
vi
---------------------- Page: 6 ----------------------
IS0 10993=7:1995(E)
INTERNATIONAL STANDARD * IS0
Biological evaluation of medical devices -
Part 7:
Ethylene oxide sterilization residuals
3 Definitions
1 Scope
For the purposes of this part of IS0 10993, the defi-
This part of IS0 10993 specifies allowable limits for
nitions given in IS0 10993-I and the following defi-
residual ethylene oxide (EO) and ethylene
nitions apply.
chlorohydrin (ECH) in individual EO-sterilized medical
devices, procedures for the measurement of EO and
ECH, and methods for determining compliance so
3.1 simulated-use extraction: Extraction to dem-
that devices may be released. Additional background
onstrate compliance with the requirements of this
and guidance also is included in informative annexes part of IS0 10993, by evaluating residue levels avail-
able to the patient or user from devices during the
EO-sterilized devices that have no patient contact (e.g.
routine use of a device using an extraction method
in vitro diagnostic devices) are not covered by this
using water that simulates product use.
International Standard.
NOTE 1 The burden of validation on the analytical lab-
oratory is to demonstrate that the simulated-use extraction
is carried out under conditions that provide the greatest
2 Normative references
challenge to the intended use. Product use simulation
should be carried out assuming the device is assigned to
The following standards contain provisions which,
the most stringent category probable for duration of ex-
through reference in this text, constitute provisions posure and should take into consideration both tissue(s)
exposed and temperature of exposure.
of this part of IS0 10993. At the time of publication,
the editions indicated were valid. All standards are
subject to revision, and parties to agreements based 3.2 exhaustive extraction: Extraction until the
on this part of IS0 10993 are encouraged to investi- amount of EO or ECH in a subsequent extraction is
less than 10 % of that detected in the first extraction,
gate the possibility of applying the most recent edi-
or until there is no analytically significant increase in
tions of the standards indicated below. Members of
IEC and IS0 maintain registers of currently valid the cumulative residue levels detected.
International Standards.
NOTE 2 As it is not possible to demonstrate the exhaus-
tive nature of residual recovery, the definition of exhaustive
IS0 10993-I : 1992, Biological evaluation of medical
extraction adopted is as above.
devices - Part I: Guidance on selection of tests.
IS0 10993-3: 1992, Biological evaluation of medical
devices - Part 3: Tests for geno toxicity,
4 Requirements
carcinogenicity and reproductive toxicity.
NOTE 3 Information on the derivation of the limits in this
IS0 10993-I 0: 1995, Biological evaluation of medical
part of IS0 10993 as well as other important background
devices - Part IO: Tests for irritation and
information and guidance relevant to the use of this part of
sensitization. IS0 10993 are contained in informative annexes.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
NOTES
4.1 General
4 If a material or device may be placed in more than one
This clause specifies maximum allowable residues for
duration category, the more rigorous testing requirements
ethylene oxide (EO) for each individual medical device
should apply. With multiple exposures, the decision into
sterilized with EO. Maximum allowable residues for
which category a device is placed should take into account
ethylene chlorohydrin (ECH) when ECH has been
the potential cumulative effect, bearing in mind the period
found to be present in medical devices sterilized with of time over which these exposures occur.
EO also are specified.
5 As it is applied in this part of IS0 10993, “multiple
use” is defined to mean repeated use of the same device.
No exposure limits are set for ethylene glycol (EG)
because risk assessment indicates that when EO
residues are controlled as required by this part of
4.3 Allowable limits
IS0 10993, it is unlikely that biologically significant
residues of EG would be present (see E.l).
For each medical device, the maximum allowable
doses of EO and ECH that are delivered to patients
The requirements in this part of IS0 10993 are in ad-
shall not exceed the values given below for the ex-
dition to the biological testing requirements set out in
posure category that the device has been placed into,
IS0 10993-I. For devices sterilized by ethylene oxide,
in accordance with 4.2.
attention shall be paid in particular to IS0 10993-3 and
IS0 10993-I 0. All applicable requirements of
NOTE 6 The limits for permanent contact and prolonged
IS0 10993-I shall take into account EO residual level
contact devices are expressed as maximum average daily
at time of release for each individually designed
doses. These limits also carry additional constraints for the
medical device.
first 24 h of the exposure period and, in the case of the
permanent contact devices, for the first 30 days. These
Results of the biological assessment of the device
constraints place limitations on the amount of EO and ECH
may dictate more stringent limits than those specified that can be delivered to the patient during these early time
periods. The procedure that was used to establish the al-
in 4.3, which are designed to protect against systemic
lowable limits is described in E.2.
effects. For example, irritation effects shall be con-
sidered for all devices, particularly small devices (see
E.2). This International Standard does not take ac-
4.3.1 Permanent contact devices
count of the possibility of acute localized effects, for
which insufficient data are available. Particularly for
The average daily dose of EO to patient shall not ex-
small devices, attention should be paid to the poten-
ceed 0,l mg/day. In addition, the maximum EO dose
tial for such effects and the concentration of EO per
shall not exceed
unit of surface area.
20 mg in the first 24 h;
60 mg in the first 30 days;
4.2 Categorization of devices
2,5 g in a lifetime.
In establishing the maximum daily doses of EO and
The average daily dose of ECH to patient shall not
ECH that a medical device is allowed to deliver to
exceed 2 mg/day. In addition, the maximum ECH
patients, devices shall be categorized according to
dose shall not exceed
duration of contact.
12 mg in the first 24 h;
Devices shall be placed into one of three exposure
categories in accordance with IS0 10993-I : 1992,
60 mg in the first 30 days;
subclause 5.2:
50 g in a lifetime.
a) limited exposure: devices whose single or mul-
tiple use or contact is likely to be up to 24 h;
4.3.2 Prolonged exposure devices
b) prolonged exposure: devices whose single, mul-
tiple or long-term use or contact is likely to exceed The average daily dose of EO to patient shall not ex-
24 h but not 30 days; ceed 2 mg/day. In addition, the maximum EO dose
shall not exceed
c) permanent contact: devices whose single, mul-
tiple or long-term use or contact exceeds 30 days. 20 mg in the first 24 h;
---------------------- Page: 8 ----------------------
IS0 10993-7:1995(E)
0 IS0
4.4.1 .l Ethylene oxide
60 mg in the first 30 days.
The average daily dose of ECH to patient shall not
This is a flammable gas that is irritating to body sur-
exceed 2 mg/day. In addition, the maximum ECH
faces and highly reactive. It is mutagenic under many
dose shall not exceed
conditions, has fetotoxic and teratogenic properties,
can adversely affect testicular function and can pro-
12 mg in the first 24 h;
duce injury to many organ systems in the body. In
cancer studies in animals, inhalation exposure pro-
60 mg in the first 30 days.
duced several types of neoplastic changes including
leukaemia, brain tumours and mammary tumours,
4.3.3 Limited exposure devices
while ingestion or subcutaneous administration pro-
duced tumours only at the site of contact. One in-
The average daily dose of EO to patient shall not ex-
vestigator has reported higher cancer and mortality
ceed 20 mg.
rates in exposed workers. However, the results or
several recent studies in workers have not been con-
The average daily dose of ECH to patient shall not
sistent with this finding.
exceed 12 mg.
NOTE 7 The simultaneous use of more than one device
4.4.1.2 Ethylene chlorohydrin
or the use of devices in the treatment of neonates may re-
sult in additional exposure as described in E.2.1 .I.
