ISO 22442-3:2007
(Main)Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
ISO 22442-3:2007 specifies requirements for the validation of the elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents during the manufacture of medical devices (excluding in vitro diagnostic medical devices) utilizing animal tissue or products derived from animal tissue, which are non-viable or have been rendered non-viable. It applies where required by the risk management process as described in ISO 22442-1. It does not cover other transmissible and non-transmissible agents.
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 3: Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST)
L'ISO 22442-3:2007 spécifie les exigences relatives à la validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et agents EST au cours de la fabrication des dispositifs médicaux (à l'exception des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro) utilisant des tissus animaux ou des produits dérivés de tissus animaux, non viables ou rendus non viables. Elle s'applique lorsque cela est requis par le processus de gestion des risques décrit dans l'ISO 22442-1. Elle ne couvre pas les autres agents transmissibles et non transmissibles.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 22442-3
First edition
2007-12-15
Medical devices utilizing animal tissues
and their derivatives —
Part 3:
Validation of the elimination and/or
inactivation of viruses and transmissible
spongiform encephalopathy (TSE) agents
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés —
Partie 3: Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et
autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme
transmissible (EST)
Reference number
©
ISO 2007
PDF disclaimer
This PDF file may contain embedded typefaces. In accordance with Adobe's licensing policy, this file may be printed or viewed but
shall not be edited unless the typefaces which are embedded are licensed to and installed on the computer performing the editing. In
downloading this file, parties accept therein the responsibility of not infringing Adobe's licensing policy. The ISO Central Secretariat
accepts no liability in this area.
Adobe is a trademark of Adobe Systems Incorporated.
Details of the software products used to create this PDF file can be found in the General Info relative to the file; the PDF-creation
parameters were optimized for printing. Every care has been taken to ensure that the file is suitable for use by ISO member bodies. In
the unlikely event that a problem relating to it is found, please inform the Central Secretariat at the address given below.
© ISO 2007
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or
ISO's member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2007 – All rights reserved
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 2
4 General requirements. 3
4.1 Risk management . 3
4.2 Sourcing and manufacturing process. 3
4.3 General requirements related to validation . 3
5 Literature review . 4
5.1 Conduct of the literature review. 4
5.2 Application of literature review output. 4
5.3 Viruses . 4
5.4 TSE agents . 4
6 Elimination and/or inactivation study of viruses and TSE agents . 5
6.1 General. 5
6.2 Protocol . 5
6.3 Conduct of the study. 6
6.4 Interpretation of data. 6
7 Final report . 6
8 Review of final report . 6
9 Routine monitoring and control of critical process parameters . 6
Annex A (normative) Requirements related to literature review. 7
Annex B (informative) Guidance on the elimination and/or inactivation study for viruses . 11
Annex C (informative) Guidance on the elimination and/or inactivation study for TSE agents . 16
Annex D (informative) Guidance on scaling down . 17
Annex E (informative) Statistical evaluation of virus titres and reduction factors and assessment
of their validity . 18
Annex F (informative) Calculation of reduction factors . 19
Annex G (informative) Probability of detection of agents at low concentrations. 20
Bibliography . 21
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 22442-3 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices,
Subcommittee SC 1, Tissue product safety.
ISO 22442 consists of the following parts, under the general title Medical devices utilizing animal tissues and
their derivatives:
⎯ Part 1: Application of risk management
⎯ Part 2: Controls on sourcing, collection and handling
⎯ Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform
encephalopathy (TSE) agents
iv © ISO 2007 – All rights reserved
Introduction
Certain medical devices utilize materials of animal origin.
Animal tissues and their derivatives are used in the design and manufacture of medical devices to provide
performance characteristics that were chosen for advantages over non-animal based materials. The range
and quantities of materials of animal origin in medical devices vary. These materials can comprise a major
part of the device (e.g. bovine/porcine heart valves, bone substitutes for use in dental or orthopaedic
applications, haemostatic devices), can be a product coating or impregnation (e.g. collagen, gelatine, heparin),
or can be used in the device manufacturing process (e.g. tallow derivatives such as oleates and stearates,
foetal calf serum, enzymes, culture media).
It is important to be aware that the exposure to a properly validated and accurately controlled method of viral
and TSE inactivation/elimination is not the only factor associated with demonstrating product safety. Attention
has also to be given to a number of factors including sourcing, collecting, handling, storage, processing,
testing of tissues and/or cells of animal origin, and to the control of the environment in which the product is
manufactured, assembled and packaged. The manufacturer should consider the fact that each manufacturing
phase can contribute to contamination as well as elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents.
For the safety of medical devices there are two complementary approaches (see ISO 22442-1) that can be
adopted to control the potential contamination of tissues. These typically are:
a) selecting source material for minimal contamination with viruses and/or TSE agents (see ISO 22442-1
and ISO 22442-2);
b) providing valid scientific evidence to demonstrate the ability of the production processes to eliminate or
inactivate viruses and/or TSE agents (this part of ISO 22442).
Requirements for a quality system for medical devices for regulatory use are specified in ISO 13485. The
standards for quality management systems recognize that, for certain processes used in manufacturing, the
effectiveness of that process cannot be fully verified by subsequent inspection and testing of the product. The
elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents is an example of a special process because process
efficacy cannot be verified by inspection and testing of the product. For this reason, the following need to be
considered in particular:
⎯ definition of the process(es) and materials to be used;
⎯ adequate inactivation validation before routine use;
⎯ performance monitoring of the process during manufacture;
⎯ appropriate equipment maintenance;
⎯ staff training, etc.
Historically there have been many instances of unknown or unsuspected viral contamination during
manufacture. For this reason, evaluation of the manufacturing process can provide a measure of confidence
that a wide number of viruses, including unknown pathogenic viruses are eliminated. Similar principles may
apply to TSE agents.
NOTE To show compliance with this part of ISO 22442, its specified requirements should be fulfilled. The guidance
given in the Notes and informative annexes is not normative and is not provided as a checklist for auditors.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 22442-3:2007(E)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 3:
Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and
transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
1 Scope
This part of ISO 22442 specifies requirements for the validation of the elimination and/or inactivation of viruses
and TSE agents during the manufacture of medical devices (excluding in vitro diagnostic medical devices)
utilizing animal tissue or products derived from animal tissue, which are non-viable or have been rendered
non-viable. It applies where required by the risk management process as described in ISO 22442-1. It does
not cover other transmissible and non-transmissible agents.
NOTE 1 Analysis and management of risk is described in ISO 22442-1. Conventional processes used for sterilization,
when used for the treatment of animal tissues for medical devices, have not been shown to be completely effective in
inactivating the causative agents of transmissible spongiform encephalopathy. Selective sourcing is extremely important
(see ISO 22442-1 and ISO 22442-2).
NOTE 2 ISO 11135, ISO 11137, ISO 11737-1, ISO 13408, ISO 14160, ISO 14937 and ISO 17665 may be relevant for
bacteria, moulds and yeast (see Bibliography).
This part of ISO 22442 does not cover the utilization of human tissues in medical devices.
This part of ISO 22442 does not specify a quality management system for the control of all stages of
production of medical devices.
NOTE 3 It is not a requirement of this part of ISO 22442 to have a full quality management system during manufacture,
but it does specify requirements for some of the elements of a quality management system. Attention is drawn to the
standards for quality management systems (see ISO 13485) that control all stages of production or reprocessing of
medical devices. The quality management system elements that are required by this part of ISO 22442 can form part of a
quality management system conforming to ISO 13485.
This part of ISO 22442 does not consider the effect of any method of elimination and/or inactivation on the
suitability of the medical device for its intended use.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk
management
ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing,
collection and handling
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 22442-1 and the following apply.
3.1
model TSE agent
TSE agent that displays a known resistance to physical and/or chemical processing used as reference by
analogy for the inactivation of relevant TSE agents, and thereby demonstrating the effectiveness of the
process used for inactivation
3.2
model virus
virus that displays a known resistance to physical and/or chemical processing used as reference by analogy
for the inactivation of relevant viruses, and thereby demonstrating the effectiveness of the process used for
inactivation
NOTE This includes viral models (RNA, DNA, enveloped, non-enveloped) and bacteriophage models.
3.3
overall reduction factor
sum of the reduction factors of the individual process steps
3.4
permissive cell
cell that can become infected with the virus under study and in which that virus replicates
3.5
reduction factor
ratio of the virus or TSE agent load in the relevant material used or the device prior to the inactivation or
elimination step and the virus or TSE agent load after the inactivation or elimination step when it is ready for
the next step in the manufacturing process, expressed as the number of ten fold reduction (log )
3.6
relevant TSE agent
TSE agent known to, or likely to, contaminate the source material or other materials used in the manufacturing
process
3.7
relevant virus
virus known to, or likely to, contaminate the source material or other materials used in the manufacturing
process
3.8
revalidation
set of documented procedures to confirm an established validation
3.9
scaled down process
scaling down
process at a specified reduced scale which simulates the performance parameters as used in the full scale
production process
3.10
sterilization
validated process used to render a product free of all forms of viable microorganisms
2 © ISO 2007 – All rights reserved
3.11
validation
documented procedure for obtaining, recording and interpreting the results required to establish that a process
will consistently yield product complying with predetermined specifications
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.55]
4 General requirements
4.1 Risk management
Analysis and management of risk shall be carried out in accordance with ISO 22442-1.
Due account shall be taken of manufacturing processes that are considered to be effective for certain animal
materials as discussed in Annex C of ISO 22442-1:2007.
4.2 Sourcing and manufacturing process
A documented system shall be established and maintained to control the source of raw materials of animal
origin. ISO 22442-2 shall be used to meet this requirement as far as applicable.
The manufacturing process shall be established to minimize the load of viruses and TSE agents in starting
materials, intermediate products and finished products.
Appropriate documented protocols and procedures shall be established to ensure that the validated
processing parameters will be applied during the routine manufacturing processes.
NOTE Employing a quality management system complying with ISO 13485 could be used to meet the requirements
of this subclause.
4.3 General requirements related to validation
4.3.1 Documented procedures
The documented procedures and requirements of this part of ISO 22442 shall be implemented.
Documentation and records shall be reviewed and approved by designated personnel (see 4.3.2).
Procedures for any literature review and/or any inactivation study shall be documented and records shall be
retained for a period defined by the manufacturer.
4.3.2 Personnel
Responsibility for the implementation of this part of ISO 22442 shall be assigned to qualified personnel.
The requirements for the qualification, training or experience of personnel shall be documented and
appropriate to the individual’s work, responsibility and authority.
NOTE The level of qualification, training and experience required by personnel at various levels depends upon the
activities being performed.
4.3.3 Calibration
An effective system shall be established, documented and maintained for the calibration of all controlling,
indicating and recording instruments used for validation.
4.3.4 Equipment
Appropriate equipment as specified in a protocol shall be used. All equipment requiring planned maintenance
shall be maintained in accordance with documented procedures. Records of maintenance shall be retained.
In particular, any equipment shall be capable of delivering its intended process within defined limits. In
addition, if the equipment used during validation is not identical to that used in normal production cycles,
adequate documentation shall be available to demonstrate that the performance parameters are equivalent to
those used in the production cycle.
4.3.5 Experimental systems
Additional parts of the experimental systems used for validation studies such as chemicals, cell systems and
laboratory animals shall be adequately identified, justified, controlled and documented.
5 Literature review
5.1 Conduct of the literature review
A literature review shall be performed as specified in Annex A, in order to identify and analyse data on the
elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents.
5.2 Application of literature review output
Technical information from the literature review shall be used in optimizing the design of an inactivation and/or
elimination study.
Any extrapolation based on the inactivation of viruses and TSE agents shall be justified and documented.
Intrinsic variability of materials of animal origin utilized in medical devices and of manufacturing processes can
lead to misinterpretation of the validity of published data and shall be taken into account.
5.3 Viruses
The manufacturer shall demonstrate whether the literature review provides an indication of which inactivation
and/or elimination steps are likely to be effective. A literature review is a prerequisite to performing a viral
inactivation study. In exceptional cases, if a manufacturer chooses not to perform a study, this shall be
justified and documented.
If the available information does not support the elimination and/or inactivation of viruses, then an alternative
risk management strategy shall be implemented (see ISO 22442-1).
5.4 TSE agents
The literature review shall consider which of the published methods for elimination and/or inactivation of TSE
agents are likely to be suitable for the medical device under consideration. In particular, the materials of
animal origin and manufacturing processes referred to in the literature shall be comparable to those used for
the medical device under consideration (see Annex A). A validated inactivation study shall be performed when
the comparability of materials and processes cannot be demonstrated or specific claims are made for
inactivation of TSE agents by the manufacturer (see Clause 6).
