Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

This document specifies: — the general principles governing the biological evaluation of medical devices within a risk management process; — the general categorization of medical devices based on the nature and duration of their contact with the body; — the evaluation of existing relevant data from all sources; — the identification of gaps in the available data set on the basis of a risk analysis; — the identification of additional data sets necessary to analyse the biological safety of the medical device; — the assessment of the biological safety of the medical device. This document applies to evaluation of materials and medical devices that are expected to have direct or indirect contact with: — the patient's body during intended use; — the user's body, if the medical device is intended for protection (e.g., surgical gloves, masks and others). This document is applicable to biological evaluation of all types of medical devices including active, non-active, implantable and non-implantable medical devices. This document also gives guidelines for the assessment of biological hazards arising from: — risks, such as changes to the medical device over time, as a part of the overall biological safety assessment; — breakage of a medical device or medical device component which exposes body tissue to new or novel materials. Other parts of ISO 10993 cover specific aspects of biological assessments and related tests. Device-specific or product standards address mechanical testing. This document excludes hazards related to bacteria, moulds, yeasts, viruses, transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents and other pathogens.

Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du risque

Le présent document spécifie: — les principes généraux sur lesquels repose l'évaluation biologique des dispositifs médicaux dans un processus de gestion du risque; — la classification générale des dispositifs médicaux, fondée sur la nature et la durée de leur contact avec le corps humain; — l'évaluation de toutes les données pertinentes existantes; — l'identification de lacunes dans les ensembles de données disponibles sur la base d'une analyse de risque; — l'identification d'ensembles de données supplémentaires nécessaires à l'analyse de la sécurité biologique du dispositif médical; — l'évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical. Le présent document s'applique à l'évaluation de matériaux et dispositifs médicaux qui sont destinés à entrer en contact direct ou indirect avec: — le corps du patient pendant leur utilisation prévue; — le corps de l'utilisateur si le dispositif médical est destiné à la protection (par exemple gants chirurgicaux, masques et autres). Le présent document est applicable à l'évaluation biologique de tous types de dispositifs médicaux, y compris les dispositifs médicaux actifs, non actifs, implantables et non implantables. Le présent document donne également des lignes directrices pour l'évaluation des dangers biologiques provenant de: — risques tels que des modifications du dispositif médical au fil du temps, dans le cadre de l'évaluation de sécurité biologique générale; — rupture d'un dispositif médical ou d'un composant de dispositif médical qui expose des tissus de l'organisme à des matériaux nouveaux. Les autres parties de l'ISO 10993 couvrent des aspects spécifiques des évaluations biologiques et des essais associés. Des normes de produits ou spécifiques aux dispositifs traitent des essais mécaniques. Le présent document exclut les dangers relatifs aux bactéries, moisissures, levures, virus, agents de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et autres agents pathogènes.

General Information

Status
Published
Publication Date
16-Aug-2018
Current Stage
6060 - International Standard published
Start Date
28-May-2018
Completion Date
17-Aug-2018
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Effective Date
06-Jun-2022

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ISO 10993-1:2018 - Biological evaluation of medical devices
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ISO 10993-1:2018 - Évaluation biologique des dispositifs médicaux
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Standards Content (sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-1
Fifth edition
2018-08
Corrected version
2018-10
Biological evaluation of medical
devices —
Part 1:
Evaluation and testing within a risk
management process
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du
risque
Reference number
ISO 10993-1:2018(E)
ISO 2018
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ISO 10993-1:2018(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting

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Published in Switzerland
ii © ISO 2018 – All rights reserved
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ISO 10993-1:2018(E)
Contents Page

Foreword ........................................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction ................................................................................................................................................................................................................................vi

1 Scope ................................................................................................................................................................................................................................. 1

2 Normative references ..................................................................................................................................................................................... 1

3 Terms and definitions ..................................................................................................................................................................................... 2

4 General principles applying to biological evaluation of medical devices .................................................5

5 Categorization of medical devices ...................................................................................................................................................... 9

5.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 9

5.2 Categorization by nature of body contact ........................................................................................................................ 9

5.2.1 Non-contacting medical devices......................................................................................................................... 9

5.2.2 Surface-contacting medical devices .............................................................................................................10

5.2.3 Externally communicating medical devices ..........................................................................................10

5.2.4 Implant medical devices .........................................................................................................................................11

5.3 Categorization by duration of contact .............................................................................................................................11

5.3.1 Contact duration categories ................................................................................................................................11

5.3.2 Transitory-contacting medical devices .....................................................................................................11

5.3.3 Medical devices with multiple contact duration categories ....................................................11

6 Biological evaluation process ..............................................................................................................................................................12

6.1 Physical and chemical information for biological risk analysis .................................................................12

6.2 Gap analysis and selection of biological endpoints for assessment .......................................................12

6.3 Biological testing ................................................................................................................................................................................13

6.3.1 General...................................................................................................................................................................................13

6.3.2 Testing for evaluation ...............................................................................................................................................14

7 Interpretation of biological evaluation data and overall biological risk assessment ...............18

Annex A (informative) Endpoints to be addressed in a biological risk assessment.........................................20

Annex B (informative) Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk

management process ....................................................................................................................................................................................25

Annex C (informative) Suggested procedure for literature review ...................................................................................38

Bibliography .............................................................................................................................................................................................................................40

© ISO 2018 – All rights reserved iii
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ISO 10993-1:2018(E)
Foreword

ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards

bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out

through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical

committee has been established has the right to be represented on that committee. International

organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.

ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of

electrotechnical standardization.

The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are

described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the

different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the

editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).

Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of

patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of

any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or

on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).

Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not

constitute an endorsement.

For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and

expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the

World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following

URL: www .iso .org/iso/foreword .html.

This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of

medical devices.

This fifth edition cancels and replaces the fourth edition (ISO 10993-1:2009), which has been technically

revised. It also incorporates the Technical Corrigendum ISO 10993-1:2009/Cor.1:2010.

The main changes compared to the previous edition are as follows:

a) revised Annex A “Endpoints to be addressed in a biological risk assessment” with new columns for

“physical and/or chemical information” and “material mediated pyrogenicity” as well as columns

for “chronic toxicity,” “carcinogenicity,” “reproductive/developmental toxicity,” and “degradation”

which now indicates “endpoints” to be considered with “E” (instead of “tests” to be conducted with

an “X”);

b) replaced Annex B “Guidance on the risk management process” with “Guidance on the conduct of

biological evaluation within a risk management process” (formerly ISO TR 15499);

c) additional definitions for terms used throughout the ISO 10993 series of standards;

d) additional information on the evaluation of “Non-contacting medical devices” and new information

on the evaluation of “Transitory-contacting medical devices”;

e) additional information on the evaluation of nanomaterials, and absorbable materials;

f) additional reference to ISO 18562 (all parts) for “Biocompatibility evaluation of breathing gas

pathways in healthcare applications”;
g) significant editing changes throughout the document;
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.

This corrected version of ISO 10993-1:2018 incorporates the following correction.

iv © ISO 2018 – All rights reserved
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ISO 10993-1:2018(E)
—In Table A.1, 6 column, “Sensitization” has been added as a table heading.
© ISO 2018 – All rights reserved v
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ISO 10993-1:2018(E)
Introduction

The primary aim of this document is the protection of humans from potential biological risks arising

from the use of medical devices. It is compiled from numerous International and national standards

and guidelines concerning the biological evaluation of medical devices. It is intended to describe the

biological evaluation of medical devices within a risk management process, as part of the overall

evaluation and development of each medical device. This approach combines the review and evaluation

of existing data from all sources with, where necessary, the selection and application of additional tests,

thus enabling a full evaluation to be made of the biological responses to each medical device, relevant

to its safety in use. The term “medical device” is wide-ranging and, at one extreme, consists of a single

material, which can exist in more than one physical form, and at the other extreme, of a medical device

consisting of numerous components made of more than one material.

This document addresses the determination of the biological response to medical devices, mostly in a

general way, rather than in a specific device-type situation. Thus, for a complete biological evaluation, it

classifies medical devices according to the nature and duration of their anticipated contact with human

tissues when in use and indicates, in a matrix, the biological endpoints that are thought to be relevant in

the consideration of each medical device category. See also 3.14, Note 1 to entry.

The range of biological hazards is wide and complex. The biological response to a constituent material

alone cannot be considered in isolation from the overall medical device design. Thus, in designing a

medical device, the choice of the best material with respect to its biocompatibility might result in a

less functional medical device, biocompatibility being only one of a number of characteristics to be

considered in making that choice. Where a material is intended to interact with tissue in order to

perform its function, the biological evaluation needs to address this.

Biological responses that are regarded as adverse, caused by a material in one application, might not be

regarded as such in a different situation. Biological testing is based upon, among other things, in vitro

and ex vivo test methods and upon animal models, so that the anticipated behaviour when a medical

device is used in humans can be judged only with caution, as it cannot be unequivocally concluded

that the same biological response will also occur in this species. In addition, differences in the manner

of response to the same material among individuals indicate that some patients can have adverse

reactions, even to well-established materials.

The primary role of this document is to serve as a framework in which to plan a biological evaluation. A

secondary role is to utilize scientific advances in our understanding of basic mechanisms, to minimize

the number and exposure of test animals by giving preference to in vitro models and to chemical,

physical, morphological, and topographical characterization testing, in situations where these methods

yield equally relevant information to that obtained from in vivo models.

It is not intended that this document provide a rigid set of test methods, including pass/fail criteria,

as this might result in either an unnecessary constraint on the development and use of novel medical

devices, or a false sense of security in the general use of medical devices. Where a particular application

warrants it, experts in the product or in the area of application concerned can choose to establish

specific tests and criteria, described in a product-specific vertical standard.

ISO 10993 series is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience,

who are able to interpret its requirements and judge the outcome of the evaluation for each medical

device, taking into consideration all the factors relevant to the medical device, its intended use and the

current knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous

clinical experience.