This is a flammable liquid that is irritating to body
surfaces, acutely toxic and readily absorbed through
4.3.4 Special situations
the skin in toxic amounts. It has weak mutagenic po-
tential, has some potential to produce fetotoxic and
For multi-device systems, the limits shall apply to
teratogenic changes and can produce injury to several
each individual device.
organ systems in the body including lungs, kidneys,
central nervous system and cardiovascular system. It
Residue of EO in intraocular lenses shall not exceed
was negative in cancer bioassays in animals.
0,5 pg EO per lens per day, nor I,25 pg per lens
For blood oxygenators and blood separators, the
4.4.2 Determination of residue
average daily dose of EO to patient shall not exceed
60 mg.
A validated method of extraction and measurement
shall be used to determine the amount of EO and,
For extracorporeal blood purification set-ups, the EO
where necessary, ECH delivered to the patient.
and ECH limits specified above for the prolonged and
limited duration category apply, but the allowable EO
NOTE 9 If ECH is not detected based on the results of
dose for a lifetime may be exceeded.
analyses performed using the methods given in B.5.2 and
B.5.7, no further monitoring for ECH is required.
NOTE 8 The rationale for specifying EO limits for certain
devices that are at variance with the general requirements
Validated methods that meet this requirement are
appears in E.2.1.3.
described in annex B. However, any method which
has been shown to be analytically sound may be used
4.4 Determination of EO and ECH residuals
provided it has been validated by demonstrating that
the system meets the requirements set out in
The procedure for determining compliance with 4.3
annex A, and has been evaluated against the referee
consists of extracting the residue from samples, de-
methods contained in annex B.
termining the amount of residue, and analysing and
interpreting the data.
The guiding principle in selecting appropriate ex-
traction methods (4.4.6) for the quantitative deter-
4.4.1 Safety considerations
mination of EO and, where necessary, ECH is the
evaluation of dose to the patient in order to show
DANGER - Analysts and others obtaining sam-
compliance with requirements set out in 4.3.
ples should perform all work involving the use of
Where residues are shown to be within the require-
the chemicals and solvents required for these
methods under the fume hood with appropriate ments for products tested by exhaustive extraction,
protective clothing, and should review the Ma- there is no need further to challenge the device by
terial Safety Data information for each chemical simulated-use extraction, provided all applicable limits
prior to such use. in 4.3 are met. When exhaustive extraction is used,
3
---------------------- Page: 9 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
particular attention shall be paid to the limits ex- product load (see also C.1.5). In addition, operator and
pressed for the first 24 h and for the first 30 days in analyst safety shall be ensured.
43 . .
Samples should remain with the product load until the
Many analytical methods for these EO-sterilization re- day of analysis. The time between removal of sam-
siduals have been described and reviewed in the ples from a controlled aeration area and the beginning
literature (see annex F). Those methods that have of extraction should be held to a minimum.
been compared and evaluated in interlaboratory stud-
Samples shall be sealed, shipped and stored frozen
ies conducted by knowledgeable individuals in well-
when analysis is delayed. Samples shall be shipped in
equipped laboratories are described in annex B.
dry ice by overnight delivery service. Dry ice shall re-
However, the enormous diversity of materials and
main in the shipping container throughout the ship-
methods of construction of sterile medical devices
ment and be present when the package is opened in
may, in certain cases, still present problems in deter-
the laboratory. As an alternative, test samples may be
mining residual EO and ECH levels using the methods
taken directly from the product load at the desired
in annex B.
aeration interval and immediately placed into an ap-
Therefore, any method which has been shown to be
propriate extraction fluid or head space vial, which is
analytically sound (i.e. demonstrated accuracy, pre- sealed and then shipped to the laboratory for analysis.
cision, linearity, sensitivity and selectivity) may be
Samples shall be prepared according to any applicable
used, provided that it has been validated. Annex A
pre-use instructions in the product labelling.
contains general validation requirements, and the an-
nex B methods can be used as referee methods
Samples to be analysed should be placed in a fume
against which to evaluate alternative methods.
hood and removed from the packaging. Extractions
should be started as soon as possible after the device
4.4.3 Product sampling
has been removed from the packaging, or pre-use
preparations have been completed.
4.4.3.1 Representative samples
4.4.3.3 Sample “blank”
Samples intended to be used for residual analysis
shall be selected in such a manner as to be truly rep- To ensure that no other sample matrix components
resentative of the product. When selecting samples, with the same retention time as any of the residues
being determined are present, a “blank” sample shall
attention shall be given to the many factors described
be evaluated for the possible presence of such inter-
in annex C. Since many of these factors influence not
ferences by the extraction of a non-sterilized sample
only the initial levels of residuals in device com-
using the identical procedure being applied to the
ponents but also the rate of residue dissipation, they
EO-sterilized samples. In the event of materials being
shall also be considered when test samples are drawn
extracted from such a “blank” with conflicting or
from a processed load and sent to the laboratory for
analysis. overlapping retention times in the gas chroma-
tography analysis, chromatographic conditions shall
Removal of the product samples from the processed
be modified to separate the interfering peak from the
load soon after a sterilization cycle is completed and
analyte peak, or an alternative analytical procedure
shipment to a laboratory far from the sterilization site
shall be used.
or storage in the laboratory for later analysis can
jeopardize correlations of residual levels on the sam-
4.4.4 Sample/fluid ratios
ples with those on the rest of the load. Moreover, if
samples cannot be drawn from the load and handled
The volume of fluid used to extract residues from
so that the effect on aeration conditions for the sam-
devices, or representative sections of them, shall be
ple will be negligible, an experiment to establish the
sufficient to maximize extraction efficiency while
relationship between the sample aeration and load
maintaining detection sensitivity. The nature and size
aeration at various seasons of the year shall be carried
of the device sample therefore determines what con-
out.
stitutes the optimal fluid volume for extraction.
Sample/extraction fluid ratios for various devices typi-
4.4.3.2 Handling samples cally range from I:2 to 1 :I0 (i.e. 1 g in 2 ml to 1 g in
10 ml). Devices composed of highly absorbent ma-
Precautions shall be taken to minimize or control the
terials or those from which residues are extracted by
effects of laboratory conditions on the rate of aeration filling may require sample/extraction fluid ratios re-
for test samples that have been removed from a
flecting increased fluid volume. In any case,
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
0 IS0
IS0 10993=7:1995(E)
sample/extraction fluid ratios shall not undermine de- for a time equivalent to or exceeding the maximum
tection sensitivity. time for single use (or that ensures total extraction),
and at temperatures that provide the greatest realistic
4.4.5 Extraction time and conditions simulated challenge. An alternative is to prepare a
series of extracts (a minimum of three is suggested)
The aim of product extraction is to indicate the representing various shorter periods of time from
worst-case amount that could be delivered to the pa- which extraction rates can be used to calculate ef-
tient in actual use of the device: on a daily basis for fects of longer or daily repeated exposure.
limited exposure items, on a daily and up to monthly
To determine the dose of EO and, where necessary,
basis for prolonged exposure items, and on a daily,
ECH delivered to the patient or user over the course
monthly and up to a lifetime basis for permanent
of normal product use, simulated-use aqueous ex-
contact items. As indicated in annex E, exhaustive
traction procedures are employed. A simulated-use
extraction as described below can be a useful
extraction procedure shall be validated to demon-
alternative for permanent contact devices, given that
strate the actual exposure level to patients.
shorter-term constraints are ensured.
NOTE 10 The amounts of EO (or ECH) extracted by sim-
4.4.6 Product extraction
ulating normal product use are not necessarily similar to the
total product residual content.