If the available information does not support the elimination and/or inactivation of TSE agents, then an
alternative risk management strategy shall be implemented (see ISO 22442-1).
Special considerations for the manufacture of some animal materials are provided in ISO 22442-1:2007,
Annex C.
4 © ISO 2007 – All rights reserved
6 Elimination and/or inactivation study of viruses and TSE agents
6.1 General
If the need for an elimination and/or inactivation study is identified (see 5.3 and 5.4) this shall be performed so
that it substantiates the effectiveness for the selected steps of manufacture against selected agents
(see Annexes B and C).
If the manufacturer uses sterilization processes that have been validated for bacteria, moulds and yeast, these
processes shall also be supported by relevant validation data for the elimination and/or inactivation of viruses
and TSE agents.
6.2 Protocol
The protocol for a study to demonstrate the elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents during
manufacture shall detail the following including, if applicable, values and acceptability criteria:
a) the identified risks associated with the tissue concerned (see ISO 22442-1);
b) identification of the relevant agent(s);
c) the rationale for the choice of the particular combinations of model agents: the models for an elimination
and/or inactivation study shall be chosen by the manufacturer; the justification for the choice of model(s)
shall be documented;
NOTE 1 Such models include viral models (RNA, DNA, enveloped, non-enveloped, see also Table B.1), and TSE
agent models.
NOTE 2 As part of the studies, it is possible to use bioassay of TSE agents (mouse or hamster models) for the
validation of the inactivation of agents by the manufacturing process(es) of the medical device or components. Such
studies have been considered to be predictive of inactivation efficacy for TSE agents which may cause disease, e.g.
bovine spongiform encephalopathy, scrapie and Creutzfeldt-Jacob disease.
d) identification and definition of the manufacturing stage(s) chosen to eliminate and/or inactivate the
relevant viruses and TSE agents;
e) documentation of any scaling down, including demonstration of the validity of the scaled down version of
the manufacturing process;
NOTE 3 Guidance on scaling down is given in Annex D.
NOTE 4 Consideration should be given to the potential for one processing stage to have an adverse effect on the
inactivation/elimination efficacy of subsequent processing stages. Reliance on literature information on individual
processing stage efficacy might be inappropriate if the available information does not relate to the same sequence of
processes intended for use by the manufacturer.
NOTE 5 The overall reduction factor is unlikely to equal the sum of the reduction factors from individual processing
stages which use similar physical, chemical, enzymatic or thermal mechanisms or reagents to reduce the viral or TSE
agent load. There may be a loss of efficacy in subsequent application of the same processing stage.
f) the methods of calculation for the reduction factors;
g) the method of the estimation of reduction kinetics, if applicable (see Annexes E and F).
NOTE 6 Careful consideration should be given to the statistical and physical limitations in sampling, and limits of
sensitivity of detection methods (see also B.3.5 and Annexes C, E and F).
6.3 Conduct of the study
The study shall be conducted in accordance with the protocol.
6.4 Interpretation of data
The reduction factor shall be determined (see B.3.5 and Annexes C, E and F). The efficacy of the identified
manufacturing steps for the elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents shall be reviewed.
Scaling down and other variables which may influence the results shall be addressed.
NOTE Reduction factors are typically calculated for each step within a controlled study.
7 Final report
A final report shall be compiled containing:
⎯ the literature review (see Clause 5 and Annex A);
⎯ and/or a critical evaluation of the data obtained during any elimination;
⎯ and/or inactivation study undertaken (see Clause 6);
⎯ an overall conclusion;
⎯ reference to this part of ISO 22442.
The report shall identify manufacturing parameters that are critical to the effectiveness of the inactivation or
elimination process. Acceptable limits shall be determined and specified for such parameters.
An overview shall be given showing all relevant processing steps with a statement of agent reduction factors
(see B.3.5 and Annex C).
NOTE This can take the form of a flow chart.
The report shall be signed by persons designated as responsible for its preparation, review and approval. The
report shall be retained and included in the risk management file [for revalidation(s), see Clause 8].
8 Review of final report
Procedures for a review of the final report by persons designated as responsible shall be documented.
A review of the final report shall be conducted when significant changes in the manufacturing process(es)
occur and/or when relevant information not previously considered in the final report, becomes available, e.g.
valid scientific evidence, scientific literature and authoritative publications. If necessary, corrective actions
and/or additional studies shall be undertaken and reported to revalidate the manufacturing process.
Records of any review of the final report shall be retained.
9 Routine monitoring and control of critical process parameters
The manufacturer shall assure that all critical parameters identified in the final report are monitored and
controlled during manufacture.
6 © ISO 2007 – All rights reserved
Annex A
(normative)
Requirements related to literature review
A.1 General
NOTE ISO 14155 contains relevant information on literature review. Developments in the revision of that document
will be kept under review.
The literature review shall identify investigations into the elimination and/or inactivation capacity of the
manufacturing process for viruses and TSE agents. The literature review shall be carried out by person(s)
suitably qualified in the relevant field, knowledgeable in the “state of the art” and able to demonstrate
objectivity.
A.1.1 Methodology
A.1.1.1 General
A precise definition of the questions to be answered shall be established. This shall include at least:
⎯ identification of the relevant viruses and TSE agents that will be the basis for the search (see Annexes B
and C);
⎯ identification of the manufacturing steps which may inactivate and/or eliminate the relevant viruses and
TSE agents;
⎯ identification of effects of preceding manufacturing steps on process efficacy;
⎯ identification of the relevant parameters of the manufacturing steps;
⎯ review of the potential efficacy of the process for the elimination and/or inactivation of viruses and TSE
agents;
⎯ evaluation of the effect of the animal tissue or derivative on the efficacy of the process.
A protocol for the identification, selection and review of relevant reports shall be written and preferably be
based on recognised practice for systematic review for literature.
A.1.1.2 Objective
The objective of the literature review shall be clearly defined. The types of report which are relevant to the
objective of the literature review shall be specified.
A.1.1.3 Identification of data
Data shall be taken from scientific publications, e.g. valid scientific evidence, scientific literature and
authoritative publications. A systematic search of the literature shall be conducted in order to reduce the risk
of introducing bias. Unpublished data shall also be taken into account.
The literature review shall identify:
⎯ the sources of data and the extent of the searches of databases or other sources of information;
⎯ the rationale for the selection/relevance of the published literature;
⎯ the rationale for concluding that all relevant references, both favourable and unfavourable, have been
identified;
⎯ the criteria for exclusion of particular references together with a justification for this exclusion.
NOTE Possible data sources for a systematic literature review are, for example:
⎯ medical and paramedical databases;
⎯ technical papers from relevant Standards Committees;
⎯ foreign language literature;
⎯ “grey literature” (theses, internal reports, non-peer-reviewed journals, the internet, industry files);
⎯ references listed in primary sources;
⎯ other unpublished sources known to experts in the field (obtained by personal communication);
⎯ raw data from published trials (obtained from personal communication).
A.1.1.4 Relevance of data
A literature review shall clearly establish the extent to which the literature relates to the specific characteristics
and features relating to the manufacturing process for the device under consideration.
If included published reports do not directly refer to the manufacturing process for the device under
consideration, the following shall apply.
The manufacturer shall demonstrate equivalence of the manufacturing process which is the subject of the
published reports in relation to that applied to the device under consideration. This includes demonstration of:
⎯ same tissue;
⎯ same geometry;
⎯ same quality of material;
⎯ same process conditions (e.g. time, temperature, concentration, pH, pressure, scale, solvents),
unless differences can be justified.
A.1.1.5 Assessment
The literature review shall make clear the significance that is attached to particular references based on a
number of factors. These include:
⎯ the relevance of the author’s background and expertise in relation to the particular device and/or
manufacturing process involved;
⎯ whether the author’s conclusions are substantiated by the available data;
⎯ whether the literature reflects the current practice and the generally acknowledged “state of the art”
technologies;
NOTE Historical studies that no longer reflect the state of the art sometimes contain relevant information.
8 © ISO 2007 – All rights reserved
⎯ whether references are taken from recognized scientific publications;
⎯ whether or not they have been reported in peer-reviewed journals;
⎯ the extent to which the published literature is the outcome of a study/studies that have followed scientific
principles in relation to design, for example, in having demonstrable and appropriate endpoints, and
identifying an appropriate statistical plan of analysis.
If “grey literature” or unpublished data are being included in the assessment, the literature review needs to
weigh the significance that is attached to each report. When such information is used, sufficient scientific
information (which may be a summary) shall be included from controlled studies that allow for a scientific
review.
The evidence shall not consist of:
a) reports lacking sufficient detail to permit scientific evaluation (including lack of accepted and validated
statistical design if this is relevant to the design of the intended study);
b) unsubstantiated opinions.
A.1.2 Critical evaluation
The literature review shall contain a critical evaluation of the literature. This critical evaluation shall:
⎯ be written by a person suitably qualified in the relevant field, knowledgeable in the “state of the art” and
able to demonstrate objectivity;
⎯ contain a short description of the medical device;
⎯ contain an analysis of all the available data considered, both favourable and unfavourable;
⎯ establish the extent to which the literature relates to the specific characteristics and features of the tissue
being assessed, taking due account of the extent of similarity between the tissue(s) covered by the
literature and the device under assessment;
⎯ analyse the identified hazards, the associated risks and the appropriate safety;
⎯ contain a description of the methods of weighting of different papers; in order to avoid overweighting,
particular attention should be given in circumstances where there are repeated publications by the same
authors;
⎯ contain a list of publications appropriately cross-referenced in the evaluation;
⎯ if the data relate to an equivalent device, contain a statement that equivalence with all the relevant
characteristics has been demonstrated.
The critical evaluation shall be signed and dated by the author.
A.2 Conclusions
As a result of a literature review, the manufacturer needs to be able to answer the following questions.
⎯ Are the stated conclusions valid?
⎯ Are the data sufficient to demonstrate compliance with the relevant essential requirements?
A.3 Report
The results of the literature review shall be compiled in a report. This shall include a critical evaluation of the
literature, conclusions and all relevant information as required in this annex (see Clause 7).
NOTE Insufficient content or quality in any of the above steps or the availability of relevant new information logically
results in re-examination of the information and, if necessary, a return to an appropriate earlier stage, making the
necessary adjustments and repeating the process.
10 © ISO 2007 – All rights reserved
Annex B
(informative)
Guidance on the elimination and/or inactivation study for viruses
B.1 General
Elimination and/or inactivation of viruses is assumed to follow probabilistic concepts and it is therefore not
possible to guarantee absolute freedom of contamination in products.
All testing suffers from the inherent limitation of quantitative virus assays, when the ability to detect low virus
concentrations depends, for statistical reasons, on the size of the sample (see Annex G).
Establishing the freedom from relevant viruses in or on tissue will not derive solely from direct testing for their
presence but also from a demonstration that the manufacturing steps are capable of inactivating or removing
them.
B.2 Selection of viruses
B.2.1 The selection of viruses to be used when performing the elimination and/or inactivation study is critical.
Whenever possible the relevant virus should be included. If the use of relevant viruses does not demonstrate
a wide range of properties where required, then validation should be performed with model viruses.
B.2.2 Model viruses for elimination and/or inactivation studies should be chosen to represent as closely as
possible the relevant viruses which may contaminate the product and to represent as wide a range of physico-
chemical properties as possible in order to test the ability of the process to inactivate viruses. The choice of
the model viruses should also be influenced by the quality and characteristics of the source material and the
manufacturing process.
B.2.3 Unless otherwise justified, where two possible viruses could be used for an elimination and/or
inactivation study of a particular step either because of their equal resemblance to possible contaminants or
similarities in their physico-chemical properties, the more resistant should be chosen.
NOTE Although the source material may not necessarily be a host for specific model viruses, reduction values
obtained for such viruses provide useful information on the ability of the manufacturing process to eliminate and/or
inactivate viruses in general.
B.2.4 Consideration should be given to the continued recoverability of the model virus during the
inactivation study.
B.2.5 Where possible, the choice of the viruses should be such that the viruses can be grown to high titre.
B.2.6 There should be an efficient, sensitive and reliable assay for the detection of the chosen viruses
before and after processing through a manufacturing step.
B.2.7 Consideration should be given to health hazards, which certain viruses may pose to the personnel
performing the validation studies, and to the use of suitable protective measures.
B.2.8 Examples of model viruses, which have been used or have been recommended for use in inactivation
validation studies, are given in Table B.1.