Informative Annex A contains a table that is generally helpful in identifying endpoints recommended

in the biocompatibility evaluation of medical devices, according to their category of body contact and

duration of clinical exposure. Informative Annex B contains guidance for the application of the risk

management process to medical devices which encompasses biological evaluation.
vi © ISO 2018 – All rights reserved
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-1:2018(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 1:
Evaluation and testing within a risk management process
1 Scope
This document specifies:

— the general principles governing the biological evaluation of medical devices within a risk

management process;

— the general categorization of medical devices based on the nature and duration of their contact with

the body;
— the evaluation of existing relevant data from all sources;

— the identification of gaps in the available data set on the basis of a risk analysis;

— the identification of additional data sets necessary to analyse the biological safety of the medical

device;
— the assessment of the biological safety of the medical device.

This document applies to evaluation of materials and medical devices that are expected to have direct

or indirect contact with:
— the patient's body during intended use;

— the user’s body, if the medical device is intended for protection (e.g., surgical gloves, masks and

others).

This document is applicable to biological evaluation of all types of medical devices including active,

non-active, implantable and non-implantable medical devices.

This document also gives guidelines for the assessment of biological hazards arising from:

— risks, such as changes to the medical device over time, as a part of the overall biological safety

assessment;

— breakage of a medical device or medical device component which exposes body tissue to new or

novel materials.

Other parts of ISO 10993 cover specific aspects of biological assessments and related tests. Device-

specific or product standards address mechanical testing.

This document excludes hazards related to bacteria, moulds, yeasts, viruses, transmissible spongiform

encephalopathy (TSE) agents and other pathogens.
2 Normative references

The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content

constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For

undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.

ISO 10993-2:2006, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements

© ISO 2018 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 10993-1:2018(E)

ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and

reproductive toxicity

ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood

ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity

ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation

ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals

ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and

quantification of potential degradation products

ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization

ISO 10993-11:2017, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference

materials

ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of

degradation products from polymeric medical devices

ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of

degradation products from ceramics

ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of

degradation products from metals and alloys

ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for

degradation products and leachables

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for

leachable substances

ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials

ISO/TS 10993-20, Biological evaluation of medical devices — Part 20: Principles and methods for

immunotoxicology testing of medical devices

ISO 14971:2007, Medical devices — Application of risk management to medical devices

3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.

ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:

— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at https: //www .iso .org/obp
3.1
biocompatibility

ability of a medical device (3.14) or material (3.12) to perform with an appropriate host response in a

specific application
3.2
biological risk

combination of the probability of harm to health occurring as a result of adverse reactions associated

with medical device (3.14) or material (3.12) interactions, and the severity of that harm

2 © ISO 2018 – All rights reserved
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ISO 10993-1:2018(E)
3.3
biological safety

freedom from unacceptable biological risk (3.2) in the context of the intended use

3.4
chemical constituent

any synthetic or natural substance that is used in a process for manufacturing materials (3.12) and/

or medical devices (3.14), including the base material(s), additives (antioxidants, UV stabilizers, color

additives, dyes, etc.), and processing aids (solvents, lubricants, antifoaming agents, etc.)

3.5
data set

information, such as physical and/or chemical characterization, toxicity data, etc. from a variety of

sources necessary to characterize the biological response to a medical device
3.6
direct contact

medical device (3.14) or medical device component that comes into physical contact with body tissue

3.7
externally communicating medical device

medical device (3.14) or medical device component that is partially or wholly located outside the body

but has either direct or indirect contact with the internal body fluids and/or tissues

3.8
final product

medical device (3.14) or medical device component that has been subjected to all manufacturing

processes for the “to be marketed” medical device including packaging and if applicable, sterilization

3.9
geometry
device configuration
shape and relative arrangement of the parts of the medical device (3.14)
3.10
implant

medical device (3.14) which is intended to be totally introduced into the human body or to replace an

epithelial surface or the surface of the eye by means of clinical intervention and which is intended to

remain in place after the procedure
3.11
indirect contact

medical device (3.14) or medical device component through which a fluid or gas passes, prior to the fluid

or gas coming into physical contact with body tissue (in this case the medical device or medical device

component itself does not physically contact body tissue)
3.12
material

synthetic or natural polymer, metal or alloy, ceramic, or composite, including tissue rendered non-

viable, used as a medical device (3.14) or any part thereof
3.13
material characterization

broad and general process of collecting existing information about a material’s chemistry, structure

and other properties, and if appropriate, new data, to facilitate the evaluation of these properties

3.14
medical device

any instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, reagent for in vitro use, software,

material (3.12) or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in

combination, for human beings, for one or more of the specific medical purpose(s) of:

© ISO 2018 – All rights reserved 3
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ISO 10993-1:2018(E)
— diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease;

— diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury;

— investigation, replacement, modification, or support of the anatomy or of a physiological process;

— supporting or sustaining life;
— control of conception;
— disinfection of medical devices;

— providing information by means of in vitro examination of specimens derived from the human body;

and does not achieve its primary intended action by pharmacological, immunological or metabolic

means, in or on the human body, but which may be assisted in its intended function by such means.