There are two basic extraction methods employed for
the determination of EO-sterilization residuals in
Water or other aqueous systems (Kroes et al., 1985)
medical devices: simulated-use extraction, which is
are commonly used as extraction fluids for the recov-
the reference method, and exhaustive extraction,
ery of residual EO and ECH in simulated-use ex-
which represents an acceptable alternative in certain
tractions. These aqueous fluids are used for elution
situations. The choice of extraction method shall be
of EO residuals from the sample rather than to dis-
based on the intended use of the device. Examples
solve the sample material itself. If the intent is to
of suggested extraction methods are shown in
simulate product use by filling the device, the device
annex D.
should be filled so as to eliminate any air pockets. If
the assay is not performed immediately, the extract
The extraction method chosen shall represent the in-
should be decanted from the sample and sealed in a
tended use of the product with the greatest challenge
poly(tetrafluoroethylene) (PTFE)-lined, septum-capped
to the patient and not solely expeditious analysis or
to minimize the apparent concentration of residuals.
The headspace in the vial of any standard solution or
Extraction temperatures and times shall be deter-
extract shall be less than 10 % of the total volume.
mined based on the nature of the patient’s exposure
The extract may be stored in the refrigerator for sev-
and the patient’s duration of contact with the device
eral days (see annex E) but, where water extraction
as described in 4.2 and 4.3.
is used, caution shall be taken, as EO may convert to
ethylene glycol (EG) or ethylene chlorohydrin (ECH) (or
4.4.6.1 Simulated extraction (reference
both) during storage of the extract (Chesler et a/.,
method)
1985). It is incumbent upon the analyst to evaluate the
possibility of conversion on storage at the analysis
4.4.6.1.1 Simulated-use aqueous extraction is the
I
site.
reference method in that it is the only method which
produces results directly comparable to limits speci-
4.4.6.1.2 Exhaustive extraction represents an ac-
fied in 4.3. These limits are expressed in terms of
ceptable alternative and can provide useful infor-
delivered dose of EO and ECH to patients.
mation. It produces results which would tend to
represent a dose greater than or equal to one the pa-
Since it is necessary to evaluate the residue levels
tient may receive. Because such an extraction pre-
available to the patient or other end-user from devices
cludes measurement of dose as
...
NORME
Iso
INTERNATIONALE
10993-7
Première édition
1995-I o-1 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Biological evaluation of medical devices -
Part 7: Ethylene oxide steriliza tion residuals
Numéro de référence
ISO 10993-7:1995(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=7:1995(F)
Sommaire
Page
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1 Domaine d’application
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Définitions
4 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.1 Généralités
4.2 Classification des dispositifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3 Limites admissibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3.1 Dispositifs à contact permanent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée . . 3
............................ ............................. 3
4.3.4 Situations particulières
4.4 Détermination des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.2 Détermination des taux de résidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
4.4.3 Échantillonnage du produit
4.4.4 Rapports échantillon/liquide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.5 Conditions et temps d’extraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.6 Extraction du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.7 Analyse et interprétation des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5 Commercialisation du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.1 Commercialisation des produits en l’absence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.2 Commercialisation des produits en présence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
0 ISO ISO 10993=7:1995(F)
Annexes
A ivaluation des résultats de la chromatographie en phase gazeuse
11
(chromatogrammes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Détermination des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
d’éthylène par chromatographie en phase gazeuse . . . . . . . . . . . . . . 14
C Facteurs influençant les résidus de produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
D Conditions d’extraction pour la détermination des taux résiduels
d’oxyde d’éthylène . . . . . . . . . . . . .“. 26
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
E Justificatifs
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
F Bibliographie
---------------------- Page: 3 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-7 a été élaborée conjointement par les
comités techniques lSO/lC 194,
médicaux et lSO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néral Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Évaluation et essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les in teractions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité: méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative à l’évalua tien biologique
[Rapport technique]
- Partie TO: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie ? 1: Essais de toxicité systémique
- Partie 72: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de polymères
iv
---------------------- Page: 4 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
- Partie 14: Identification et quantification de produits de dégradation
de céramiques
- Partie 15: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de métaux et alliages revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
- Partie 17: Résidus de glutaraldéhyde et de formaldéhyde dans des
dispositifs médicaux stérilisés industriellement
Les annexes A et B font partie intégrante de la présente partie de NS0
10993. Les annexes C, D, E et F sont données uniquement à titre d’in-
formation.
---------------------- Page: 5 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Introduction
Les prescriptions des systèmes qualité pour la validation et la surveillance
de routine de la stérilisation à l’oxyde d’éthylène gazeux des produits
médicaux sont spécifiées dans les Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 198. Certaines prescriptions relatives aux essais biologiques, à la
sélection des essais et à la classification des dispositifs médicaux sont
traitées dans les différentes Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 194. Les prescriptions spécifiques aux résidus du procédé de
stérilisation à l’oxyde d’éthylène ou à d’autres procédés de stérilisation
sont rapportées à I’ISO/TC 194. D’autres Normes internationales sont
consacrées aux prescriptions particulières concernant les contrôles biolo-
giques pour des produits spécifiques.
Pour déterminer l’aptitude de l’oxyde d’éthylène pour la stérilisation de
dispositifs médicaux, il est important de s’assurer que les niveaux des ré-
sidus d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène présentent un mi-
nimum de risque pour le patient lors d’une stérilisation normale du produit.
L’oxyde d’éthylène est connu pour présenter de nombreux effets biologi-
ques. Lors de la mise au point de la présente partie de I’ISO 10993, ces
effets, qui se caractérisent par des irritations, des lésions organiques et
une mutagénicité rencontrés chez l’homme et l’animal, ainsi que des ef-
fets sur la reproduction et une carcinogénicité chez l’animal ont donc été
pris en considération. Les effets nocifs du chlorhydrate d’éthylène et de
l’éthylène glycol ont fait l’objet du même type de considérations. En pra-
tique, pour la plupart des dispositifs, l’exposition à l’oxyde d’éthylène et
au chlorhydrate d’éthylène est considérablement plus faible que les va-
leurs maximales prescrites dans la présente partie de I’ISO 10993.
Lors du développement et de la conception du produit, d’autres types de
matériaux et de procédés de stérilisation ont dû être envisagés pour mi-
nimiser l’exposition aux résidus. Les prescriptions de la présente partie
de I’ISO 10993 s’ajoutent aux prescriptions concernant les essais biologi-
ques à instaurer individuellement pour chaque dispositif médical, telles
quelles sont indiquées dans I’ISO 10993-I. Les prescriptions relatives aux
essais biologiques, associées aux valeurs limites résiduelles du procédé
de stérilisation, justifient ainsi la sécurité d’emploi d’un dispositif stérilise
à l’oxyde d’éthylène.
vi
---------------------- Page: 6 ----------------------
~~~
ISO 10993=7:1995(F)
NORME INTERNATIONALE 0 ISO
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
La présente partie de I’ISO 10993 prescrit les limites
reproduction.
admissibles des résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène pour des dispositifs médicaux
ISO 10993-I 0: 1995, Évaluation biologique des dispo-
individuels stérilisés à l’oxyde d’éthylène, les modes
Partie ? 0: Essais d’irritation et de
sitifs médicaux -
opératoires de mesure de l’oxyde d’éthylène et du
sensibilisation.
chlorhydrate d’éthylène et les méthodes de détermi-
nation de la conformité des dispositifs en vue de leur
commercialisation. Une documentation supplémen-
3 Définitions
taire et les lignes directrices sont également incluses
dans les annexes informatives.
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
Les dispositifs médicaux stérilisés à l’oxyde d’éthy-
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
lène et ne présentant pas de contact avec le patient
finitions suivantes s’appliquent.
(dispositif de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts
par la présente Norme internationale.