B.3 Design and implications of elimination and/or inactivation studies
B.3.1 General
Elimination and/or inactivation studies involve the deliberate addition (spiking) of a known titre of virus at
various production manufacturing stages and measuring the extent of the inactivation during the subsequent
individual manufacturing stage or manufacturing stages. It is not necessary to validate each individual
manufacturing stage of a manufacturing process. Only those manufacturing stages that are likely to or could
conceivably contribute to elimination and/or inactivation of viruses need to be the subject of an elimination
and/or inactivation study. In the case where a process has a number of manufacturing stages each with a
small reduction factor, the validation of the overall process may be necessary (see B.3.5).
Careful consideration should be given to the exact definition of an individual manufacturing stage.
The deliberate introduction of any virus into the production facility should be avoided. The validation should be
conducted in a separate laboratory equipped for this work, usually on a scaled down version of the production
process and performed by suitably qualified and experienced staff. For guidance on scaling down,
see Annex D.
B.3.2 Design of the study
B.3.2.1 The study should be designed such that the quantity of virus available at the end of the study is
detectable given the limits of sensitivity of the assay (see Annex G).
B.3.2.2 The effectiveness of inactivation/elimination of viruses will depend on the structure, size and
shape of the material and on their distribution in it. The study should be designed to take this into account.
B.3.2.3 The amount of virus added to the starting material for the production step that is to be studied
should be as high as possible in order to adequately determine the capacity of the production step. However,
the volume of the added suspension containing the virus should not exceed 10 % of the total product to be
spiked so that the test sample remains similar in composition to the production material. Calculated reduction
factors should be based on the virus that can be detected in the spiked starting material and not on the
amount of virus added.
B.3.2.4 If possible, virus in samples from model experiments should be titrated without further
manipulations such as ultra-centrifugation, dialysis or storage. Where further treatments are unavoidable, e.g.
to remove or neutralize inhibitors or toxic substances, or storage for a period to ensure that all samples are
titrated together, appropriate controls should be included to determine what effect the procedures have on the
result of the study, e.g. dilution effects. Effects of the sample on the detection system, including toxic effects,
should be recorded, as they influence the limits of detection. Storage of viruses and viral-spiked samples
should be under stated conditions.
B.3.2.5 Whenever possible, kinetics of inactivation of viruses should be obtained in order to measure the
slope of the curve and to determine the theoretical time necessary to inactivate the total virus population.
Inactivation studies should be planned in such a way that samples are taken at different times allowing an
inactivation curve to be constructed. Often virus inactivation has a fast initial phase followed by a slower
phase. For the characterization of the inactivation process, the study of the second phase is particularly
important [see B.4.1 d)].
B.3.2.6 In case of elimination, e.g. reduction of virus infectivity by partition into precipitates or removal of
certain fractionates, the sample that is removed should always be studied as well. A balance of the distribution
of virus in the different fractions should be drawn up wherever possible.
B.3.2.7 The method of quantitative infectivity assay of viruses should have adequate sensitivity and
reproducibility and should be performed with sufficient replicates and controls to ensure adequate statistical
accuracy of the result (see Annex E).
B.3.2.8 The validity of the log reduction achieved should be established from investigation of the effects
of variation in critical process parameters used to set in-process limits.
12 © ISO 2007 – All rights reserved
B.3.3 Culturing model viruses
Model viruses used to validate the inactivation process are preferably produced in cell cultures where these
are available. The cell culture system chosen should not alter the properties of the model virus.
B.3.4 Conduct of cell culture tests
B.3.4.1 Model viruses used to validate the inactivation processes are preferably tested in cell cultures. A
permissive cell model for testing the inactivation potential of the different manufacturing step(s) should be
used.
Prior to assessing viral titres after inactivation, one needs to first assess if there is any toxicity of the
inactivating agents or process samples on the cell culture system used to grow the virus. Typically the
samples must be neutralized or diluted to a non-toxic dose in order to be assayed in cell culture systems.
B.3.4.2 Intra-cellular viruses are usually more difficult to inactivate than extra-cellular viruses. The
permissive cell approach allows testing the effectiveness of the processing parameters in inactivating both
intra-cellular and extra-cellular viruses.
B.3.4.3 The testing should be extended to the point where no infective viruses can be recovered from the
cell cultures infected with the selected model viruses.
If possible, some measure of the antibody or other factor of interference on the native agent assay should be
performed on the samples that are expected to have all agents removed or inactivated. In some instances it is
not possible to separate the inactivation effects from the interference effect.
B.3.5 Reduction factors
B.3.5.1 The object
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 22442-3
Première édition
2007-12-15
Dispositifs médicaux utilisant des tissus
animaux et leurs dérivés —
Partie 3:
Validation de l'élimination et/ou de
l'inactivation des virus et autres agents
responsables d'encéphalopathie
spongiforme transmissible (EST)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and
transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
Numéro de référence
©
ISO 2007
PDF – Exonération de responsabilité
Le présent fichier PDF peut contenir des polices de caractères intégrées. Conformément aux conditions de licence d'Adobe, ce fichier
peut être imprimé ou visualisé, mais ne doit pas être modifié à moins que l'ordinateur employé à cet effet ne bénéficie d'une licence
autorisant l'utilisation de ces polices et que celles-ci y soient installées. Lors du téléchargement de ce fichier, les parties concernées
acceptent de fait la responsabilité de ne pas enfreindre les conditions de licence d'Adobe. Le Secrétariat central de l'ISO décline toute
responsabilité en la matière.
Adobe est une marque déposée d'Adobe Systems Incorporated.
Les détails relatifs aux produits logiciels utilisés pour la création du présent fichier PDF sont disponibles dans la rubrique General Info
du fichier; les paramètres de création PDF ont été optimisés pour l'impression. Toutes les mesures ont été prises pour garantir
l'exploitation de ce fichier par les comités membres de l'ISO. Dans le cas peu probable où surviendrait un problème d'utilisation,
veuillez en informer le Secrétariat central à l'adresse donnée ci-dessous.
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2007
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée sous
quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l'accord écrit
de l'ISO à l'adresse ci-après ou du comité membre de l'ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax. + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2007 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . v
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Exigences générales . 3
4.1 Gestion des risques. 3
4.2 Origine et processus de fabrication . 3
4.3 Exigences générales liées à la validation . 3
5 Analyse bibliographique . 4
5.1 Conduite de l'analyse bibliographique. 4
5.2 Application des résultats de l'analyse bibliographique. 4
5.3 Virus . 4
5.4 Agents EST. 4
6 Étude d'élimination et/ou d'inactivation des virus et des agents EST. 5
6.1 Généralités . 5
6.2 Protocole . 5
6.3 Réalisation de l'étude . 6
6.4 Interprétation des données. 6
7 Rapport final. 6
8 Réexamen du rapport final . 6
9 Surveillance et contrôle de routine des paramètres critiques du processus . 6
Annexe A (normative) Exigences relatives à l'analyse bibliographique . 7
Annexe B (informative) Directives relatives à l'étude de l'élimination et/ou de l'inactivation
des virus . 11
Annexe C (informative) Directives relatives à l'étude de l'élimination et/ou de l'inactivation
des agents EST . 16
Annexe D (informative) Directives relatives à la réduction d'échelle . 18
Annexe E (informative) Évaluation statistique des titres de virus et des facteurs de réduction
et estimation de leur validité . 19
Annexe F (informative) Calcul des facteurs de réduction. 20
Annexe G (informative) Probabilité de détection d'agents à faible concentration. 21
Bibliographie . 22
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 22442-3 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux, sous-comité SC 1, Sécurité des produits tissulaires.
L'ISO 22442 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Dispositifs médicaux utilisant
des tissus animaux et leurs dérivés:
⎯ Partie 1: Application de la gestion des risques
⎯ Partie 2: Contrôles de l'origine, de la collecte et du traitement
⎯ Partie 3: Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et autres agents responsables
d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST)
iv © ISO 2007 – Tous droits réservés
Introduction
Certains dispositifs médicaux utilisent des matériaux d'origine animale.
Des tissus animaux et leurs dérivés sont utilisés dans la conception et la fabrication de dispositifs médicaux
pour obtenir des caractéristiques de performance présentant des avantages par rapport à celles offertes par
des matériaux d'origine non animale. La diversité et la quantité de matériaux d'origine animale utilisés dans
les dispositifs médicaux sont variables. Ces matériaux peuvent constituer une partie importante du dispositif
(par exemple les valves cardiaques d'origine bovine/porcine, les substituts osseux destinés à être utilisés
dans des applications dentaires ou orthopédiques, les dispositifs hémostatiques) peuvent être un revêtement
ou une enduction du produit (par exemple collagène, gélatine, héparine) ou peuvent être utilisés dans le
processus de fabrication du dispositif (par exemple les dérivés du suif tels que les oléates et les stéarates, le
sérum de veau fœtal, les enzymes, les milieux de culture).
II importe d'être conscient du fait que l'exposition à une méthode correctement validée et parfaitement
maîtrisée d'inactivation/d'élimination des virus et des agents EST ne constitue pas le seul facteur lié à la
démonstration de la sécurité du produit. II faut également veiller d'une part à un certain nombre de facteurs et
notamment l'origine, la collecte, le traitement, la conservation, la transformation, les essais réalisés sur des
tissus et/ou des cellules d'origine animale, et, d'autre part, au contrôle de l'environnement dans lequel le
produit est fabriqué, assemblé et conditionné. II est préférable que le fabricant tienne compte du fait que
chaque étape de fabrication peut contribuer à la contamination ainsi qu'à l'élimination et/ou à l'inactivation des
virus et des agents EST.
S'agissant de la sécurité des dispositifs médicaux, deux approches complémentaires (voir l'ISO 22442-1)
peuvent être adoptées pour contrôler la contamination éventuelle des tissus. II s'agit essentiellement
a) de sélectionner le matériau d'origine de manière à réduire le plus possible la contamination par des virus
et/ou des agents EST (voir l'ISO 22442-1 et l'ISO 22442-2),
b) de fournir des preuves scientifiques valides démontrant l'aptitude des processus de fabrication à éliminer
ou à inactiver les virus et/ou les agents EST (objet de la présente partie de l'ISO 22442).
Les exigences relatives au système qualité applicables à des fins réglementaires aux dispositifs médicaux
sont spécifiées dans l'ISO 13485. Les normes relatives aux systèmes de management de la qualité
reconnaissent que, pour certains processus utilisés lors de la fabrication, l'efficacité de ces processus ne peut
pas être totalement vérifiée par un contrôle et des essais ultérieurs sur le produit. L'élimination et/ou
l'inactivation des virus et des agents EST constitue un exemple de processus spécial dont l'efficacité ne peut
être vérifiée par un contrôle et des essais sur le produit. C'est pourquoi les points suivants doivent être pris
plus particulièrement en considération:
⎯ la définition du ou des processus et des matériaux à utiliser;
⎯ la validation de l'inactivation avant son utilisation en routine;
⎯ la surveillance des performances du processus pendant la fabrication;
⎯ la maintenance appropriée des équipements;
⎯ la formation du personnel, etc.
De nombreux cas de contamination virale dont on ne connaissait ni ne suspectait la présence s'étant déclarés
par le passé au cours de la fabrication, une évaluation du processus de fabrication peut fournir un niveau
supplémentaire de confiance par rapport à l'élimination d'un grand nombre de virus, y compris des virus
pathogènes inconnus. Des principes similaires peuvent s'appliquer aux agents EST.
NOTE Il est préférable que les exigences spécifiées soient respectées afin d'assurer la conformité avec la présente
partie de l'ISO 22442. Les directives données dans les NOTES et les annexes informatives ne sont pas normatives et ne
constituent pas une liste de contrôle pour les auditeurs.
vi © ISO 2007 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 22442-3:2007(F)
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs
dérivés —
Partie 3:
Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et
autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme
transmissible (EST)
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 22442 spécifie les exigences relatives à la validation de l'élimination et/ou de
l'inactivation des virus et des agents EST au cours de la fabrication des dispositifs médicaux (à l'exception des
dispositifs médicaux de diagnostic in vitro) utilisant des tissus animaux ou des produits dérivés de tissus
animaux, non viables ou rendus non viables. Elle s'applique lorsque cela est requis par le processus de gestion
des risques décrit dans l'ISO 22442-1. Elle ne couvre pas les autres agents transmissibles et non transmissibles.