Medical devices include dental devices.

Note 1 to entry: Products which may be considered to be medical devices in some jurisdictions but not in others

include:
— disinfection substances;
— aids for persons with disabilities;
— devices incorporating animal and/or human tissues;
— devices for in vitro fertilization or assisted reproduction technologies;

[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1 modified to clarify that dental devices are included]

3.15
nanomaterial

material (3.12) with any external dimension in the nanoscale or having internal structure or surface

structure in the nanoscale

[SOURCE: ISO/TR 10993-22:2017, 3. 7, modified — Notes to entry have been deleted.]

3.16
non-contacting

indicates that the medical device (3.14) or medical device component has neither direct nor indirect

contact with body tissues
3.17
physical and chemical information

knowledge regarding formulation, manufacturing processes, geometric and physical properties and

type of body contact and clinical use that is used to determine whether any additional biological or

material characterization testing is needed
3.18
risk analysis

systematic use of available information to identify hazards and to estimate the risk

[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modified— The Note has been deleted.]
3.19
risk assessment
overall process comprising a risk analysis (3.18) and a risk evaluation (3.20)
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.18]
4 © ISO 2018 – All rights reserved
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ISO 10993-1:2018(E)
3.20
risk evaluation

process of comparing the estimated risk against given risk criteria to determine the acceptability of

the risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
3.21
risk management

systematic application of management policies, procedures and practices to the tasks of analysing,

evaluating, controlling and monitoring risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.22
toxic
capable of causing an adverse biological response
3.23
toxicological hazard

potential for a chemical substance or material (3.12) to cause an adverse biological reaction, taking into

account the nature of the reaction and the dose required to elicit it
3.24
toxicological risk

probability of a specified degree of an adverse reaction occurring in response to a specified level of

exposure
3.25
toxicological threshold

limit, such as a tolerable intake (TI), tolerable exposure (TE), allowable limit (AL) value, or Threshold

of Toxicological Concern (TTC) below which adverse effects are not expected for relevant biological

endpoints
3.26
transitory contact

medical device (3.14) or medical device component that has a very brief duration of contact with

body tissue
4 General principles applying to biological evaluation of medical devices

4.1 The biological evaluation of any material or medical device intended for use in humans shall form

part of a structured biological evaluation plan within a risk management process in accordance with

ISO 14971:2007, Annex I, as given in Figure 1 of this document. This risk management process involves

identification of biological hazards, estimation of the associated biological risks, and determination of

their acceptability. Annex B provides guidance on this process. The biological evaluation shall be planned,

carried out, and documented by knowledgeable and experienced professionals.

The risk management plan should identify aspects of the biological evaluation requiring specific

technical competencies and shall identify the person(s) responsible for the biological evaluation.

The evaluation shall include documented, informed consideration of advantages/disadvantages and

relevance of:

a) medical device configuration (e.g. size, geometry, surface properties) and a listing of a medical

device’s materials of construction (qualitative) and where necessary, the proportion and amount

(mass) of each material in the medical device (quantitative);

b) the physical and chemical characteristics of the various materials of construction and their

composition;
© ISO 2018 – All rights reserved 5
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ISO 10993-1:2018(E)

NOTE Where this information is already documented within the risk management for the medical

device, it can be included by reference.
c) any history of clinical use or human exposure data;
NOTE Previous regulatory approval history can be relevant.

d) any existing toxicology and other biological safety data on product and component materials,

breakdown products and metabolites;
e) test procedures.

Evaluation can include both a review of relevant existing preclinical and clinical data and actual

testing. Such an evaluation might result in the conclusion that no testing is needed if the material has

a demonstrable safe history of use in a specified role and physical form that is equivalent to that of the

medical device under design. The type of information that can be useful to demonstrate equivalence is

included in Annex B. Testing is usually not necessary when sufficient information is already available to

perform a risk assessment of the material and/or the medical device (see Annex C).

4.2 In the selection of materials to be used in the medical device manufacture, the first consideration

shall be fitness for purpose with regard to characteristics and properties of the material, which include

chemical, toxicological, physical, electrical, morphological and mechanical properties.

4.3 The following shall be taken into account for their relevance to the overall biological evaluation of

the medical device:

a) the material(s) of construction (i.e. all direct and indirect tissue contacting materials);

b) intended additives, process contaminants and residues (for example, testing for ethylene oxide

sterilization residuals shall be conducted in accordance with ISO 10993-7);

c) packaging materials that directly or indirectly contact the medical device can transfer chemicals to

the medical device and then indirectly to the patient or clinician;
d) leachable substances (see ISO 10993-17 and ISO 10993-18);

e) degradation products (see ISO 10993-9, for general principles and 10993-13, 10993-14 and 10993-