3.1 extraction avec simulation d’utilisation: Ex-
traction pour démontrer la conformité aux prescrip-
tions de la présente partie de I’ISO 10993 par
évaluation des taux résiduels acceptables pour le pa-
tient ou l’utilisateur, lors d’une utilisation de routine
2 Références normatives
d’un dispositif, par une méthode d’extraction à l’eau
qui simule l’utilisation du produit.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
NOTE 1 La charge de validation, reposant sur le labora-
tuent des dispositions valables pour la présente partie
toire chargé de l’analyse, est de démontrer que l’extraction
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
avec simulation d’utilisation est réalisée dans des conditions
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
les plus astreignantes par rapport à l’utilisation prévue. II
est sujette à révision et les parties prenantes des ac-
convient de recourir à la simulation d’utilisation en suppo-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
sant que le dispositif appartient à la classe la plus exigeante
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les probable pour la durée d’exposition, et en prenant en
considération les tissus exposés et la température d’expo-
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
sition.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur à
3.2 extraction exhaustive: Extraction nécessaire
un moment donné.
pour que la quantité d’oxyde d’éthylène ou de chlor-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi- hydrate d’éthylène retrouvée dans une extraction ul-
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le térieure représente moins de 10 % de celle détectée
lors de la première extraction, ou pour qu’il n’y ait plus
choix des essais.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
d’augmentation significat ive de l’accumulation des
4.2 Classification des dispositifs
taux résiduels détectés.
En établissant les doses maximums journalières
NOTE 2 Comme il n’est pas possible de démontrer la
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène
nature exhaustive de la récupération des résidus, la défini-
qu’un dispositif médical est autorisé à délivrer aux
tion de l’extraction exhaustive est celle adoptée ci-dessus.
patients, les dispositifs doivent être classés en fonc-
tion de la durée du contact.
Les dispositifs doivent être classés dans une des
4 Prescriptions
trois catégories d’exposition conformément à
I’ISO 10993-I :1992, paragraphe 5.2:
NOTE 3 Les informations sur l’estimation des limites
dans la présente partie de I’ISO 10993, ainsi que d’autres
a) exposition limitée: dispositifs dont l’utilisation ou
informations et indications fondamentales et les lignes di-
rectrices ayant rapport à l’utilisation de la présente partie de le contact unique ou multiple probable est sus-
I’ISO 10993 se trouvent dans les annexes informatives. ceptible d’atteindre 24 h;
b) exposition prolongée: dispositifs dont l’utilisation
ou le contact unique, multiple, ou à long terme est
4.1 Généralités
susceptible de dépasser 24 h mais reste en des-
sous de 30 jours;
Le présent article prescrit les taux résiduels maxi-
mums admissibles d’oxyde d’éthylène présent indivi-
c) contact permanent: dispositifs dont l’utilisation ou
duellement dans chaque dispositif médical stérilisé
le contact unique, multiple, ou à long terme dé-
avec de l’oxyde d’éthylène, ainsi que les taux rési-
passe 30 jours.
duels maximums admissibles de chlorhydrate d’éthy-
lène pouvant être présents dans les dispositifs
NOTES
médicaux stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène.
4 Si un matériau ou dispositif peut être classé dans plus
Aucune limite d’exposition n’est définie pour
d’une catégorie d’exposition, il convient d’appliquer les
I’éthylèneglycol, parce qu’une estimation du risque
prescriptions d’essai les plus rigoureuses. Avec des expo-
indique que lorsque l’oxyde d’éthylène résiduel est
sitions multiples, il convient que la décision conduisant au
contrôlé comme prescrit dans la présente partie de choix de la catégorie dans laquelle un dispositif est classé
prenne en compte l’effet cumulatif potentiel, sans négliger
I’ISO 10993, il est peu probable que des résidus
le temps durant lequel ces expositions auront lieu.
d’éthylèneglycol biologiquement significatifs soient
présents (voir E. 1).
5 Dans la présente partie de I’ISO 10993, ((utilisation mul-
tiple)) signifie l’utilisation répétée d’un même dispositif tel
Les prescriptions de la présente partie de I’ISO 10993
que présenté par le fabricant pour utilisation.
viennent s’ajouter aux prescriptions des essais biolo-
giques définis dans I’ISO 10993-I. Pour les dispositifs
stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène, on doit prêter
une attention particulière à I’ISO 10993-3 et à 4.3 Limites admissibles
I’ISO 10993-I 0. Toutes les prescriptions applicables
de I’ISO 10993-I doivent prendre en compte le taux Pour chaque dispositif médical, les doses maximales
résiduel d’oxyde d’éthylène au moment de la libé- admissibles d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ration d’e chaque dispositif médical individuel.
d’éthylène délivrées aux patients ne doivent pas dé-
passer les valeurs données ci-après pour la catégorie
Les résultats de l’estimation biologique du dispositif
d’exposition dans laquelle le dispositif a été classé
peuvent imposer des limites plus restrictives que cel-
conformément à 4.2.
les prescrites en 4.3, qui sont élaborées pour la pro-
tection contre des effets systémiques. Par exemple, NOTE 6 Les limites concernant les dispositifs à contact
permanent ou à contact prolongé sont exprimées comme
les irritations doivent être prise en considération pour
des doses moyennes maximales journalières. Ces limites
tous les dispositifs, en particulier pour les petits dis-
comportent également des contraintes supplémentaires
positifs (voir E.2). La présente partie de I’ISO 10993
concernant les premières 24 h d’une période d’exposition
ne tient pas compte des effets aigus localisés, pour
et, dans le cas des dispositifs à contact permanent, pour les
lesquels les données disponibles sont insuffisantes.
premiers 30 jours. Ces contraintes établissent les limites
Particulièrement pour les petits dispositifs, l’attention
quantitatives d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthy-
doit être portée sur le potentiel de ces effets et la
lène qui peuvent être délivrées au patient pendant ces pre-
concentration d’oxyde d’éthylène par unité de sur-
mières périodes. Le procédé utilisé pour l’établissement des
face. limites admissibles est décrit en E.2.
---------------------- Page: 8 ----------------------
Q ISO ISO 10993=7:1995(F)
4.3.1 Dispositifs à contact permanent 4.3.4 Situations particulières
Pour les systèmes à dispositifs multiples, les limites
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
doivent s’appliquer individuellement pour chaque dis-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 0,l mg par
positif.
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
ne doit pas dépasser
Les résidus d’oxyde d’éthylène sur les lentilles
intraoculaires ne doivent pas dépasser 0,5 pg d’oxyde
20 mg dans les premières 24 h;
d’éthylène par lentille et par jour, ni 1,25 pg par len-
tille.
60 mg dans les premiers 30 jours;
Pour les oxygénateurs et séparatrices de cellules, la
2,5 g sur toute une vie.
dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène admi-
nistrée au patient ne doit pas dépasser 60 mg.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
Pour les appareils de dialyse extracorporelle, les Iimi-
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
tes des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
d’éthylène spécifiées précédemment pour les caté-
gories d’exposition prolongée et limitée s’appliquent,
12 mg dans les premières 24 h;
mais la dose admissible d’oxygène d’éthylène pour
toute une vie peut être supérieure.
60 mg dans les premiers 30 jours;
NOTE 8 La justification concernant la spécification des li-
50 g sur toute une vie.
mites du taux d’oxyde d’éthyléne pour certains dispositifs
qui ne sont pas en accord avec les prescriptions générales
est décrite en E.2.1.3.
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 2 mg par
4.4 Détermination des taux de résidus
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ne doit pas dépasser
d’éthylène
20 mg dans les premières 24 h;
Le mode opératoire, pour déterminer la conformité à
4.3, consiste à extraire les résidus d’un échantillon, à
60 mg dans les premiers 30 jours.
déterminer la quantité de résidus, à analyser et à in-
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
terpréter les données.