NOTE 1 L'analyse et la gestion des risques sont décrites dans l'ISO 22442-1. Les processuss conventionnels de
stérilisation, lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement des tissus animaux destinés aux dispositifs médicaux, ne se sont pas
avérés totalement efficaces pour l'inactivation des agents responsables d'encéphalopathie spongiforme transmissible. Le
choix de l'origine est ainsi d'une extrême importance (voir l'ISO 22442-1 et l'ISO 22442-2).
NOTE 2 L'ISO 11135, l'ISO 11137, l'ISO 11737-1, l'ISO 13408, l'ISO 14160, l'ISO 14937 et l'ISO 17665-1 peuvent être
applicables aux bactéries, moisissures et levures (voir Bibliographie).
La présente partie de l'ISO 22442 ne couvre pas l'utilisation de tissus humains dans les dispositifs médicaux.
La présente partie de l'ISO 22442 ne spécifie pas un système de management de la qualité permettant le
contrôle de toutes les étapes de fabrication des dispositifs médicaux.
NOTE 3 La présente partie de l'ISO 22442 n'exige pas un système de management de la qualité complet lors de la
fabrication, mais elle spécifie des exigences pour la plupart des éléments d'un système de management de la qualité. Il
est préférable de se référer aux normes relatives aux systèmes de management de la qualité (voir l'ISO 13485) qui
contrôlent toutes les étapes de fabrication ou de retraitement des dispositifs médicaux. Les éléments du système de
management de la qualité qui sont exigés par l'ISO 22442 peuvent former une partie d'un système de management de la
qualité en conformité avec l'ISO 13485.
La présente partie de l'ISO 22442 n'envisage pas l'impact d'une méthode d'élimination et/ou d'inactivation sur
l'efficacité du dispositif médical par rapport à son utilisation prévue.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 22442-1:2007, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 1: Application
de la gestion des risques
ISO 22442-2, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 2: Contrôles de
l'origine, de la collecte et du traitement
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 22442-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
agent EST modèle
agent EST qui présente une résistance connue au traitement physique et/ou chimique utilisé par analogie
comme référence pour l'inactivation des agents EST pertinents, démontrant ainsi l'efficacité du processus
d'inactivation utilisé
3.2
virus modèle
virus qui présente une résistance connue au traitement physique et/ou chimique utilisé par analogie comme
référence pour l'inactivation des virus pertinents, démontrant ainsi l'efficacité du processus d'inactivation
utilisé
NOTE Ces modèles comprennent les modèles viraux (ARN, ADN, enveloppé, non enveloppé) et les modèles
bactériophages.
3.3
facteur de réduction total
somme des facteurs de réduction des différentes étapes du processus
3.4
cellule permissive
cellule qui peut être infectée par le virus étudié et à l'intérieur de laquelle le virus se reproduit
3.5
facteur de réduction
quotient de la charge de virus ou d'agent EST dans le matériau pertinent utilisé ou dans le dispositif avant
l'étape d'inactivation ou d'élimination, par la charge de virus ou d'agent EST après l'étape d'inactivation ou
d'élimination, lorsque le matériau ou le dispositif est prêt pour l'étape suivante du processus de fabrication,
exprimé en termes de facteur de réduction logarithmique décimal (log )
3.6
agent EST pertinent
agent EST connu pour, ou susceptible de, contaminer le matériau d'origine ou d'autres matériaux utilisés dans
le processus de fabrication
3.7
virus pertinent
virus connu pour, ou susceptible de, contaminer le matériau d'origine ou d'autres matériaux utilisés dans le
processus de fabrication
3.8
revalidation
ensemble de modes opératoires documentés destinés à confirmer une validation établie
3.9
processus à échelle réduite
réduction d'échelle
processus à une échelle réduite spécifiée qui simule les paramètres de performance utilisés dans le
processus de fabrication en grandeur réelle
3.10
stérilisation
processus validé utilisé pour rendre un produit exempt de toutes les formes de micro-organismes viables
2 © ISO 2007 – Tous droits réservés
3.11
validation
mode opératoire écrit utilisé pour obtenir, enregistrer et interpréter les résultats nécessaires pour établir qu'un
procédé fourni de façon constante est un produit conforme aux spécifications prédéterminées
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.55]
4 Exigences générales
4.1 Gestion des risques
L'analyse et la gestion des risques doivent être réalisées conformément à l'ISO 22442-1.
Les processus de fabrication jugés efficaces pour certains matériaux d'origine animale, comme décrit dans
l'ISO 22442-1:2007, Annexe C, doivent être dûment pris en compte.
4.2 Origine et processus de fabrication
Un système documenté doit être établi et mis à jour pour maîtriser la source des matières premières d'origine
animale. L'ISO 22442-2 doit, dans la mesure du possible, être utilisée pour satisfaire à cette exigence.
Le processus de fabrication doit être établi et contrôlé afin de réduire le plus possible la charge de virus et
d'agents EST dans les matériaux de départ, les produits intermédiaires et les produits finis.
Des modes opératoires et des protocoles documentés appropriés doivent être établis afin de s'assurer de la
mise en œuvre des paramètres validés de traitement durant les processus de fabrication de routine.
NOTE Il est possible d'employer un système de management de la qualité conforme à l'ISO 13485 pour satisfaire
aux exigences du présent article.
4.3 Exigences générales liées à la validation
4.3.1 Modes opératoires documentés
Les modes opératoires documentés et les exigences stipulées dans la présente partie de l'ISO 22442 doivent
être mis en application. La documentation et les enregistrements doivent être révisés et approuvés par le
personnel désigné (voir 4.3.2).
Les modes opératoires pour toute analyse bibliographique et/ou toute étude d'inactivation doivent être
documentés et les enregistrements doivent être conservés pendant une période définie par le fabricant.
4.3.2 Personnel
La responsabilité de la mise en œuvre de la présente partie de l'ISO 22442 doit être attribuée à un personnel
qualifié.
Les exigences relatives à la qualification, à la formation ou à l'expérience du personnel doivent être
documentées et adaptées à la fonction, aux responsabilités et aux compétences de chacun.
NOTE Le niveau de qualification, de formation et d'expérience requis pour le personnel à différents niveaux dépend
des activités mises en œuvre.
4.3.3 Étalonnage
Un système efficace doit être établi, documenté et mis à jour pour l'étalonnage de tous les appareillages de
contrôle, d'indication et d'enregistrement utilisés pour la validation.
4.3.4 Équipement
Un équipement approprié, tel que spécifié dans le protocole doit être utilisé. Tous les équipements exigeant
une maintenance régulière doivent être entretenus conformément à des modes opératoires documentés. Les
enregistrements relatifs à la maintenance doivent être conservés.
L'équipement doit notamment pouvoir mettre en œuvre le processus prévu dans les limites définies. En outre,
si l'équipement n'est pas identique à celui employé dans les cycles de production normale, une
documentation suffisante doit être disponible pour démontrer que les paramètres de performance sont
équivalents à ceux utilisés dans le cycle de production.
4.3.5 Systèmes expérimentaux
Les auxiliaires des systèmes expérimentaux utilisés pour les études de validation tels que les produits
chimiques, les systèmes cellulaires et les animaux de laboratoire doivent être identifiés, justifiés, contrôlés et
documentés de façon appropriée.
5 Analyse bibliographique
5.1 Conduite de l'analyse bibliographique
Une analyse bibliographique doit être effectuée, de la manière spécifiée dans l'Annexe A, pour identifier et
analyser les données sur l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST.
5.2 Application des résultats de l'analyse bibliographique
Les informations techniques issues de l'analyse bibliographique doivent être utilisées pour optimiser la
conception d'une étude d'inactivation et/ou d'élimination.
Toute extrapolation fondée sur l'inactivation des virus et des agents EST doit être justifiée et documentée.
La variabilité intrinsèque des matériaux d'origine animale utilisés dans les dispositifs médicaux et des
processus de fabrication peut conduire à une mauvaise interprétation de la validité des données publiées et
doit être prise en considération.
5.3 Virus
Le fabricant doit apporter la preuve que l'analyse bibliographique fournit une indication sur l'efficacité d'une
étape d'inactivation et/ou d'élimination. L'analyse bibliographique est une condition préalable à la réalisation
d'une étude d'inactivation virale. Dans des cas exceptionnels, lorsque le fabricant choisit de ne pas réaliser
d'étude, il doit justifier et documenter sa décision.
Lorsque les informations disponibles ne prouvent pas l'élimination et/ou l'inactivation des virus, une stratégie
alternative de gestion des risques doit alors être mise en œuvre (voir l'ISO 22442-1).
5.4 Agents EST
L'analyse bibliographique doit porter sur les méthodes publiées d'élimination et/ou d'inactivation des agents EST
qui sont susceptibles de convenir pour le dispositif médical considéré. En particulier, les matériaux d'origine
animale et les processus de fabrication auxquels il est fait référence dans la littérature doivent être comparables
à ceux utilisés pour le dispositif médical considéré (voir Annexe A). Une étude d'inactivation validée doit être
effectuée lorsque l'analogie des matériaux et des processus ne peut pas être démontrée ou lorsque des
déclarations spécifiques relatives à l'inactivation des agents EST sont faites par le fabricant (voir Article 6).
Lorsque les informations disponibles ne prouvent pas l'élimination et/ou l'inactivation des agents EST, une
stratégie alternative de gestion des risques doit alors être mise en œuvre (voir l'ISO 22442-1).
Des considérations particulières relatives à la fabrication de certains matériaux d'origine animale sont fournies
dans l'ISO 22442-1:2007, Annexe C.
4 © ISO 2007 – Tous droits réservés
6 Étude d'élimination et/ou d'inactivation des virus et des agents EST
6.1 Généralités
Si la nécessité s'impose de réaliser une étude d'élimination et/ou d'inactivation (voir 5.3 et 5.4), celle-ci doit
être effectuée de telle sorte qu'elle justifie l'efficacité des étapes de fabrication choisies par rapport aux agents
sélectionnés (voir Annexes B et C).
Si le fabricant utilise des processus de stérilisation validés pour les bactéries, les moisissures et les levures,
ces processus doivent néanmoins être validés par des données pertinentes pour l'élimination et/ou
l'inactivation des virus et des agents EST.
6.2 Protocole
Le protocole d'étude visant à démontrer l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST durant la
fabrication doit détailler les éléments suivants, en les accompagnant, le cas échéant, de valeurs et de critères
d'acceptabilité.
a) Les risques identifiés associés au tissu concerné (voir l'ISO 22442-1).
b) L'identification du ou des agents pertinents.
c) Les raisons justifiant le choix des combinaisons particulières d'agents modèles:
les agents modèles destinés à l'étude d'élimination et/ou d'inactivation doivent être choisis par le fabricant. La
justification du choix du ou des agents modèles doit être documentée;
NOTE 1 Ces modèles comprennent des modèles viraux (ARN, ADN, enveloppé, non enveloppé, voir également le
Tableau B.1) et des modèles d'agents EST.
NOTE 2 Dans le cadre des études, il est possible de procéder à un biodosage des agents EST (sur des souris ou des
hamsters) pour la validation de l'inactivation des agents par le ou les processus de fabrication du dispositif médical ou de
ses composants. Ces études ont été considérées comme prédictives de l'efficacité de l'inactivation dans le cas d'agents
EST susceptibles de provoquer des maladies telles que l'encéphalopathie spongiforme bovine, la tremblante et la maladie
de Creutzfeldt-Jakob.
d) L'identification et la définition de l'étape ou des étapes de fabrication choisies pour éliminer et/ou inactiver
les virus et les agents EST correspondants.
e) La documentation de toute réduction d'échelle, incluant la démonstration de la validité de la version
réduite du processus de fabrication.
NOTE 3 Des directives relatives à la réduction d'échelle sont données dans l'Annexe D.
NOTE 4 Il est préférable de tenir compte de la possibilité, pour une étape de traitement, d'avoir un effet indésirable sur
l'efficacité de l'inactivation et/ou l'élimination des étapes de traitement ultérieures. Il peut s'avérer inadéquat de s'appuyer
sur les données bibliographiques relatives à l'efficacité des étapes de traitement individuelles si ces données disponibles
ne se rapportent pas à la même séquence de traitements que celle utilisée par le fabricant.
NOTE 5 Il est peu probable que le facteur de réduction global soit égal à la somme des facteurs de réduction relatifs
aux étapes de traitement individuelles qui utilisent des mécanismes physiques, chimiques, enzymatiques ou thermiques
similaires ou des réactifs similaires pour réduire la charge de virus ou d'agent EST. Il peut y avoir une perte d'efficacité
lors de l'application ultérieure de la même étape de traitement.
f) Les méthodes de calcul des facteurs de réduction.
g) La méthode d'estimation des cinétiques de réduction, le cas échéant (voir Annexes E et F).