15 for degradation products from polymers, ceramics and metals, respectively);
f) other components and their interactions in the final product;
g) the performance and characteristics of the final product;

h) physical characteristics of the final product, including but not limited to, porosity, particle size,

shape and surface morphology.
Description of medical device che
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-1
Cinquième édition
2018-08
Version corrigée
2018-10
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 1:
Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
Biological evaluation of medical devices —
Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
Numéro de référence
ISO 10993-1:2018(F)
ISO 2018
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993-1:2018(F)
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---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 10993-1:2018(F)
Sommaire Page

Avant-propos ..............................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction ................................................................................................................................................................................................................................vi

1 Domaine d’application ................................................................................................................................................................................... 1

2 Références normatives ................................................................................................................................................................................... 2

3 Termes et définitions ....................................................................................................................................................................................... 3

4 Principes généraux applicables à l’évaluation biologique des dispositifs médicaux ...................6

5 Catégorisation des dispositifs médicaux ..................................................................................................................................10

5.1 Généralités ...............................................................................................................................................................................................10

5.2 Catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient ..................................................10

5.2.1 Dispositifs médicaux sans contact .................................................................................................................10

5.2.2 Dispositifs médicaux au contact d’une surface ...................................................................................11

5.2.3 Dispositifs médicaux communiquant avec l’extérieur .................................................................11

5.2.4 Dispositifs médicaux implantables ...............................................................................................................12

5.3 Catégorisation suivant la durée du contact .................................................................................................................12

5.3.1 Catégories de durée de contact ........................................................................................................................12

5.3.2 Dispositifs médicaux à contact transitoire .............................................................................................12

5.3.3 Dispositifs médicaux de plusieurs catégories de durée de contact ..................................13

6 Processus d’évaluation biologique .................................................................................................................................................13

6.1 Informations physiques et chimiques pour l’analyse du risque biologique ...................................13

6.2 Analyse de l’écart et choix des paramètres biologiques pour l’évaluation ......................................14

6.3 Essais biologiques .............................................................................................................................................................................14

6.3.1 Généralités .........................................................................................................................................................................14

6.3.2 Essais d’évaluation ......................................................................................................................................................15

7 Interprétation des données d’évaluation biologique et appréciation globale du

risque biologique ..............................................................................................................................................................................................20

Annexe A (informative) Points à traiter lors d’une appréciation du risque biologique ..............................21

Annexe B (informative) Recommandations concernant la conduite d’une évaluation

biologique au sein d’un processus de gestion du risque .........................................................................................26

Annexe C (informative) Processus suggéré de revue de littérature scientifique ................................................41

Bibliographie ...........................................................................................................................................................................................................................43

© ISO 2018 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-1:2018(F)
Avant-propos

L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes

nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est

en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude

a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,

gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.

L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui

concerne la normalisation électrotechnique.

Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont

décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents

critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été

rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www

.iso .org/directives).

L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de

droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable

de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant

les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de

l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de

brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/brevets).

Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données

pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un

engagement.

Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions

spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion

de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles

techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/iso/fr/avant -propos .html.

Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique

des dispositifs médicaux.

Cette cinquième édition annule et remplace la quatrième édition (ISO 10993-1:2009), qui a fait l’objet

d’une révision technique. Elle intègre également le Rectificatif technique ISO 10993-1:2009/Cor.1:2010.

Les principales modifications par rapport à l’édition précédente sont les suivantes:

a) révision de l’Annexe A «Points à traiter lors d’une appréciation du risque biologique», avec de

nouvelles colonnes pour les «informations physiques et/ou chimiques» et la «pyrogénicité induite

par le matériau», ainsi que des colonnes pour la «toxicité chronique», la «cancérogénicité», la «toxicité

sur la reproduction/le développement» et la «dégradation» qui indique maintenant des paramètres à

prendre en compte avec la lettre «E» (à la place des «essais» à mener avec la lettre «X»);

b) remplacement de l’Annexe B «Recommandations concernant le processus de gestion des risques»

par «Recommandations concernant la conduite d’une évaluation biologique au sein d’un processus

de gestion du risque» (auparavant ISO TR 15499);
c) ajout de définitions pour les termes utilisés dans toute la série ISO 10993;

d) ajout d’informations sur l’évaluation des «Dispositifs médicaux sans contact» et nouvelles

informations sur l’évaluation des «Dispositifs médicaux à contact transitoire»;

e) ajout d’informations sur l’évaluation des nanomatériaux et des matériaux absorbables;

f) ajout de la référence à l’ISO 18562 (toutes les parties) «Évaluation de la biocompatibilité des

chemins des gaz respiratoires utilisés dans le domaine de la santé»;
g) modifications rédactionnelles importantes tout au long du document.
iv © ISO 2018 – Tous droits réservés
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ISO 10993-1:2018(F)

Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site Web de l’ISO.

La présente version corrigée de l'ISO 10993-1:2018 inclut la correction suivante.