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
DANGER - II importe que les analystes et autres
12 mg dans les premières 24 h;
personnes travaillant sur les échantillons effec-
tuent tout travail demandant l’emploi de produits
60 mg dans les premiers 30 jours.
chimiques et de solvants nécessaires à ces mé-
thodes sous une hotte aspirante et avec des vê-
tements protecteurs adaptés. Ces personnes sont
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée
invitées à consulter les fiches de données de sé-
curité (FDS) de chaque substance chimique avant
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
toute utilisation.
ministrée au patient ne doit pas dépasser 20 mg.
4.4.1.1 Oxyde d’éthylène
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
lène administrée au patient ne doit pas dépasser
L’oxyde d’éthylène est un gaz inflammable, irritant
12 mg.
pour les surfaces corporelles et très explosif, II est
mutagène dans de nombreux cas, possède des pro-
NOTE 7 L’utilisation simultanée de plus d’un dispositif ou
priétés fœtotoxiques et tératogènes; il peut altérer la
l’utilisation de dispositifs dans le traitement des nouveau-
fonction testiculaire et produire des lésions dans de
nés peut avoir comme conséquence une exposition sup-
plémentaire, comme décrit en E.2.1.1. nombreux organes de l’organisme. Dans les études
3
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 10993=7:1995(F)
0 ISO
de carcinogénèse réalisées chez l’animal, l’exposition
cessaire d’éprouver davantage le dispositif médical
par inhalation a produit plusieurs types de modifica- par une extraction avec simulation d’utilisation. Lors-
tions néoplasiques (leucémie, tumeur cérébrale et tu- qu’une extraction exhaustive est utilisée, il convient
meur de la glande mammaire), alors que l’ingestion de prêter une attention particulière aux limites pres-
ou l’administration sous-cutanée n’ont produit de tu-
crites en 4.3 pour les premières 24 h et les premiers
meurs qu’au niveau du site de contact. Un auteur a
30 jours.
montré que la fréquence des cancers et de la morta-
Plusieurs méthodes analytiques pour ces taux de ré-
lité est plus élevée chez les personnes exposées.
sidus dans la stérilisation à l’oxyde d’éthylène ont été
Cependant, les données de plusieurs études récentes
décrites et critiquées
dans la littérature (voir
réalisées chez les personnes exposées ne corrobo-
l’annexe F). Ces méthodes, qui ont été comparées
rent pas ce résultat.
et évaluées par des études entre laboratoires,
conduites par des personnes bien informées et tra-
4.4.1.2 Chlorhydrate d’éthylène
vaillant dans des laboratoires bien équipés, sont dé-
crites dans l’annexe B. Cependant, l’énorme diversité
Le chlorhydrate d’éthylène est un liquide inflammable,
des matériels et des méthodes de construction des
irritant pour les surfaces corporelles, présentant une
dispositifs médicaux stériles peut, dans certains cas,
toxicité aiguë et rapidement absorbé à travers la peau
encore présenter des problèmes dans la détermi-
en quantité toxique. II présente un faible potentiel
nation des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
mutagène, et semble produire quelques effets
chlorhydrate d’éthylène en utilisant les méthodes dé-
fœtotoxiques et tératogènes; il peut produire des Ié-
crites dans l’annexe B.
sions dans différents organes tels que les poumons,
les reins, le système nerveux central et le système
Par conséquent, toute méthode validée dont on a dé-
cardio-vasculaire. II ne présente pas d’effets dans les
montré qu’elle est valable (c’est-à-dire avec une
études de carcinogénèse réalisées chez l’animal.
exactitude, une précision, une linéarité, une sensibilité
et une sélectivité démontrées) peut être utilisée.
4.4.2 Détermination des taux de résidus
L’annexe A contient les prescriptions générales de
validation, et l’annexe B les méthodes pouvant être
Une méthode validée d’extraction et de mesure doit
utilisées comme méthodes de référence pour évaluer
être utilisée pour déterminer la quantité d’oxyde
d’autres méthodes par comparaison.
d’éthylène et, le cas échéant, la quantité de chlorhy-
drate d’éthylène délivrée au patient.
4.4.3 Échantillonnage du produit
NOTE 9 S’il n’est pas détecté de chlorhydrate d’éthylène
sur la base des résultats des analyses réalisées en utilisant
4.4.3.1 Échantillons représentatifs
les méthodes données en 8.52 et B.5.7, il n’est pas né-
cessaire d’effectuer un contrôle supplémentaire de pré-
Les échantillons destinés à être analysés pour déter-
sence de chlorhydrate d’éthylène.
miner la présence de résidus doivent être sélection-
nés de façon à être réellement représentatifs du
Les méthodes validées conformes à cette prescrip-
produit. Au moment de la sélection des échantillons,
tion sont décrites dans l’annexe B. Cependant, toute
il convient de prêter une attention particulière aux
méthode dont on a démontré qu’elle est analyti-
nombreux facteurs décrits dans l’annexe C. Dans la
quement bonne peut être utilisée, à condition qu’elle
mesure où plusieurs de ces facteurs influencent non
ait été validée en démontrant que le système se
seulement les taux initiaux de résidus présents dans
conforme aux prescriptions définies dans l’annexe A
les composants du dispositif, mais également la vi-
et qu’elle ait été évaluée par comparaison aux mé-
tesse de dissipation des résidus, ils doivent
thodes de référence contenues dans l’annexe B.
également être pris en considération lorsque les
Le principe directeur pour sélectionner la méthode
échantillons à essayer sont recueillis sur la charge
d’extraction appropriée (4.4.6) pour la détermination
traitée et envoyés au laboratoire pour être analysés.
quantitative de l’oxyde d’éthylène et, si nécessaire,
L’enlèvement des échantillons de produit sur la
du chlorydrate d’éthylène est l’évaluation de la dose
charge traitée immédiatement après l’achèvement
délivrée au patient,
de manière à démontrer la
d’un cycle de stérilisation, et l’envoi à un laboratoire
conformité aux exigences de 4.3.
situé loin du site de stérilisation, ou le stockage dans
Lorsque toutes les limites applicables exposées en
le laboratoire pour une analyse ultérieure, peuvent
4.3 sont respectées et que les résidus se révèlent
compromettre les corrélations entre les niveaux rési-
suivre les prescriptions relatives au produit soumis à
duels retrouvés sur les échantillons et ceux du reste
l’essai par une extraction exhaustive, il n’est pas né-
de la charge. En outre, si les échantillons ne peuvent
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
matériaux sont extraits de ce ((blanc» et qu’ils pré-
être recueillis sur la charge et manipulés de façon à
sentent des temps de rétention contradictoires ou se
ce que l’effet sur les conditions d’aération de
chevauchant mis en évidence dans les résultats de la
l’échantillon soit négligeable, une expérience permet-
tant d’établir les relations entre l’aération de I’échan- chromatographie en phase gazeuse, les paramètres
tillon et celle de la charge à diverses saisons de de la chromatographie doivent être modifiés de façon
l’année doit être réalisée. à séparer le pic d’interférence du pic correspondant
au produit analysé, sinon une autre méthode d’ana-
lyse doit être utilisée.