NOTE 6 Il est préférable de s'intéresser particulièrement aux limites statistiques et physiques de l'échantillonnage et
aux limites de sensibilité des méthodes de détection (voir également B.3.5 et les Annexes C, E et F).
6.3 Réalisation de l'étude
L'étude doit être conduite conformément au protocole.
6.4 Interprétation des données
Le facteur de réduction doit être déterminé (voir B.3.5 et les Annexes C, E et F). L'efficacité des étapes de
fabrication identifiées pour l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST doit être examinée. La
réduction d'échelle et les autres variables qui influent sur les résultats doivent être pris en compte.
NOTE Dans une étude contrôlée, les facteurs de réduction sont généralement calculés pour chaque étape.
7 Rapport final
Un rapport final contenant les points suivants doit être constitué:
⎯ l'analyse bibliographique (voir Article 5 et Annexe A);
⎯ et/ou une évaluation critique des données obtenues au cours de toute élimination;
⎯ et/ou une étude d'inactivation réalisée (voir Article 6);
⎯ une conclusion générale; et
⎯ une référence à l'ISO 22442-3.
Le rapport doit identifier les paramètres de fabrication critiques pour l'efficacité du processus d'inactivation ou
d'élimination. Des limites acceptables doivent être déterminées et spécifiées pour ces paramètres.
Il est nécessaire de fournir un aperçu montrant toutes les étapes de traitement pertinentes en indiquant les
facteurs de réduction d'agent (voir B.3.5 et Annexe C).
NOTE Cet aperçu peut prendre la forme d'un organigramme.
Le rapport doit être signé par les personnes désignées comme responsables de son élaboration, de son
analyse et de son approbation. Le rapport doit être conservé et inclus dans le dossier de gestion des risques
(en vue d'une ou de plusieurs revalidations, voir Article 8).
8 Réexamen du rapport final
Les modes opératoires de réexamen du rapport final par des personnes désignées comme responsables
doivent être documentées.
Le réexamen du rapport final doit être effectué en cas de modifications significatives du ou des processus de
fabrication et/ou lorsque des informations pertinentes non prises en compte lors de l'élaboration du rapport
final deviennent disponibles, par exemple des preuves scientifiques valides, des publications scientifiques et
des publications faisant autorité. Si nécessaire, des actions correctives et/ou des études complémentaires
doivent être effectuées et incluses dans le rapport pour revalider le processus de fabrication.
Les enregistrements relatifs à tout réexamen du rapport final doivent être conservés.
9 Surveillance et contrôle de routine des paramètres critiques du processus
Le fabricant doit garantir, lors de la fabrication, la surveillance et le contrôle de tous les paramètres critiques
identifiés dans le rapport final.
6 © ISO 2007 – Tous droits réservés
Annexe A
(normative)
Exigences relatives à l'analyse bibliographique
A.1 Généralités
NOTE Il est à noter que l'ISO 14155 contient des informations pertinentes sur l'analyse bibliographique. Les
développements apportés lors de la révision de ce document seront étudiés.
L'analyse bibliographique doit identifier les études réalisées sur la capacité du processus de fabrication à
éliminer et/ou à inactiver des virus et des agents EST. Une analyse bibliographique doit être effectuée par une
ou des personnes possédant une qualification adéquate dans le domaine concerné, ayant connaissance de
l'état de l'art et capables de faire preuve d'objectivité.
A.1.1 Méthodologie
A.1.1.1 Généralités
Une définition précise des questions auxquelles il faut répondre doit être établie. Elle doit au moins
comprendre
⎯ l'identification des virus et des agents EST pertinents qui serviront de base à la recherche (voir les
Annexes B et C),
⎯ l'identification des étapes de fabrication susceptibles d'inactiver et/ou d'éliminer les virus et les agents
EST concernés,
⎯ l'identification des effets des étapes de fabrication précédentes sur l'efficacité du processus,
⎯ l'identification des paramètres pertinents de ces étapes de fabrication,
⎯ l'analyse de l'efficacité potentielle du processus pour l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des
agents EST,
⎯ l'évaluation de l'impact du tissu animal ou du dérivé sur l'efficacité du processus.
Un protocole relatif à l'identification, à la sélection et à l'analyse des rapports pertinents doit être rédigé. Il est
de préférence basé sur une pratique reconnue d'analyse bibliographique systématique.
A.1.1.2 Objectif
L'objectif de l'analyse bibliographique doit être clairement défini. Les types de rapports appropriés pour
atteindre l'objectif de l'analyse bibliographique doivent être spécifiés.
A.1.1.3 Identification des données
Les données doivent provenir de publications scientifiques, par exemple des preuves scientifiques valides,
des publications scientifiques ou des publications faisant autorité. Une recherche bibliographique
systématique doit être effectuée afin de réduire le risque d'introduction d'erreur. Les données non publiées
doivent également être prises en compte.
L'analyse bibliographique doit identifier
⎯ les sources de données et l'étendue des recherches dans les bases de données ou autres sources
d'informations,
⎯ la justification du choix/de la pertinence des documents publiés,
⎯ les raisons qui permettent de conclure que toutes les références pertinentes, aussi bien favorables que
défavorables, ont été identifiées,
⎯ les critères d'exclusion de références particulières ainsi que la justification d'une telle exclusion.
NOTE Dans le cadre d'une analyse bibliographique systématique, les sources d'informations possibles sont, par
exemple,
⎯ les bases de données médicales et paramédicales,
⎯ les publications techniques diffusées par les comités de normalisation,
⎯ les publications étrangères,
⎯ la «littérature grise» (thèses, rapports internes, journaux non approuvés par des pairs, Internet, dossiers
industriels),
⎯ les références indiquées dans les sources principales,
⎯ d'autres sources non publiées connues des experts (obtenues par communication personnelle),
⎯ les données brutes issues d'essais publiés (obtenues par communication personnelle).
A.1.1.4 Pertinence des données
Une analyse bibliographique doit clairement établir dans quelle mesure la littérature se rapporte aux
caractéristiques et attributs spécifiques du processus de fabrication du dispositif considéré.
Si les rapports publiés inclus ne se rapportent pas directement aux processus de fabrication du dispositif en
question, ce qui suit s'applique.
Le fabricant doit fournir la preuve de l'équivalence entre le processus de fabrication objet des rapports publiés
et celui appliqué au dispositif étudié. Cela inclut la démonstration de:
⎯ même tissu;
⎯ même géométrie;
⎯ même qualité de matériau;
⎯ mêmes conditions de traitement (température, concentration, pH, pression, échelle, solvants),
sauf si les écarts peuvent être justifiés.
A.1.1.5 Évaluation
L'analyse bibliographique doit établir clairement l'importance attachée à des références particulières en se
basant sur un certain nombre de facteurs, parmi lesquels
⎯ la pertinence des acquis et de l'expertise de l'auteur en rapport avec le dispositif particulier et/ou le
processus de fabrication concerné,
8 © ISO 2007 – Tous droits réservés
⎯ la justification, ou non, des conclusions de l'auteur par les données disponibles,
⎯ le fait que la publication reflète, ou non, la pratique courante et les techniques de l'état de l'art
généralement reconnues,
NOTE Des études anciennes qui ne reflètent pas l'état de l'art contiennent parfois des informations pertinentes.
⎯ le fait que les références proviennent, ou non, de publications scientifiques reconnues,
⎯ le fait qu'elles aient, ou non, été rapportées dans des journaux approuvés par les pairs,
⎯ la mesure dans laquelle la publication est le résultat d'une ou de plusieurs études ayant suivi des
principes scientifiques en matière de conception, par exemple ayant des résultats démontrables et
appropriés et identifiant un plan d'analyse statistique approprié.
Lorsque la «littérature grise» ou des données non publiées sont incluses dans l'évaluation, l'analyse
bibliographique doit évaluer l'importance attachée à chaque rapport. Lorsque de telles informations sont
utilisées, des données scientifiques suffisantes (qui peuvent être un résumé), issues d'une ou de plusieurs
études contrôlées, doivent être incluses afin de permettre une analyse scientifique.
Les preuves ne doivent pas consister en
⎯ des rapports ne comportant pas suffisamment de détails pour permettre une évaluation scientifique
(y compris le manque de calculs statistiques acceptés et validés, si cela est applicable à la conception de
l'étude prévue),
⎯ des avis non justifiés.
A.1.2 Évaluation critique
L'analyse bibliographique doit comprendre une évaluation critique des publications. Celle-ci doit
⎯ être rédigée par une personne possédant une qualification adéquate dans le domaine concerné, ayant
connaissance de l'état de l'art et capable de faire preuve d'objectivité,
⎯ contenir une brève description du dispositif médical,
⎯ contenir une analyse de toutes les données disponibles étudiées, qu'elles soient favorables ou
défavorables,
⎯ déterminer dans quelle mesure les publications concernent les caractéristiques et attributs spécifiques du
tissu évalué, en tenant compte de l'étendue de la similitude entre le ou les tissus couverts par les
publications et le dispositif évalué,
⎯ analyser les phénomènes dangereux identifiés, les risques associés et la sécurité appropriée,
⎯ contenir une description des méthodes d'évaluation des différents articles; afin d'éviter une surcharge, il
convient de porter une attention particulière aux publications répétitives par les mêmes auteurs,
⎯ contenir une liste des publications faisant l'objet de renvois appropriés dans l'évaluation,
⎯ contenir une déclaration stipulant que l'équivalence avec toutes les caractéristiques pertinentes a été
démontrée, si les données se rapportent à un dispositif équivalent.
L'évaluation critique doit être datée et signée par l'auteur.
A.2 Conclusions
Au terme de l'analyse bibliographique, le fabricant doit être en mesure de répondre aux questions suivantes:
⎯ Les conclusions indiquées sont-elles valables?
⎯ Les données sont-elles suffisantes pour démontrer la conformité aux exigences essentielles applicables?
A.3 Rapport
Les résultats de l'analyse bibliographique doivent être compilés dans un rapport qui doit contenir une
évaluation critique des publications, des conclusions et toutes les informations pertinentes telles que requises
dans la présente annexe (voir Article 7).
NOTE Lorsque le contenu ou la qualité de l'une des étapes ci-dessus est insuffisante ou lorsque de nouvelles
informations pertinentes sont disponibles, il est préférable de réexaminer les informations et, si nécessaire, de revenir à
une étape précédente appropriée pour effectuer les ajustements nécessaires et répéter le processus.
10 © ISO 2007 – Tous droits réservés
Annexe B
(informative)
Directives relatives à l'étude de l'élimination et/ou de l'inactivation
des virus
B.1 Généralités
L'élimination et/ou l'inactivation des virus est un concept reposant sur les probabilités et il n'est donc pas
possible de garantir une absence absolue de contamination des produits.
Chaque essai présente des limites inhérentes au dosage des virus, quand la limite de détection des virus à
faible concentration dépend, pour des raisons statistiques, de la taille de l'échantillon (voir Annexe G).
L'établissement de l'absence de virus dans ou sur un tissu ne résultera pas uniquement d'essais directs de
détection, mais également de la démonstration que les étapes de fabrication sont en mesure de les inactiver
ou de les éliminer.
B.2 Choix des virus
B.2.1 Le choix des virus à utiliser lors de l'étude d'élimination et/ou d'inactivation est déterminant. II convient
autant que possible de choisir le virus pertinent. Lorsque ces virus ne présentent pas les propriétés
nécessaires, il convient alors de procéder à la validation en utilisant des virus modèles.
B.2.2 Pour les études d'élimination et/ou d'inactivation, iI est conseillé de choisir des virus modèles aussi
représentatifs que possible des virus pertinents susceptibles de contaminer le produit et présentant des
propriétés physico-chimiques aussi variées que possible, afin de vérifier l'aptitude du processus à inactiver les
virus. II convient également que le choix des virus modèles soit dicté par la qualité et les caractéristiques du
matériau source et du processus de fabrication.
B.2.3 Lorsque deux virus peuvent être utilisés pour l'étude d'élimination et/ou d'inactivation d'une étape
particulière soit du fait de leur égale ressemblance aux contaminants éventuels, soit du fait de la similitude de
leurs propriétés physico-chimiques, il convient, sauf justification contraire, de choisir le plus résistant.