— Dans le Tableau A.1, 4ème colonne, 2ème ligne, le texte manquant: «Informations physiques et/

ou chimiques» a été ajouté.
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ISO 10993-1:2018(F)
Introduction

L’objectif principal du présent document est la protection de l’Homme vis-à-vis des risques biologiques

potentiels provoqués par l’utilisation de dispositifs médicaux. Il constitue une compilation de plusieurs

normes et lignes directrices nationales et internationales concernant l’évaluation biologique des

dispositifs médicaux. Il est destiné à décrire l’évaluation biologique des dispositifs médicaux au sein

d’un processus de gestion du risque, dans le cadre de l’évaluation et de la mise au point de chaque

dispositif médical. Cette approche combine l’examen et l’évaluation de toutes les données existantes

avec, si nécessaire, la sélection et la mise en œuvre d’essais complémentaires, ce qui permet d’accomplir

une évaluation complète des réponses biologiques pour chaque dispositif médical, en rapport avec sa

sécurité d’emploi. Le terme «dispositif médical» est d’une acception large qui va du matériau simple,

lequel peut exister sous plusieurs formes physiques, au dispositif médical constitué de nombreux

composants constitués de plus d’un matériau.

Le présent document traite de la détermination de la réponse biologique aux dispositifs médicaux,

de façon générale plutôt que sous l’angle spécifique dispositif-situation type. Ainsi, pour une évaluation

biologique complète, il classifie les dispositifs médicaux suivant la nature et la durée prévue de contact

avec les tissus humains lors de leur emploi et indique, sous forme de matrice, les paramètres biologiques

considérés comme pertinents pour l’examen de chaque catégorie de dispositif médical. Voir également

3.14, Note 1 à l’article.

La gamme des risques biologiques est vaste et complexe. La réponse biologique à un matériau constitutif

ne peut être considérée indépendamment de l’ensemble de la conception du dispositif médical. Ainsi,

lors de la conception d’un dispositif médical, le choix du meilleur matériau quant à la biocompatibilité

peut conduire à un dispositif médical moins fonctionnel, la biocompatibilité n’étant qu’une des

nombreuses caractéristiques à prendre en compte lors de ce choix. Lorsque le matériau est destiné à

interagir avec le tissu afin de permettre au dispositif de remplir sa fonction, l’évaluation biologique doit

en tenir compte.

Les réponses biologiques d’un matériau qui sont considérées comme néfastes dans une application

peuvent ne pas être considérées comme telles dans une situation différente. L’évaluation biologique

est fondée, entre autres, sur des méthodes d’essai in vitro et ex vivo et sur des modèles animaux; de

sorte que le comportement prévu lors de l’utilisation d’un dispositif médical sur l’homme ne peut être

jugé qu’avec prudence, car il ne peut être catégoriquement conclu que la même réponse biologique se

produise aussi chez cette espèce. De plus, les différentes façons de répondre à un même matériau selon

les individus suggèrent que certains patients peuvent connaître des effets indésirables, même avec des

matériaux bien connus.

Le rôle principal du présent document est de servir de cadre dans lequel planifier une évaluation

biologique. Un rôle secondaire est d’utiliser les avancées scientifiques dans notre compréhension des

mécanismes de base pour réduire le plus possible le nombre et l’exposition des animaux de laboratoire

en donnant la préférence aux essais de caractérisation chimique, physique, morphologique et

topographique et aux modèles in vitro dans les situations où ces méthodes donnent des informations

aussi pertinentes que les modèles in vivo.

Le présent document n’est pas destiné à fournir un ensemble rigide de méthodes d’essai avec critères

d’acceptation et de refus. Cela pourrait se traduire soit par des contraintes inutiles sur le développement

et l’emploi de nouveaux dispositifs médicaux, soit par une mauvaise compréhension de la sécurité

dans l’utilisation générale des dispositifs médicaux. Lorsqu’une application particulière le justifie,

les experts du produit ou du champ d’application concerné peuvent choisir d’établir des essais et des

critères spécifiques dans une norme verticale spécifique d’un produit.

La série ISO 10993 est destinée à être utilisée par les professionnels, qualifiés par une formation et une

expérience appropriées, capables d’interpréter ses exigences et de juger des conclusions de l’évaluation

pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs concernant le dispositif

médical, son utilisation prévue et les connaissances en cours sur le dispositif médical apportées par la

consultation de la littérature scientifique et des expériences cliniques antérieures.

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ISO 10993-1:2018(F)

L’Annexe A, informative contient un tableau généralement utile pour l’identification des paramètres

recommandés dans l’évaluation de la biocompatibilité des dispositifs médicaux, d’après leur catégorie

de contact avec le corps et de durée d’exposition clinique. L’Annexe B, informative contient des

recommandations pour l’application du processus de gestion du risque aux dispositifs médicaux qui

incluent l’évaluation biologique.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-1:2018(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 1:
Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du
risque
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie:

— les principes généraux sur lesquels repose l’évaluation biologique des dispositifs médicaux dans un

processus de gestion du risque;

— la classification générale des dispositifs médicaux, fondée sur la nature et la durée de leur contact

avec le corps humain;
— l’évaluation de toutes les données pertinentes existantes;

— l’identification de lacunes dans les ensembles de données disponibles sur la base d’une analyse

de risque;

— l’identification d’ensembles de données supplémentaires nécessaires à l’analyse de la sécurité

biologique du dispositif médical;
— l’évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical.