4.4.3.2 Manipulation des échantillons
Des précautions doivent être prises pour minimiser
ou contrôler les effets des conditions de laboratoire 4.4.4 Rapports échantillon/liquide
sur la vitesse d’aération des échantillons à soumettre
Le volume de liquide utilisé pour extraire les résidus
à l’essai, ayant été retirés d’une charge traitée (voir
également C.1.5). En outre, la sécurité de l’opérateur des dispositifs médicaux ou des parties représen-
et de l’analyste doit être assurée. tatives de ces dispositifs doit être suffisant pour
maximaliser l’efficacité d’extraction tout en mainte-
II convient que les échantillons soient maintenus avec
nant la sensibilité de la détection. La nature et la taille
la charge de produit jusqu’au jour de l’analyse et que
de l’échantillon détermine donc ce qui constitue le
l’intervalle de temps entre le retrait des échantillons
volume optimal de liquide pour l’extraction. Les rap-
d’une zone d’aération contrôlée et le début de I’ex-
ports échantillon/liquide d’extraction pour divers dis-
traction soit réduit au maximum.
positifs médicaux sont généralement compris entre
1:2 et 1 :lO (c’est-à-dire entre 1 g dans 2 ml et 1 g
Lorsque l’analyse est différée, les échantillons doivent
dans 10 ml). Les dispositifs composés de matériaux
être scellés, envoyés, et stockés congelés. Les
très absorbants ou ceux nécessitant un remplis-
échantil
...
NORME
Iso
INTERNATIONALE
10993-7
Première édition
1995-I o-1 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Biological evaluation of medical devices -
Part 7: Ethylene oxide steriliza tion residuals
Numéro de référence
ISO 10993-7:1995(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=7:1995(F)
Sommaire
Page
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1 Domaine d’application
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Définitions
4 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.1 Généralités
4.2 Classification des dispositifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3 Limites admissibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3.1 Dispositifs à contact permanent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée . . 3
............................ ............................. 3
4.3.4 Situations particulières
4.4 Détermination des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.2 Détermination des taux de résidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
4.4.3 Échantillonnage du produit
4.4.4 Rapports échantillon/liquide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.5 Conditions et temps d’extraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.6 Extraction du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.7 Analyse et interprétation des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5 Commercialisation du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.1 Commercialisation des produits en l’absence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.2 Commercialisation des produits en présence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
0 ISO ISO 10993=7:1995(F)
Annexes
A ivaluation des résultats de la chromatographie en phase gazeuse
11
(chromatogrammes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Détermination des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
d’éthylène par chromatographie en phase gazeuse . . . . . . . . . . . . . . 14
C Facteurs influençant les résidus de produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
D Conditions d’extraction pour la détermination des taux résiduels
d’oxyde d’éthylène . . . . . . . . . . . . .“. 26
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
E Justificatifs
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
F Bibliographie
---------------------- Page: 3 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-7 a été élaborée conjointement par les
comités techniques lSO/lC 194,
médicaux et lSO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néral Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Évaluation et essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les in teractions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité: méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative à l’évalua tien biologique
[Rapport technique]
- Partie TO: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie ? 1: Essais de toxicité systémique
- Partie 72: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de polymères
iv
---------------------- Page: 4 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
- Partie 14: Identification et quantification de produits de dégradation
de céramiques
- Partie 15: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de métaux et alliages revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
- Partie 17: Résidus de glutaraldéhyde et de formaldéhyde dans des
dispositifs médicaux stérilisés industriellement
Les annexes A et B font partie intégrante de la présente partie de NS0
10993. Les annexes C, D, E et F sont données uniquement à titre d’in-
formation.
---------------------- Page: 5 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Introduction
Les prescriptions des systèmes qualité pour la validation et la surveillance
de routine de la stérilisation à l’oxyde d’éthylène gazeux des produits
médicaux sont spécifiées dans les Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 198. Certaines prescriptions relatives aux essais biologiques, à la
sélection des essais et à la classification des dispositifs médicaux sont
traitées dans les différentes Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 194. Les prescriptions spécifiques aux résidus du procédé de
stérilisation à l’oxyde d’éthylène ou à d’autres procédés de stérilisation
sont rapportées à I’ISO/TC 194. D’autres Normes internationales sont
consacrées aux prescriptions particulières concernant les contrôles biolo-
giques pour des produits spécifiques.
Pour déterminer l’aptitude de l’oxyde d’éthylène pour la stérilisation de
dispositifs médicaux, il est important de s’assurer que les niveaux des ré-
sidus d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène présentent un mi-
nimum de risque pour le patient lors d’une stérilisation normale du produit.
L’oxyde d’éthylène est connu pour présenter de nombreux effets biologi-
ques. Lors de la mise au point de la présente partie de I’ISO 10993, ces
effets, qui se caractérisent par des irritations, des lésions organiques et
une mutagénicité rencontrés chez l’homme et l’animal, ainsi que des ef-
fets sur la reproduction et une carcinogénicité chez l’animal ont donc été
pris en considération. Les effets nocifs du chlorhydrate d’éthylène et de
l’éthylène glycol ont fait l’objet du même type de considérations. En pra-
tique, pour la plupart des dispositifs, l’exposition à l’oxyde d’éthylène et
au chlorhydrate d’éthylène est considérablement plus faible que les va-
leurs maximales prescrites dans la présente partie de I’ISO 10993.
Lors du développement et de la conception du produit, d’autres types de
matériaux et de procédés de stérilisation ont dû être envisagés pour mi-
nimiser l’exposition aux résidus. Les prescriptions de la présente partie
de I’ISO 10993 s’ajoutent aux prescriptions concernant les essais biologi-
ques à instaurer individuellement pour chaque dispositif médical, telles
quelles sont indiquées dans I’ISO 10993-I. Les prescriptions relatives aux
essais biologiques, associées aux valeurs limites résiduelles du procédé
de stérilisation, justifient ainsi la sécurité d’emploi d’un dispositif stérilise
à l’oxyde d’éthylène.
vi
---------------------- Page: 6 ----------------------
~~~
ISO 10993=7:1995(F)
NORME INTERNATIONALE 0 ISO
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
La présente partie de I’ISO 10993 prescrit les limites
reproduction.
admissibles des résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène pour des dispositifs médicaux
ISO 10993-I 0: 1995, Évaluation biologique des dispo-
individuels stérilisés à l’oxyde d’éthylène, les modes
Partie ? 0: Essais d’irritation et de
sitifs médicaux -
opératoires de mesure de l’oxyde d’éthylène et du
sensibilisation.
chlorhydrate d’éthylène et les méthodes de détermi-
nation de la conformité des dispositifs en vue de leur
commercialisation. Une documentation supplémen-
3 Définitions
taire et les lignes directrices sont également incluses
dans les annexes informatives.
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
Les dispositifs médicaux stérilisés à l’oxyde d’éthy-
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
lène et ne présentant pas de contact avec le patient
finitions suivantes s’appliquent.
(dispositif de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts
par la présente Norme internationale.
3.1 extraction avec simulation d’utilisation: Ex-
traction pour démontrer la conformité aux prescrip-
tions de la présente partie de I’ISO 10993 par
évaluation des taux résiduels acceptables pour le pa-
tient ou l’utilisateur, lors d’une utilisation de routine
2 Références normatives
d’un dispositif, par une méthode d’extraction à l’eau
qui simule l’utilisation du produit.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
NOTE 1 La charge de validation, reposant sur le labora-
tuent des dispositions valables pour la présente partie
toire chargé de l’analyse, est de démontrer que l’extraction
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
avec simulation d’utilisation est réalisée dans des conditions
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
les plus astreignantes par rapport à l’utilisation prévue. II
est sujette à révision et les parties prenantes des ac-
convient de recourir à la simulation d’utilisation en suppo-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
sant que le dispositif appartient à la classe la plus exigeante
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les probable pour la durée d’exposition, et en prenant en
considération les tissus exposés et la température d’expo-
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
sition.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur à
3.2 extraction exhaustive: Extraction nécessaire
un moment donné.
pour que la quantité d’oxyde d’éthylène ou de chlor-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi- hydrate d’éthylène retrouvée dans une extraction ul-
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le térieure représente moins de 10 % de celle détectée
lors de la première extraction, ou pour qu’il n’y ait plus
choix des essais.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
d’augmentation significat ive de l’accumulation des
4.2 Classification des dispositifs
taux résiduels détectés.