NOTE Bien que le matériau d'origine ne soit pas nécessairement un hôte pour les virus modèles spécifiques, les
valeurs de réduction obtenues avec ces virus fournissent des informations utiles sur la capacité du processus de
fabrication à éliminer et/ou à inactiver les virus en général.
B.2.4 II convient de veiller à la possibilité permanente de titrer le virus modèle au cours de l'étude
d'inactivation.
B.2.5 Dans la mesure du possible, il convient de choisir les virus de manière à pouvoir les cultiver à un titre
élevé.
B.2.6 II convient d'effectuer un essai efficace, sensible et fiable, de détection des virus choisis avant et
après le passage par une étape de fabrication.
B.2.7 II convient de faire attention aux risques occasionnés par certains virus pour la santé du personnel
réalisant les études de validation et de prendre toutes les mesures de protection appropriées.
B.2.8 Le Tableau B.1 donne des exemples de virus modèles qui ont été utilisés ou dont l'utilisation a été
recommandée par le passé dans les études de validation d'inactivation.
B.3 Conception et implications des études d'élimination et/ou d'inactivation
B.3.1 Généralités
Les études d'élimination et/ou d'inactivation impliquent l'adjonction intentionnelle (ensemencement) d'un titre
connu de virus à diverses étapes de fabrication du produit et la quantification de l'inactivation lors de l'étape
ou des étapes de fabrication suivantes. Il n'est pas nécessaire de valider individuellement chaque étape d'un
processus de fabrication. Seules les étapes de fabrication de nature à contribuer à l'élimination et/ou à
l'inactivation des virus, ou dont il est concevable qu'elles pourraient le faire, doivent être soumises à une
étude d'élimination et/ou d'inactivation. La validation de l'ensemble du processus peut s'avérer nécessaire
lorsque celui-ci comporte plusieurs étapes de fabrication ayant chacune un petit facteur de réduction
(voir B.3.5).
Il convient de veiller à la définition exacte de ce qu'est une étape de fabrication.
Il convient d'éviter l'introduction délibérée de tout virus dans l'installation de pro
...
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ISO
СТАНДАРТ 22442-3
Первое издание
2007-12-15
Медицинские изделия, использующие
ткани животных и их производные.
Часть 3.
Валидация уничтожения и/или
инактивации вирусов и агентов
заразной спонгиозной
энцефалопатии (TSE)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and
transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
©
ISO 2007
Отказ от ответственности при работе в PDF
Настоящий файл PDF может содержать интегрированные шрифты. В соответствии с условиями лицензирования, принятыми
фирмой Adobe, этот файл можно распечатать или смотреть на экране, но его нельзя изменить, пока не будет получена
лицензия на интегрированные шрифты и они не будут установлены на компьютере, на котором ведется редактирование. В
случае загрузки настоящего файла заинтересованные стороны принимают на себя ответственность за соблюдение
лицензионных условий фирмы Adobe. Центральный секретариат ISO не несет никакой ответственности в этом отношении.
Adobe - торговый знак фирмы Adobe Systems Incorporated.
Подробности, относящиеся к программным продуктам, использованные для создания настоящего файла PDF, можно найти в
рубрике General Info файла; параметры создания PDF были оптимизированы для печати. Были приняты во внимание все
меры предосторожности с тем, чтобы обеспечить пригодность настоящего файла для использования комитетами-членами
ISO. В редких случаях возникновения проблемы, связанной со сказанным выше, просьба проинформировать Центральный
секретариат по адресу, приведенному ниже.
ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЕН АВТОРСКИМ ПРАВОМ
Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу ниже или представительства ISO в соответствующей стране.
Бюро авторского права ISO
Почтовый ящик 56 • CH-1211 Женева 20
Тел. + 41 22 749 01 11
Факс + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2007 – Все права сохраняются
Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Нормативные ссылки .1
3 Термины и определения .2
4 Общие требования .3
4.1 Менеджмент риска.3
4.2 Процесс получения и производства .3
4.3 Общие требования, касающиеся валидации .4
5 Литературный обзор.4
5.1 Проведение литературного обзора .4
5.2 Применение результатов литературного обзора .4
5.3 Вирусы.5
5.4 TSE агенты .5
6 Исследование удаления и/или инактивации вирусов и TSE агентов.5
6.1 Общие положения .5
6.2 Протокол .5
6.3 Проведение исследований.6
6.4 Интерпретация данных .6
7 Итоговый протокол.7
8 Пересмотр итогового протокола.7
9 Текущий мониторинг и контроль критических параметров процесса.8
Приложение A (нормативное) Требования, касающиеся литературного обзора.9
Приложение B (информативное) Руководство по исследованиям удаления и/или
инактивации вирусов .13
Приложение C (информативное) Руководство по исследованиям удаления и/или
инактивации TSE агентов.18
Приложение D (информативное) Руководство по снижению масштаба.19
Приложение E (информативное) Статистическая оценка титра вирусов и коэффициентов
снижения и оценка их валидности .20
Приложение F (информативное) Вычисление коэффициента снижения.21
Приложение G (информативное) Вероятность определения агентов при низких
концентрациях.22
Библиография.23
Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. Что касается стандартизации в области электротехники, то
ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной электротехнической комиссией (IEC).
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ISO/IEC,
Часть 2.
Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов.
Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылаются комитетам-
членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения
не менее 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего международного стандарта могут быть
объектом патентных прав. ISO не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного
или всех патентных прав.
ISO 22442-3 подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 194, Биологическая оценка медицинских
изделий, Подкомитетом SC 1, Безопасность тканевых продуктов.
ISO 22442 состоит из следующих частей под общим заголовком Медицинские изделия, использующие
ткани животных и их производные:
⎯ Часть 1. Применение менеджмента риска
⎯ Часть 2. Контроль источников, забора и обработки
⎯ Часть 3. Валидация уничтожения и/или инактивации вирусов и агентов заразной спонгиозной
энцефалопатии (transmissible spongiform encephalopathy, TSE)
iv © ISO 2007 – Все права сохраняются
Введение
Некоторые медицинские изделия используют материалы животного происхождения.
Ткани животных и их производные используются при проектировании и производстве медицинских
изделий для обеспечения рабочих характеристик, которые были выбраны как обеспечивающие
преимущество по сравнению с материалами не животного происхождения. Диапазон и количество
материалов животного происхождения в медицинских изделиях значительно различается. Эти
материалы могут составлять основную часть изделия (например, бычьи/свиные клапаны сердца,
костные заместители для использования в стоматологии или ортопедии), могут быть продуктами
покрытия или пропитки (например, коллаген, желатин, гепарин) или могут быть использованы в
процессе производства изделия (например, производные жира, такие как олеаты и стеараты,
фетальная сыворотка телят, энзимы, культурные среды).
Важно понимать, что соблюдение валидированных соответствующим образом и точно контролируемых
мер по инактивации/удалению вирусов и TSE, является не единственным фактором, связанным с
демонстрацией безопасности продукта. Следует также обратить внимание на ряд факторов,
включающих источники, забор, обработку, хранение, производство, тестирование тканей и/или клеток
животного происхождения, и на контроль среды, в которой продукт производится, собирается и
упаковывается. Производитель должен учитывать тот факт, что каждая фаза производства может
вносить вклад в загрязнение, также как и в удаление и/или инактивацию вирусов и TSE агентов.
Для безопасности медицинских изделий существует два дополняющих подхода (см. ISO 22442-1),
которые могут быть адоптированы к контролю возможного загрязнения тканей. Типично это:
a) отбор источников материалов с минимальным загрязнением вирусами и/или TSE агентами (см.
ISO 22442-1 и ISO 22442-2);
b) обеспечение валидированных научных доказательств для демонстрации способности процесса
производства удалять или инактивировать вирусы и/или TSE агенты (данная часть ISO 22442).
Требования к системам качества медицинских изделий для нормативного использования определены
в ISO 13485. Стандарты для систем менеджмента качества устанавливают, что для конкретных
процессов, используемых при производстве, эффективность этих процессов не может быть полностью
верифицирована последующим осмотром и испытанием продукта. Удаление и/или инактивации
вирусов и TSE агентов является примером специальных процессов, т.к. эффективность процесса не
может быть верифицирована осмотром и испытанием продукта. По этой причине особенно должно
рассматриваться следующее:
⎯ определение используемого процесса(процессов) и материалов;
⎯ адекватная валидация инактивации перед обычным использованием;
⎯ контроль рабочих характеристик процесса при производстве;
⎯ соответствующее обслуживание оборудования;
⎯ обучение персонала, и т.д.
Исторически при производстве встречалось много случаев загрязнением неизвестными или
неожиданными вирусами. По этой причине, оценка процесса производства может обеспечить меры по
обеспечению уверенности, что широкий набор вирусов, включая неизвестные патогенные вирусы,
удаляются. Сходные принципы могут применяться к TSE агентам.
ПРИМЕЧАНИЕ Чтобы показать соответствие данной части ISO 22442, должны соблюдаться определенные в
ней требования. Руководства, данные в примечаниях и информативных приложениях, не являются нормативными
и не представляют собой контрольный список для аудиторов.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ СТАНДАРТ ISO 22442-3:2007(R)
Медицинские изделия, использующие ткани животных и их
производные.
Часть 3.
Валидация уничтожения и/или инактивации вирусов и
агентов заразной спонгиозной энцефалопатии (TSE)
1 Область применения
Данная часть ISO 22442 определяет требования к валидации удаления и/или инактивации вирусов и
TSE агентов в процессе производства медицинских изделий (исключая in vitro диагностические
медицинские изделия), использующих ткани животных или продуктов, произведенных из тканей
животных, которые не жизнеспособны или представляются не жизнеспособными. Она применяется,
если это требуется процессом менеджмента риска как описано в ISO 22442-1. Она не покрывает
другие переносимые или не переносимые агенты.
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Анализ и менеджмент риска описаны в ISO 22442-1. Типовые процессы, используемые при
стерилизации, при использовании для обработки тканей животных для медицинских изделий, не показали
абсолютную эффективность инактивации возбудителей заразной спонгиозной энцефалопатии. Выбор источника
чрезвычайно важен (см. ISO 22442-1 и ISO 22442-2).
ПРИМЕЧАНИЕ 2 ISO 11135, ISO 11137, ISO 11737-1, ISO 13408, ISO 14160, ISO 14937 и ISO 17665 могут
подходить для бактерий, плесени и дрожжей (см. Библиографию).
Данная часть ISO 22442 не покрывает использование тканей животных в медицинских изделиях.
Данная часть ISO 22442 не определяет систему менеджмента качества для контроля всех стадий
производства медицинских изделий.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 В данной части ISO 22442 не требуется иметь полную систему менеджмента качества в
процессе производства, но она определяет требования к некоторым элементам системы менеджмента качества.
Следует обратить внимание на стандарты по системам менеджментам качества (см. ISO 13485), которые
контролируют все стадии производства или обработки медицинских изделий. Элементы системы менеджмента
качества, требуемые данной частью ISO 22442, могут формировать часть системы менеджмента качества,
соответствующей ISO 13485.
Данная часть ISO 22442 не рассматривает влияние любого метода удаления и/или инактивации на
пригодность медицинских изделий для их предполагаемого использования.
2 Нормативные ссылки
Ссылка на следующие документы обязательна при использовании данного документа. Для жестких
ссылок применяются только указанное по тексту издание. Для плавающих ссылок необходимо
использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые
изменения).
ISO 22442-1:2007, Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 1.
Применение менеджмента риска
ISO 22442-2:2007, Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 2.
Контроль источников, забора и обработки
3 Термины и определения
В рамках данного документа применяются термины и определения, данные в ISO 22442-1, и
нижеследующие.
3.1
модельный TSE агент
model TSE agent
TSE агент, который показывает известную устойчивость к физической и/или химической обработке,
используемый как эталон для инактивации соответствующих TSE агентов, и тем самым
демонстрирующий эффективность процесса, используемого для инактивации
3.2
модельный вирус
model virus
вирус, который показывает известную устойчивость к физической и/или химической обработке,
используемый как эталон для инактивации соответствующих вирусов, и тем самым демонстрирующий
эффективность процесса, используемого для инактивации
ПРИМЕЧАНИЕ Он включает модели вирусов (RNA, DNA, с оболочкой, без оболочки) и модели с
бактериофагом.