Le présent document s’applique à l’évaluation de matériaux et dispositifs médicaux qui sont destinés à

entrer en contact direct ou indirect avec:
— le corps du patient pendant leur utilisation prévue;

— le corps de l’utilisateur si le dispositif médical est destiné à la protection (par exemple gants

chirurgicaux, masques et autres).

Le présent document est applicable à l’évaluation biologique de tous types de dispositifs médicaux,

y compris les dispositifs médicaux actifs, non actifs, implantables et non implantables.

Le présent document donne également des lignes directrices pour l’évaluation des dangers biologiques

provenant de:

— risques tels que des modifications du dispositif médical au fil du temps, dans le cadre de l’évaluation

de sécurité biologique générale;

— rupture d’un dispositif médical ou d’un composant de dispositif médical qui expose des tissus de

l’organisme à des matériaux nouveaux.

Les autres parties de l’ISO 10993 couvrent des aspects spécifiques des évaluations biologiques et des

essais associés. Des normes de produits ou spécifiques aux dispositifs traitent des essais mécaniques.

Le présent document exclut les dangers relatifs aux bactéries, moisissures, levures, virus, agents de

l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et autres agents pathogènes.
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ISO 10993-1:2018(F)
2 Références normatives

Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des

exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les

références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels

amendements).

ISO 10993-2:2006, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la

protection des animaux

ISO 10993-3, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité,

la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction

ISO 10993-4, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais pour les

interactions avec le sang

ISO 10993-5, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité

in vitro

ISO 10993-6, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux

après implantation

ISO 10993-7, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde

d'éthylène

ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l’identification et la

quantification des produits potentiels de dégradation

ISO 10993-10, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et de

sensibilisation cutanée

ISO 10993-11:2017, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité

systémique

ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et

matériaux de référence

ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification

de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères

ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: Identification et quantification

des produits de dégradation des céramiques

ISO 10993-15, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification

des produits de dégradation issus des métaux et alliages

ISO 10993-16, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études

toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables

ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites

admissibles des substances relargables

ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des

matériaux

ISO/TS 10993-20, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 20: Principes et méthodes

relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux

ISO 14971:2007, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux

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ISO 10993-1:2018(F)
3 Termes et définitions

Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.

L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en

normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http: //www .electropedia .org/

— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https: //www .iso .org/obp

3.1
biocompatibilité

capacité d’un dispositif médical (3.14) ou d’un matériau (3.12) à produire une réponse hôte appropriée

dans une application spécifique
3.2
risque biologique

combinaison de la probabilité de dommage pour la santé survenant suite à des réactions négatives

associées à des interactions avec un dispositif médical (3.14) ou un matériau (3.12) et de la gravité de

ce dommage
3.3
sécurité biologique

absence de tout risque biologique (3.2) inacceptable dans le contexte de l’utilisation prévue

3.4
constituant chimique

substance synthétique ou naturelle utilisée dans un processus de fabrication de matériaux (3.12) et/

ou de dispositifs médicaux (3.14), comprenant le ou les matériaux de base, les additifs (antioxydants,

stabilisants anti-UV, colorants artificiels, colorants, etc.), et les auxiliaires de fabrication (solvants,

lubrifiants, agents antimoussants, etc.)
3.5
ensemble de données

informations, telles que la caractérisation physique et/ou chimique, les données de toxicité, etc.,

issues d’une variété de sources et nécessaires pour caractériser la réponse biologique d’un dispositif

médical (3.14)
3.6
contact direct

dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical qui entre en contact physique avec un tissu

de l’organisme
3.7
dispositif médical communiquant avec l’extérieur

dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical qui est placé partiellement ou entièrement

à l’extérieur du corps mais qui a un contact soit direct, soit indirect avec les fluides et/ou les tissus

internes de l’organisme
3.8
produit fini

dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif qui a été soumis à tous les processus de fabrication

pour le dispositif médical «à commercialiser», y compris l’emballage et le cas échéant la stérilisation

3.9
géométrie
configuration du dispositif
forme et disposition relative des pièces du dispositif médical (3.14)
© ISO 2018 – Tous droits réservés 3
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ISO 10993-1:2018(F)
3.10
implant

dispositif médical (3.14) destiné à être introduit entièrement dans le corps humain ou à remplacer une

surface épithéliale ou la surface de l’œil au moyen d’une intervention clinique et qui est destiné à rester

en place après l’intervention
3.11
contact indirect

dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical par lequel passe un fluide ou un gaz, avant

que le fluide ou le gaz entre en contact physique avec un tissu de l’organisme (dans ce cas, le dispositif

médical ou le composant de dispositif médical lui-même n’entre pas en contact physique avec le tissu de

l’organisme)
3.12
matériau

polymère naturel ou synthétique, métal ou alliage, céramique ou bien composite, y compris les tissus

rendus non viables, utilisé comme dispositif médical (3.14) ou partie de dispositif médical