En établissant les doses maximums journalières
NOTE 2 Comme il n’est pas possible de démontrer la
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène
nature exhaustive de la récupération des résidus, la défini-
qu’un dispositif médical est autorisé à délivrer aux
tion de l’extraction exhaustive est celle adoptée ci-dessus.
patients, les dispositifs doivent être classés en fonc-
tion de la durée du contact.
Les dispositifs doivent être classés dans une des
4 Prescriptions
trois catégories d’exposition conformément à
I’ISO 10993-I :1992, paragraphe 5.2:
NOTE 3 Les informations sur l’estimation des limites
dans la présente partie de I’ISO 10993, ainsi que d’autres
a) exposition limitée: dispositifs dont l’utilisation ou
informations et indications fondamentales et les lignes di-
rectrices ayant rapport à l’utilisation de la présente partie de le contact unique ou multiple probable est sus-
I’ISO 10993 se trouvent dans les annexes informatives. ceptible d’atteindre 24 h;
b) exposition prolongée: dispositifs dont l’utilisation
ou le contact unique, multiple, ou à long terme est
4.1 Généralités
susceptible de dépasser 24 h mais reste en des-
sous de 30 jours;
Le présent article prescrit les taux résiduels maxi-
mums admissibles d’oxyde d’éthylène présent indivi-
c) contact permanent: dispositifs dont l’utilisation ou
duellement dans chaque dispositif médical stérilisé
le contact unique, multiple, ou à long terme dé-
avec de l’oxyde d’éthylène, ainsi que les taux rési-
passe 30 jours.
duels maximums admissibles de chlorhydrate d’éthy-
lène pouvant être présents dans les dispositifs
NOTES
médicaux stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène.
4 Si un matériau ou dispositif peut être classé dans plus
Aucune limite d’exposition n’est définie pour
d’une catégorie d’exposition, il convient d’appliquer les
I’éthylèneglycol, parce qu’une estimation du risque
prescriptions d’essai les plus rigoureuses. Avec des expo-
indique que lorsque l’oxyde d’éthylène résiduel est
sitions multiples, il convient que la décision conduisant au
contrôlé comme prescrit dans la présente partie de choix de la catégorie dans laquelle un dispositif est classé
prenne en compte l’effet cumulatif potentiel, sans négliger
I’ISO 10993, il est peu probable que des résidus
le temps durant lequel ces expositions auront lieu.
d’éthylèneglycol biologiquement significatifs soient
présents (voir E. 1).
5 Dans la présente partie de I’ISO 10993, ((utilisation mul-
tiple)) signifie l’utilisation répétée d’un même dispositif tel
Les prescriptions de la présente partie de I’ISO 10993
que présenté par le fabricant pour utilisation.
viennent s’ajouter aux prescriptions des essais biolo-
giques définis dans I’ISO 10993-I. Pour les dispositifs
stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène, on doit prêter
une attention particulière à I’ISO 10993-3 et à 4.3 Limites admissibles
I’ISO 10993-I 0. Toutes les prescriptions applicables
de I’ISO 10993-I doivent prendre en compte le taux Pour chaque dispositif médical, les doses maximales
résiduel d’oxyde d’éthylène au moment de la libé- admissibles d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ration d’e chaque dispositif médical individuel.
d’éthylène délivrées aux patients ne doivent pas dé-
passer les valeurs données ci-après pour la catégorie
Les résultats de l’estimation biologique du dispositif
d’exposition dans laquelle le dispositif a été classé
peuvent imposer des limites plus restrictives que cel-
conformément à 4.2.
les prescrites en 4.3, qui sont élaborées pour la pro-
tection contre des effets systémiques. Par exemple, NOTE 6 Les limites concernant les dispositifs à contact
permanent ou à contact prolongé sont exprimées comme
les irritations doivent être prise en considération pour
des doses moyennes maximales journalières. Ces limites
tous les dispositifs, en particulier pour les petits dis-
comportent également des contraintes supplémentaires
positifs (voir E.2). La présente partie de I’ISO 10993
concernant les premières 24 h d’une période d’exposition
ne tient pas compte des effets aigus localisés, pour
et, dans le cas des dispositifs à contact permanent, pour les
lesquels les données disponibles sont insuffisantes.
premiers 30 jours. Ces contraintes établissent les limites
Particulièrement pour les petits dispositifs, l’attention
quantitatives d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthy-
doit être portée sur le potentiel de ces effets et la
lène qui peuvent être délivrées au patient pendant ces pre-
concentration d’oxyde d’éthylène par unité de sur-
mières périodes. Le procédé utilisé pour l’établissement des
face. limites admissibles est décrit en E.2.
---------------------- Page: 8 ----------------------
Q ISO ISO 10993=7:1995(F)
4.3.1 Dispositifs à contact permanent 4.3.4 Situations particulières
Pour les systèmes à dispositifs multiples, les limites
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
doivent s’appliquer individuellement pour chaque dis-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 0,l mg par
positif.
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
ne doit pas dépasser
Les résidus d’oxyde d’éthylène sur les lentilles
intraoculaires ne doivent pas dépasser 0,5 pg d’oxyde
20 mg dans les premières 24 h;
d’éthylène par lentille et par jour, ni 1,25 pg par len-
tille.
60 mg dans les premiers 30 jours;
Pour les oxygénateurs et séparatrices de cellules, la
2,5 g sur toute une vie.
dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène admi-
nistrée au patient ne doit pas dépasser 60 mg.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
Pour les appareils de dialyse extracorporelle, les Iimi-
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
tes des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
d’éthylène spécifiées précédemment pour les caté-
gories d’exposition prolongée et limitée s’appliquent,
12 mg dans les premières 24 h;
mais la dose admissible d’oxygène d’éthylène pour
toute une vie peut être supérieure.
60 mg dans les premiers 30 jours;
NOTE 8 La justification concernant la spécification des li-
50 g sur toute une vie.
mites du taux d’oxyde d’éthyléne pour certains dispositifs
qui ne sont pas en accord avec les prescriptions générales
est décrite en E.2.1.3.
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 2 mg par
4.4 Détermination des taux de résidus
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ne doit pas dépasser
d’éthylène
20 mg dans les premières 24 h;
Le mode opératoire, pour déterminer la conformité à
4.3, consiste à extraire les résidus d’un échantillon, à
60 mg dans les premiers 30 jours.
déterminer la quantité de résidus, à analyser et à in-
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
terpréter les données.
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
DANGER - II importe que les analystes et autres
12 mg dans les premières 24 h;
personnes travaillant sur les échantillons effec-
tuent tout travail demandant l’emploi de produits
60 mg dans les premiers 30 jours.
chimiques et de solvants nécessaires à ces mé-
thodes sous une hotte aspirante et avec des vê-
tements protecteurs adaptés. Ces personnes sont
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée
invitées à consulter les fiches de données de sé-
curité (FDS) de chaque substance chimique avant
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
toute utilisation.
ministrée au patient ne doit pas dépasser 20 mg.