3.3
суммарный коэффициент снижения
overall reduction factor
сумма коэффициентов снижения отдельных этапов производства
3.4
пермисивная клетка
permissive cell
клетка, которая становится инфицированной вирусом во время исследований, а также в которой вирус
воспроизводиться
3.5
коэффициент снижения
reduction factor
отношение нагрузки вирусами или TSE агентами в соответствующем используемом материале или
изделии до этапа инактивации или удаления и нагрузки вирусами или TSE агентами после этапа
инактивации или удаления, когда он готов к следующему этапу процесса производства, выраженное
как число десятикратных снижений (log )
3.6
соответствующий TSE агент
relevant TSE agent
TSE агент, который, как известно или предполагается, загрязняет источник материала или другие
материалы, используемые в процессе производства
3.7
соответствующий вирус
relevant virus
вирус, который, как известно или предполагается, загрязняет источник материала или другие
материалы, используемые в процессе производства
2 © ISO 2007 – Все права сохраняются
3.8
повторная валидация
revalidation
ряд документированных процедур для подтверждения установленной валидации
3.9
процесс со снижением масштаба
снижение масштаба
scaled down process
scaling down
процесс с определенным снижением масштаба, который симулирует рабочие характеристики,
используемые в полномасштабном процессе производства
3.10
стерилизация
sterilization
валидированный процесс, используемый для обеспечения того, что на продукте отсутствуют все
формы жизнеспособных микроорганизмов
3.11
валидация
validation
документированная процедура получения, записи и интерпретации результатов, необходимых для
установления того, что процесс постоянно выпускает продукт, соответствующий предопределенным
спецификациям
[ISO/TS 11139:2006, определение 2.55]
4 Общие требования
4.1 Менеджмент риска
Анализ и менеджмент риска должны проводиться в соответствии с ISO 22442-1.
Следует обратить должное внимание на процесс производства, который считается эффективным для
конкретных животных материалов, как обсуждалось в Приложении C ISO 22442-1:2007.
4.2 Процесс получения и производства
Должна быть установлена и поддерживаться документированная система контроля источников сырых
материалов животного происхождения. Должен использоваться ISO 22442-2 для соответствия этим
требованиям насколько это возможно.
Должен быть установлен процесс производства для минимизации нагрузки вирусами и TSE агентами в
исходных материалах, промежуточных продуктах и окончательных продуктах.
Должны быть установлены соответствующие документированные протоколы и процедуры для
обеспечения того, что применяются валидированные рабочие параметры во время рутинных
процессов производства.
ПРИМЕЧАНИЕ Может использоваться принятая система менеджмента качества, соответствующая ISO 13485,
чтобы соответствовать требованиям данного подраздела.
4.3 Общие требования, касающиеся валидации
4.3.1 Документированные процедуры
Должны выполняться документированные процедуры и требования данной части ISO 22442.
Документация и записи должны пересматриваться и применяться назначенным персоналом (см. 4.3.2).
Процедуры, касающиеся любого литературного обзора и/или исследований инактивации должны быть
задокументированы, и записи должны храниться в течение периода, определенного производителем.
4.3.2 Персонал
Ответственность за применение данной части ISO 22442 должен нести квалифицированный персонал.
Требования к квалификации, уровню обучения или опыту персонала должна быть задокументирована
и соответствовать работе отдельных лиц, их ответственности и полномочиям.
ПРИМЕЧАНИЕ Уровень квалификации, уровень обучения и опыта, необходимые для лиц на различных
уровнях, зависят от выполняемой деятельности.
4.3.3 Калибровка
Для всех контролирующих, отображающих и записывающих инструментов, используемых для
валидации, должна быть установлена, задокументирована и выполняться эффективная система.
4.3.4 Оборудование
Должно использоваться соответствующее оборудование, определенное в протоколе. Все
оборудование, требующее профилактического обслуживания, должно обслуживаться в соответствии с
документированными процедурами. Должны сохраняться записи об обслуживании.
В частности, все оборудование должно быть способным выполнять предполагаемые процедуры в
определенных пределах. Кроме того, если оборудование, используемое при валидации, не идентично
используемому в нормальном цикле производства, должна быть доступна достаточная документация,
демонстрирующая то, что рабочие характеристики эквивалентны используемым в цикле производства.
4.3.5 Экспериментальные системы
Дополнительные части экспериментальных систем, используемые для валидационных исследований,
такие как химикаты, клеточные системы и лабораторные животные должны соответствующим образом
идентифицироваться, обосновываться, контролироваться и документироваться.
5 Литературный обзор
5.1 Проведение литературного обзора
Литературный обзор должен быть проведен, как определено в Приложении A для того, чтобы
определить и проанализировать данные об удалении и/или инактивации вирусов и TSE агентов.
5.2 Применение результатов литературного обзора
Техническая информация из литературного обзора должна использоваться при оптимизации схемы
исследований инактивации и/или удаления.
4 © ISO 2007 – Все права сохраняются
Любая экстраполяция, основанная на инактивации вирусов и TSE агентов, должна быть обоснована и
задокументирована.
Внутренняя вариативность материалов животного происхождения, используемых в медицинских
изделиях и в процессе производства, может привести к ошибочной трактовке достоверности
опубликованных данных, что должно приниматься во внимание.
5.3 Вирусы
Производитель должен демонстрировать свидетельствует ли литературный обзор, что какой-либо
конкретный этап инактивации и/или удаления, вероятно, является эффективным. Литературный обзор
является необходимым условием для проведения исследований инактивации вирусов. В
исключительных случаях, если производитель принимает решение не проводить исследования, это
должно быть обосновано и задокументировано.
Если доступная информация показывает невозможность удаления и/или инактивации вирусов, должна
быть предложена альтернативная стратегия менеджмента риска (см. ISO 22442-1).
5.4 TSE агенты
Литературный обзор должен учитывать, какой из опубликованных методов удаления и/или
инактивации TSE наиболее вероятно подходит для рассматриваемого медицинского изделия. В
частности, материалы животного происхождения и процессы производства, упомянутые в литературе,
должны быть сравнимы с теми, какие используются для рассматриваемого медицинского изделия
(см. Приложения A). Должны проводиться валидированные исследования инактивации, если не может
быть продемонстрирована сравнимость материалов и процессов или производителем делаются
особые заявления о инактивации TSE агентов (см. Раздел 6).
Если доступная информация показывает невозможность удаления и/или инактивации TSE агентов,
должна быть предложена альтернативная стратегия менеджмента риска (см. ISO 22442-1).
Специальные соображения для производителей некоторых животных материалов приведены в
ISO 22442-1:2007, Приложение C.
6 Исследование удаления и/или инактивации вирусов и TSE агентов
6.1 Общие положения
Если определена необходимость в исследованиях удаления и/или инактивации (см. 5.3 и 5.4), они
должны быть проведены так, чтобы обосновывать эффективность выбранных этапов производства
для выбранных агентов (см. Приложение B и C).
Если производитель использует процессы стерилизации, валидированный для бактерий, плесени и
дрожжей, эти процессы должны поддерживаться соответствующими валидированными данными по
удалению и/или инактивации вирусов и TSE агентов.
6.2 Протокол
Протокол исследований для демонстрации удаления и/или инактивации вирусов и TSE агентов в
процессе производства должен определять следующее, включая, если применимо, значения и
критерии приемлемости:
a) определение рисков, связанных с рассматриваемыми тканями (см. ISO 22442-1);
b) определение соответствующего агента(ов);
c) обоснование выбора конкретной комбинации модельных агентов: модели для исследований
удаления и/или инактивации должны быть выбраны производителем; обоснование выбора
модели(ей) должно быть задокументировано;
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Подобные модели включают модели вирусов (RNA, DNA, с оболочкой, без оболочки, см. также
Таблицу B.1), и модели TSE агентов.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Как часть исследований, возможно использовать биопробы TSE агентов (модели мышей или
хомяков) для валидации инактивации агентов в процессе(ах) производства медицинских изделий или компонентов.
Подобные исследования считаются предсказывающими эффективность инактивации TSE агентов, которые могут
, например, бычью спонгиозную энцефалопатию, почесуху и болезнь Крейфельца-Джекобса.
вызывать болезни
d) определение и описание этапа(в) производства, выбранного для удаления и/или инактивации
соответствующих вирусов и TSE агентов;
e) документация на любое снижение масштаба, включая демонстрацию валидности варианта
снижения масштаба процесса производства;
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Руководство по снижению масштаба дано в Приложении D.
ПРИМЕЧАНИЕ 4 Следует обратить внимание вероятность того, что один этап производства оказывает
негативное влияние на эффективность инактивации/удаления последующих этапов производства. Надежность
литературной информации об эффективности отдельного этапа производства может быть не достаточной, если
доступная информация не относится к той же последовательности процессов, что и используемая
производителем.
ПРИМЕЧАНИЕ 5 Маловероятно, что общий коэффициент снижения равен сумме факторов снижения отдельных
этапов производства, которые используют сходные физические, химические, энзимные или термические
механизмы или реагенты для снижения нагрузки вирусов или TSE агентов. Могут быть потери эффективности при
последовательном применении сходных этапов производства.
f) методы вычисления коэффициента снижения;
g) метод оценки скорости снижения, если применимо (см. Приложения E и F).
ПРИМЕЧАНИЕ 6 Особое внимание следует уделить статистическим и физическим ограничениям в образце и
ограничениям чувствительности методов определения (см. также B.3.5 и Приложения C, E и F).
6.3 Проведение исследований
Исследования должны проводиться в соответствии с протоколом.
6.4 Интерпретация данных
Должен быть определен коэффициент снижения (см. B.3.5 и Приложения C, E и F). Должна быть
оценена эффективность определенных этапов производства по удалению и/или инактивации вирусов
и TSE агентов. Должны быть рассмотрены снижение масштаба и другие переменные, которые могут
повлиять на результат.
ПРИМЕЧАНИЕ Коэффициенты снижения обычно вычисляются для каждого этапа в рамках контрольных
исследований.
6 © ISO 2007 – Все права сохраняются
7 Итоговый протокол
Завершенный итоговый протокол должен содержать:
⎯ литературный обзор (см. Раздел 5 и Приложение A);
⎯ и/или критическую оценку данных, полученных при любом отборе;
⎯ и/или проведенные исследования инактивации (см. Раздел 6);
⎯ общий вывод;
⎯ ссылку на данную часть ISO 22442.
Протокол должен определять параметры производства, которые критичны для эффективности
процессов инактивации или удаления. Пределы приемлемости должны быть определены и заданы для
всех параметров.
Должен быть проведен обзор, определяющий все необходимые этапы производства с определением
коэффициента снижения для агента (см. B.3.5 и Приложение C).
ПРИМЕЧАНИЕ Он может иметь форму технологической карты.
Протокол должен быть подписан лицами, определенными как ответственные за его подготовку,
контроль и утверждение. Отчет должен быть сохранен и включен в файл менеджмента риска [для
повторной проверки (проверок), см. Раздел 8].
8 Пересмотр итогового протокола
Должны быть задокументированы процедуры пересмотра итогового протокола лицами,
определенными ответственными за это.
Пересмотр итогового протокола должен проводиться, если произошли существенные изменения в
процессе (ах) производства и/или стала доступна соответствующая информация, не рассматриваемая
ранее в итоговом протоколе, например, соответствующие научные свидетельства, научная литература
и авторитетные публикации. Если необходимо, должны быть проведены и зафиксированы
корректирующие действия или дополнительные исследования для повторной валидации процесса
производства.
Записи о любых пересмотрах итогового протокола должны быть сохранены.
9 Текущий мониторинг и контроль критических параметров процесса
Производитель должен убедиться, что все критические параметры, определенные в итоговом
протоколе мониторируются и контролируются при производстве.
8 © ISO 2007 – Все права сохраняются
Приложение A
(нормативное)
Требования, касающиеся литературного обзора
A.1 Общие положения
ПРИМЕЧАНИЕ ISO 14155 содержит соответствующую информацию по литературному обзору. При обзоре
должны учитываться изменения в пересмотрах данного документа.
Литературный обзор должен определять исследования возможностей удаления и/или инактивации
вирусов и TSE агентов в процессе производства. Литературный обзор должен проводиться лицом
(лицами), имеющими соответствующую квалификацию в соответствующей области, хорошо
осведомленными о “состоянии науки” и способными показывать объективность.
A.1.1 Методика
A.1.1.1 Общие положения
Должно быть дано точное определение вопроса, на который необходимо ответить. Это должно
включать, по крайней мере, следующее:
⎯ определение соответствующих вирусов и TSE агентов, которые будут служить основой для поиска
(см. Приложение B и C);
⎯ определение этапов производства, которые могут инактивировать и/или удалить соответствующие
вирусы и TSE агенты;
⎯ определение влияния предшествующих этапов производства на эффективность процесса;
⎯ определение соответствующих параметров этапов производства;
⎯ обзор потенциальной эффективности процесса удаления и/или инактивации вирусов и TSE
агентов;
⎯ оценку влияния животных тканей или производных на эффективность процесса.