3.13
caractérisation de matériau

processus large et général de collecte des informations existantes relatives aux propriétés chimiques,

structurelles et autres d’un matériau et le cas échéant, de nouvelles données, pour faciliter l’évaluation

de ces propriétés
3.14
dispositif médical

instrument, appareil, équipement, machine, dispositif, implant, réactif pour utilisation in vitro, logiciel,

matériau (3.12) ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu’il soit utilisé, seul

ou en association, chez l’être humain pour une ou plusieurs des applications médicales particulières

suivantes:
— diagnostic, prévention, surveillance, traitement ou atténuation d’une maladie;

— diagnostic, surveillance, traitement, atténuation ou réparation d’une blessure;

— étude, remplacement, modification ou soutien de l’anatomie ou d’un processus physiologique;

— réanimation ou maintien en vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;

— apport d’informations au moyen de l’examen in vitro d’échantillons issus du corps humain;

et dont l’action principale voulue dans ou sur le corps humain n’est pas obtenue par des moyens

pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais dont la fonction prévue peut être assistée

par de tels moyensLes dispositifs médicaux incluent les dispositifs dentaires

Note 1 à l'article: Les produits pouvant être considérés comme des dispositifs médicaux dans certaines

juridictions mais pas dans d’autres, comprennent les suivants:
— les substances de désinfection;
— les aides aux personnes handicapées;
— les dispositifs incorporant des tissus animaux et/ou humains;

— les dispositifs de fertilisation in vitro ou de technologies de reproduction assistée.

[SOURCE: GHTF/SG1/N071: 2012, 5.1, modifié pour clarifier l’inclusion des dispositifs dentaires]

4 © ISO 2018 – Tous droits réservés
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ISO 10993-1:2018(F)
3.15
nanomatériau

matériau (3.12) ayant une dimension externe à l’échelle nanométrique ou ayant une structure interne

ou une structure de surface à l’échelle nanométrique

[SOURCE: ISO/TR 10993-22:2017, 3.7, modifié — Les Notes à l’article ont été supprimées.]

3.16
sans contact

indique que le dispositif médical (3.14) ou le composant de dispositif médical n’entre pas en contact,

ni direct ni indirect, avec les tissus cellulaires
3.17
informations physiques et chimiques

connaissances relatives à la formulation, aux processus de fabrication, aux propriétés géométriques et

physiques et au type de contact avec le corps et d’utilisation clinique qui sont utilisées afin de déterminer

si oui ou non des essais supplémentaires de caractérisation biologique ou de matériau sont nécessaires

3.18
analyse du risque

utilisation des informations disponibles pour identifier les phénomènes dangereux et estimer le risque

[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modifiée — La Note a été supprimée.]
3.19
appréciation du risque

processus englobant une analyse du risque (3.18) et une évaluation du risque (3.20)

[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.18]
3.20
évaluation du risque

processus de comparaison des risques estimés avec les critères de risque donnés afin de déterminer

l’acceptabilité du risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
3.21
gestion du risque

application systématique des politiques de gestion, des procédures et des pratiques à des tâches

d’analyse, d’évaluation, de contrôle et de maîtrise des risques
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.22
toxique
pouvant entraîner une réponse biologique négative
3.23
danger toxicologique

potentiel d’une substance chimique ou d’un matériau (3.12) à provoquer une réaction biologique

négative, tenant compte de la nature de la réaction et de la dose exigée pour la susciter

3.24
risque toxicologique

probabilité d’un degré spécifié de réaction négative se produisant en réponse à un niveau d’exposition

spécifié
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ISO 10993-1:2018(F)
3.25
seuil toxicologique

limite, par exemple valeur d’apport tolérable (AT), valeur d’exposition tolérable (ET), limite

autorisée (LA) ou seuil de préoccupation toxicologique (SPT) sous laquelle aucun effet indésirable n’est

attendu pour les paramètres biologiques concernés
3.26
contact transitoire

dispositif médical (3.14) ou composant de dispositif médical entrant en contact pour une durée très

brève avec un tissu de l’organisme
4 Principes généraux applicables à l’évaluation biologique des dispositifs
médicaux

4.1 L’évaluation biologique de tout matériau ou dispositif médical destiné à servir sur l’Homme doit

faire partie d’un plan structuré d’évaluation biologique au sein d’un processus de gestion du risque

conformément à l’ISO 14971:2007, Annexe I, ainsi que le montre la Figure 1 du présent document.

Ce processus de gestion du risque met en jeu l’identification des dangers biologiques, l’estimation

des risques biologiques associés et la détermination de leur acceptabilité. L’Annexe B propose des

recommandations concernant ce processus. L’évaluation biologique doit être planifiée, effectuée et

documentée par des personnes expérimentées et compétentes.

Il convient que le plan de gestion du risque identifie les aspects de l’évaluation biologique qui réclament

des compétences techniques particulières ainsi que la ou les personnes responsables de l’évaluat

...

Questions, Comments and Discussion

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