4.4.1.1 Oxyde d’éthylène
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
lène administrée au patient ne doit pas dépasser
L’oxyde d’éthylène est un gaz inflammable, irritant
12 mg.
pour les surfaces corporelles et très explosif, II est
mutagène dans de nombreux cas, possède des pro-
NOTE 7 L’utilisation simultanée de plus d’un dispositif ou
priétés fœtotoxiques et tératogènes; il peut altérer la
l’utilisation de dispositifs dans le traitement des nouveau-
fonction testiculaire et produire des lésions dans de
nés peut avoir comme conséquence une exposition sup-
plémentaire, comme décrit en E.2.1.1. nombreux organes de l’organisme. Dans les études
3
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 10993=7:1995(F)
0 ISO
de carcinogénèse réalisées chez l’animal, l’exposition
cessaire d’éprouver davantage le dispositif médical
par inhalation a produit plusieurs types de modifica- par une extraction avec simulation d’utilisation. Lors-
tions néoplasiques (leucémie, tumeur cérébrale et tu- qu’une extraction exhaustive est utilisée, il convient
meur de la glande mammaire), alors que l’ingestion de prêter une attention particulière aux limites pres-
ou l’administration sous-cutanée n’ont produit de tu-
crites en 4.3 pour les premières 24 h et les premiers
meurs qu’au niveau du site de contact. Un auteur a
30 jours.
montré que la fréquence des cancers et de la morta-
Plusieurs méthodes analytiques pour ces taux de ré-
lité est plus élevée chez les personnes exposées.
sidus dans la stérilisation à l’oxyde d’éthylène ont été
Cependant, les données de plusieurs études récentes
décrites et critiquées
dans la littérature (voir
réalisées chez les personnes exposées ne corrobo-
l’annexe F). Ces méthodes, qui ont été comparées
rent pas ce résultat.
et évaluées par des études entre laboratoires,
conduites par des personnes bien informées et tra-
4.4.1.2 Chlorhydrate d’éthylène
vaillant dans des laboratoires bien équipés, sont dé-
crites dans l’annexe B. Cependant, l’énorme diversité
Le chlorhydrate d’éthylène est un liquide inflammable,
des matériels et des méthodes de construction des
irritant pour les surfaces corporelles, présentant une
dispositifs médicaux stériles peut, dans certains cas,
toxicité aiguë et rapidement absorbé à travers la peau
encore présenter des problèmes dans la détermi-
en quantité toxique. II présente un faible potentiel
nation des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
mutagène, et semble produire quelques effets
chlorhydrate d’éthylène en utilisant les méthodes dé-
fœtotoxiques et tératogènes; il peut produire des Ié-
crites dans l’annexe B.
sions dans différents organes tels que les poumons,
les reins, le système nerveux central et le système
Par conséquent, toute méthode validée dont on a dé-
cardio-vasculaire. II ne présente pas d’effets dans les
montré qu’elle est valable (c’est-à-dire avec une
études de carcinogénèse réalisées chez l’animal.
exactitude, une précision, une linéarité, une sensibilité
et une sélectivité démontrées) peut être utilisée.
4.4.2 Détermination des taux de résidus
L’annexe A contient les prescriptions générales de
validation, et l’annexe B les méthodes pouvant être
Une méthode validée d’extraction et de mesure doit
utilisées comme méthodes de référence pour évaluer
être utilisée pour déterminer la quantité d’oxyde
d’autres méthodes par comparaison.
d’éthylène et, le cas échéant, la quantité de chlorhy-
drate d’éthylène délivrée au patient.
4.4.3 Échantillonnage du produit
NOTE 9 S’il n’est pas détecté de chlorhydrate d’éthylène
sur la base des résultats des analyses réalisées en utilisant
4.4.3.1 Échantillons représentatifs
les méthodes données en 8.52 et B.5.7, il n’est pas né-
cessaire d’effectuer un contrôle supplémentaire de pré-
Les échantillons destinés à être analysés pour déter-
sence de chlorhydrate d’éthylène.
miner la présence de résidus doivent être sélection-
nés de façon à être réellement représentatifs du
Les méthodes validées conformes à cette prescrip-
produit. Au moment de la sélection des échantillons,
tion sont décrites dans l’annexe B. Cependant, toute
il convient de prêter une attention particulière aux
méthode dont on a démontré qu’elle est analyti-
nombreux facteurs décrits dans l’annexe C. Dans la
quement bonne peut être utilisée, à condition qu’elle
mesure où plusieurs de ces facteurs influencent non
ait été validée en démontrant que le système se
seulement les taux initiaux de résidus présents dans
conforme aux prescriptions définies dans l’annexe A
les composants du dispositif, mais également la vi-
et qu’elle ait été évaluée par comparaison aux mé-
tesse de dissipation des résidus, ils doivent
thodes de référence contenues dans l’annexe B.
également être pris en considération lorsque les
Le principe directeur pour sélectionner la méthode
échantillons à essayer sont recueillis sur la charge
d’extraction appropriée (4.4.6) pour la détermination
traitée et envoyés au laboratoire pour être analysés.
quantitative de l’oxyde d’éthylène et, si nécessaire,
L’enlèvement des échantillons de produit sur la
du chlorydrate d’éthylène est l’évaluation de la dose
charge traitée immédiatement après l’achèvement
délivrée au patient,
de manière à démontrer la
d’un cycle de stérilisation, et l’envoi à un laboratoire
conformité aux exigences de 4.3.
situé loin du site de stérilisation, ou le stockage dans
Lorsque toutes les limites applicables exposées en
le laboratoire pour une analyse ultérieure, peuvent
4.3 sont respectées et que les résidus se révèlent
compromettre les corrélations entre les niveaux rési-
suivre les prescriptions relatives au produit soumis à
duels retrouvés sur les échantillons et ceux du reste
l’essai par une extraction exhaustive, il n’est pas né-
de la charge. En outre, si les échantillons ne peuvent
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
matériaux sont extraits de ce ((blanc» et qu’ils pré-
être recueillis sur la charge et manipulés de façon à
sentent des temps de rétention contradictoires ou se
ce que l’effet sur les conditions d’aération de
chevauchant mis en évidence dans les résultats de la
l’échantillon soit négligeable, une expérience permet-
tant d’établir les relations entre l’aération de I’échan- chromatographie en phase gazeuse, les paramètres
tillon et celle de la charge à diverses saisons de de la chromatographie doivent être modifiés de façon
l’année doit être réalisée. à séparer le pic d’interférence du pic correspondant
au produit analysé, sinon une autre méthode d’ana-
lyse doit être utilisée.
4.4.3.2 Manipulation des échantillons
Des précautions doivent être prises pour minimiser
ou contrôler les effets des conditions de laboratoire 4.4.4 Rapports échantillon/liquide
sur la vitesse d’aération des échantillons à soumettre
Le volume de liquide utilisé pour extraire les résidus
à l’essai, ayant été retirés d’une charge traitée (voir
également C.1.5). En outre, la sécurité de l’opérateur des dispositifs médicaux ou des parties représen-
et de l’analyste doit être assurée. tatives de ces dispositifs doit être suffisant pour
maximaliser l’efficacité d’extraction tout en mainte-
II convient que les échantillons soient maintenus avec
nant la sensibilité de la détection. La nature et la taille
la charge de produit jusqu’au jour de l’analyse et que
de l’échantillon détermine donc ce qui constitue le
l’intervalle de temps entre le retrait des échantillons
volume optimal de liquide pour l’extraction. Les rap-
d’une zone d’aération contrôlée et le début de I’ex-
ports échantillon/liquide d’extraction pour divers dis-
traction soit réduit au maximum.
positifs médicaux sont généralement compris entre
1:2 et 1 :lO (c’est-à-dire entre 1 g dans 2 ml et 1 g
Lorsque l’analyse est différée, les échantillons doivent
dans 10 ml). Les dispositifs composés de matériaux
être scellés, envoyés, et stockés congelés. Les
très absorbants ou ceux nécessitant un remplis-
échantil
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.