Протокол по определению, отбору и обзору соответствующих отчетов должен быть письменным и
предпочтительно основываться на признанной практике систематического обзора литературы.
A.1.1.2 Цель
Цель литературного обзора должна быть четко определена. Должны быть определены типы отчетов,
которые соответствуют целям литературного обзора.
A.1.1.3 Идентификация данных
Данные должны быть получены из научных публикаций, например, обоснованных научных данных,
научной литературы и авторитетных публикаций. Должен проводиться систематический поиск
литературы для того, чтобы снизить риск включения необъективных данных. Неопубликованные
данные должны также приниматься во внимание.
Литературный обзор должен определять:
⎯ источники данных и глубину поиска баз данных или других источников информации;
⎯ обоснование отбора/пригодности опубликованной литературы;
⎯ обоснование для заключения, что все соответствующие ссылки, как благоприятные, так и не
благоприятные, были определены;
⎯ критерия для исключения ссылок совместно с обоснованием этого исключения.
ПРИМЕЧАНИЕ Возможные источники данных для систематического обзора, например:
⎯ медицинские и парамедицинские базы данных;
⎯ технические издания Комитетов по стандартизации;
⎯ литература на иностранных языках;
⎯ “серая литература” (тезисы, внутренние отчеты, не ранговые журналы, Интернет, промышленные
файлы);
⎯ ссылки, перечисленные в первоисточниках;
⎯ другие неопубликованные источники, известные экспертам в данной области (полученные при личном
общении);
⎯ сырые данные опубликованных испытаний (полученные при личном общении).
A.1.1.4 Актуальность данных
В литературном обзоре должна быть четко определена степень, на которую литература соответствует
специальным характеристикам и свойствам, характерным для рассматриваемого процесса
производства изделия.
Если включенные опубликованные отчеты не включают непосредственно процесс производства
рассматриваемого изделия, применяется следующее.
Производитель должен продемонстрировать эквивалентность процесса производства, который
рассматривается в опубликованном отчете, процессу, применяемому к рассматриваемому изделию.
Это включает демонстрацию того, что:
⎯ используются те же ткани;
⎯ используется та же геометрия;
⎯ используются материалы того же качества;
⎯ используются те же рабочие условия (например, время, температура, концентрация, pH,
давление, масштаб, растворители),
если не обоснованы отличия.
10 © ISO 2007 – Все права сохраняются
A.1.1.5 Оценка
Литературный обзор должен обозначать значимость конкретных ссылок, основываясь на ряде
факторов. Они включают:
⎯ соответствие знаний и компетенции авторов конкретному изделию и/или процессу производства;
⎯ соответствуют ли заключения авторов доступным данным;
⎯ учитывает ли литература современные практики и технологии общеизвестного “состояния науки”;
ПРИМЕЧАНИЕ Исторические исследования, которые больше не отражают состояние науки, иногда содержат
соответствующую информацию.
⎯ взяты ли ссылки из общепризнанных научных публикаций;
⎯ были ли они или не напечатаны в ранговых журналах;
⎯ степень, в которой опубликованная литература является результатом исследования/исследований
на основе научных принципов, касающихся плана исследований, например, наличия
демонстрируемых и приемлемых конечных точек, и определяющих соответствующий
статистический план анализа.
Если “серая литература” или неопубликованные данные включены в оценку, литературный обзор
должен взвесить значимость каждого отчета. Если используется подобная информация, достаточная
научная информация (которая может быть учтена) должна быть включена из контролируемых
исследований, которые разрешены для научных обзоров.
Доказательства не должны состоять из:
a) отчетов, не содержащих достаточных деталей для проведения научной оценки (включая,
отсутствие приемлемого и валидированного статистического отчета, если он необходим в рамках
предполагаемого исследования);
b) неподтвержденных мнений.
A.1.2 Критическая оценка
Литературный обзор должен содержать критическую оценку литературы. Критическая оценка должна:
⎯ быть написана лицом, имеющим соответствующую квалификацию в соответствующей области,
осведомленном о “состоянии науки” и способным демонстрировать объективность;
⎯ содержать краткое описание медицинского изделия;
⎯ содержать анализ всех рассматриваемых доступных данных, как подходящих, так и не
подходящих;
⎯ обоснование степени, в которой литература ссылается на специальные характеристики и свойства
оцениваемых тканей, принимая во внимание степень схожести между тканями, рассматриваемыми
в литературе и используемыми в оцениваемом изделии;
⎯ анализировать определенные опасности, связанные риски и соответствующую безопасность;
⎯ содержать описание методов учета различных статей; для того, чтобы предотвратить
многократный учет, следует обратить внимание на случаи повторяющихся публикаций одних и тех
же авторов;
⎯ содержать список публикаций, соответствующий перекрестным ссылкам в оценке;
⎯ если данные относятся к эквивалентным изделиям, содержать утверждение, что
продемонстрирована эквивалентность для всех соответствующих характеристик.
Критическая оценка должна быть подписана автором с указанием даты.
A.2 Выводы
Как результат литературного обзора, производитель должен быть способен ответить на следующие
вопросы.
⎯ Являются ли сделанные выводы верными?
⎯ Достаточно ли данных для демонстрации соответствия соответствующим специальным
требованиям?
A.3 Протокол
Результаты литературного обзора должны содержаться в протоколе. Он должен включать критическую
оценку литературы, выводы и всю соответствующую информацию, требуемую данным приложением
(см. Раздел 7).
ПРИМЕЧАНИЕ Несоответствующее содержание или качество любого из выше перечисленных этапов или
доступность соответствующей новой информации, приводящей к повторной проверки информации и, если
необходимо, возврату на соответствующий более ранний этап, делают необходимым корректировку и повторение
процесса.
12 © ISO 2007 – Все права сохраняются
Приложение B
(информативное)
Руководство по исследованиям удаления и/или
инактивации вирусов
B.1 Общие положения
Удаление и/или инактивация вирусов считаются соответствующими теоретико-вероятностным концепциям
и, следовательно, они не могут гарантировать абсолютное отсутствие загрязнения на продукте.
Все испытания страдают от неотъемлемых ограничений количественной оценки вирусов, когда
возможность определения низких концентраций вирусов зависит, по статистическим причинам, от размера
образца (см. Приложение G).
Определение отсутствия соответствующих вирусов в или на ткани не основывается только на прямом
испытании на их наличие, но также на демонстрации того, что этапы производства способны их
инактивировать или удалять.
B.2 Отбор вирусов
B.2.1 Отбор вирусов, используемых при проведении исследований удаления и/или инактивации,
критичен. Если возможно, должны быть включены соответствующие вирусы. Если использование
соответствующих вирусов не демонстрирует широкий диапазон свойств там, где это необходимо,
валидация должна проводиться на модельных вирусах.
B.2.2 Модельные вирусы для исследований удаления и/или инактивации должны быть выбраны так, что
представлять настолько близко, насколько это возможно, соответствующие вирусы, которые могут
загрязнять продукт, и представлять настолько широкий диапазон физико-химических свойств, насколько
это возможно, чтобы испытывать возможность процесса инактивировать вирусы. Выбор модельных
вирусов должно также определяться качеством и характеристиками источника материалов и процесса
производства.
B.2.3 Пока не определено иное, если для использования в исследованиях удаления и/или инактивации
на конкретном этапе могут использоваться два возможных вируса либо из-за их одинаковой реакции на
возможное загрязнение, либо из-за сходства в физико-химических свойствах, должен быть выбран более
устойчивый.
ПРИМЕЧАНИЕ Хотя исходный материал не обязательно является носителем определенных модельных вирусов,
значения снижения, полученные для подобных вирусов, представляют полезную информацию по возможности
рабочего процесса в общем удалять и/или инактивировать вирусы.
B.2.4 Следует обратить внимание на постоянное восстановление модельных вирусов в процессе
исследования инактивации.
B.2.5 Если возможно, выбор вирусов должен быть такой, чтобы вирусы могли расти до высокого титра.
B.2.6 Для выявления выбранных вирусов до и после обработки в процессе этапа производства должна
проводиться эффективная, чувствительная и воспроизводимая оценка.
B.2.7 Следует обратить внимание на опасности здоровью, которым может подвергаться персонал,
проводящий валидационных исследования, со стороны вирусов, и использовать соответствующие меры
защиты.
B.2.8 Примеры модельных вирусов, используемых или рекомендуемых к использованию в
валидационных исследованиях инактивации, приведены в Таблице B.1.
B.3 Разработка исследований удаления и/или инактивации и сопутствующие
вопросы
B.3.1 Общие положения
Исследования удаления и/или инактивации включают умышленное добавление (заражение) известным
титром вирусов на различных этапах производства и измерение степени инактивации в процессе
последующих отдельных этапов производства или стадиях производства. Нет необходимости
валидировать каждый отдельный этап производства процесса производства. Только те стадии
производства, которые вероятно подвергаются или возможно могут участвовать в удалении и/или
инактивации вирусов должны подвергаться исследованиям удаления и/или инактивации. В случае если
процесс имеет ряд этапов производства, каждый с маленьким коэффициентом снижения, может
потребоваться валидация всего процесса (см. B.3.5).
Особое внимание следует уделить точному определению отдельного этапа производства.
Следует избегать преднамеренного введения любых вирусов в область производства. Валидация должна
проводиться в отдельной лаборатории, оборудованной для данной работы, обычно на версии процесса
производства со сниженным масштабом, и проводится персоналом, имеющим соответствующую
квалификацию и опыт. Для руководств по снижению масштаба см. Приложение D.
B.3.2 Разработка исследований
B.3.2.1 Исследования должны быть разработаны таким образом, чтобы число вирусов, доступных в
конце исследований, определялось заданными пределами чувствительности исследования
(см. Приложение G).
B.3.2.2 Эффективность инактивации/удаления вирусов зависит от структуры, размера и формы
материала и их распределения по нему. Исследование должно быть разработано таким образом, чтобы
принимать это во внимание.
B.3.2.3 Число вирусов, добавляемых к исходному материалу на исследуемом этапе производства,
должно быть максимально высоким, чтобы адекватно определить функциональные возможности
производственного этапа. Тем не менее, объем добавляемой суспензии, содержащей вирус, не должен
превышать 10 % от полного объема исследуемого продукта, так чтобы испытываемый образец оставался
сходным по составу с производственным материалом. Вычисление коэффициента снижения должно
основываться на вирусах, которые могут быть определены на зараженном исходном материале и не на
количестве добавляемых вирусов.
B.3.2.4 Если возможно, вирусы на образцах, участвующих в эксперименте должны титроваться без
дальнейших манипуляций, таких как ультра центрифугирование, диализ или хранение. Если невозможно
избежать дальнейшей обработки, например, для удаления или нейтрализации ингибиторов или
токсических веществ, или хранения в течение определенного периода для обеспечения того, что все
образцы титруются вместе, должен включаться соответствующий контроль для определения того, какое
влияние оказывают процедуры на результат исследования, например, эффекты разведения. Влияние
образцов на системы определения, включая токсические эффекты, должно быть зафиксировано, т.к. оно
влияет на пределы определения. Хранение вирусов и образцов, зараженных вирусами, должно
осуществляться при определенных условиях.
B.3.2.5 Если возможно, должна быть получена кинетика инактивации вирусов для того, чтобы
измерить крутизну кривой и определить теоретическое время, необходимое для инактивации всей
популяции вирусов. Исследования инактивации должны планироваться так, чтобы образцы, взятые в
различное время, позволяли построить кривую инактивации. Часто инактивация вирусов имеет быструю
начальную фазу, сменяющуюся медленной фазой. Для описания процесса инактивации, крайне важно
исследовать вторую фазу [см. B.4.1 d)].
B.3.2.6 В случае удаления, например, снижения инфицирующей способности вирусов в следствии
превращения в преципитаты или удаления некоторых фракций, образцы с удалением также должны всегда
14 © ISO 2007 – Все права сохраняются
исследоваться. Если возможно, должен быть соблюден баланс распределения вирусов по различным
фракциям.
B.3.2.7 Методы количественной оценки инфицирующей способности вирусов должны обладать
достаточной чувствительностью и воспроизводимостью и должны проводиться с достаточной частотой и
контролироваться для обеспечения адекватной статистической точности результатов (см. Приложение E).
B.3.2.8 Валидность полученного log снижения должна быть установлена на основании исследований
влия
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
Loading comments...