ISO 10993-10:2002

Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity

This part of ISO 10993 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent materials with regard to their potential to produce irritation and delayed-type hypersensitivity. This part of ISO 10993 includes pretest considerations, details of the test procedures, and key factors for the interpretation of the results. Guidance is given in annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests. Guidance on the conduct of supplementary tests which are required specifically for devices used intradermally and in the ocular area is given in annex B. Guidance on the conduct of supplementary tests which may be required for devices used for oral, rectal, penile and vaginal areas is given in annex C.

Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée

L'ISO 10993-10 décrit le mode opératoire visant à évaluer le potentiel des dispositifs médicaux et leurs matériaux constitutifs à provoquer de l'irritation et une hypersensibilité retardée. L'ISO 10993-10 inclut des considérations préalablement aux essais, des informations détaillées relatives à la procédure d'essai, et des facteurs clés pour l'interprétation des résultats. Des lignes directrices sont fournies dans l'annexe A en vue de la préparation des matériaux notamment pour les essais précités. L'annexe B donne les lignes directrices sur la conduite d'essais supplémentaires qui sont nécessaires pour des dispositifs utilisés spécifiquement de façon intradermique et dans la zone oculaire. L'annexe C donne les lignes directrices sur la conduite d'essais supplémentaires qui peuvent être requis pour des dispositifs utilisés dans les sphères rectales, péniennes et vaginales.

General Information

• Status: Withdrawn
• Publication Date: 25-Sep-2002
• Withdrawal Date: 25-Sep-2002
• ICS: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices
• Technical Committee: ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
• Drafting Committee: ISO/TC 194/WG 8 - Irritation, sensitization
• Current Stage: 9599 - Withdrawal of International Standard
• Start Date: 27-Jul-2010
• Completion Date: 19-Apr-2025

Relations

• Consolidates: ISO 3894:1995 - Commercial vehicles — Wheels/rims — Test methods
• Effective Date: 06-Jun-2022
• Amended By: ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006 - Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity — Amendment 1
• Effective Date: 06-Jun-2022
• Revises: ISO 10993-10:1995 - Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and sensitization
• Effective Date: 15-Apr-2008
• Revised: ISO 10993-10:2010 - Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
• Effective Date: 15-Apr-2008
• Parent: ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006 - Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity — Amendment 1
• Effective Date: 15-Apr-2008

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-10
Second edition
2002-09-01
Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for irritation and delayed-type
hypersensitivity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée

Reference number
©
ISO 2002
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Contents Page
Foreword . iv
Introduction. vi
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 2
4 General principles — Step-wise approach . 3
5 Pretest considerations. 4
5.1 General . 4
5.2 Types of material. 4
5.3 Information on chemical composition . 4
5.4 Material characterization . 5
6 Irritation tests . 5
6.1 In vitro irritation tests . 5
6.2 Factors to be considered in design and selection of in vivo tests . 5
6.3 Animal skin irritation test . 6
6.4 Human skin irritation test. 10
7 Delayed hypersensitivity tests. 14
7.1 Choice of test. 14
7.2 Choice of test sample concentrations . 14
7.3 Other important factors affecting the outcome of the test . 14
7.4 Maximization test for delayed hypersensitivity . 15
7.5 Closed-patch test for delayed hypersensitivity . 18
8 Key factors in interpretation of test results. 20
Annex A (normative) Preparation of materials for irritation/sensitization testing. 21
Annex B (informative) Additional irritation tests.23
Annex C (informative) Background information. 41
Bibliography. 45

Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this part of ISO 10993 may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-10 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-10:1995), which has been technically revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
 Part 1: Evaluation and testing
 Part 2: Animal welfare requirements
 Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
 Part 4: Selection of tests for interactions with blood
 Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
 Part 6: Tests for local effects after implantation
 Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
 Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests
 Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
 Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
 Part 11: Tests for systemic toxicity
 Part 12: Sample preparation and reference materials
 Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
 Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
 Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
iv © ISO 2002 – All rights reserved

 Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
 Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
 Part 18: Chemical characterization of materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
This part of ISO 10993 is a harmonization of numerous standards and guidelines, including BS 5736, OECD
Guidelines, U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for the
selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation and dermal sensitization responses relevant to safety
of medical materials and devices.
Annex A forms a normative part of this part of ISO 10993. Annexes B and C are for information only.

Introduction
This part of ISO 10993 assesses possible contact hazards from chemicals released from medical devices that may
produce skin and mucosal irritation, eye irritation and delayed contact hypersensitivity
Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal irritation or
sensitization potential has been documented. Other materials and their chemical components have not been tested
and may induce adverse effects when in contact with biological tissues. The manufacturer is thus obliged to
evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.
Traditionally, small animal tests are performed prior to testing on humans to help predict human response. More
recently, in vitro tests as well as human tests have been added as alternatives. Despite progress and considerable
effort in this direction, a review of findings suggests that currently no satisfactory in vitro test has been devised to
eliminate the requirement for in vivo testing. Where appropriate, the preliminary use of in vitro methods is
encouraged for screening purposes prior to animal testing. In order to reduce the number of animals used, this part
of ISO 10993 presents a step-wise approach, with review and analysis of test results at each stage. An animal test
is usually required prior to human testing.
It is intended that these studies be conducted using Good Laboratory Practice and comply with regulations related
to animal welfare. Statistical analysis of data is recommended and should be used whenever appropriate.
The tests included in this part of ISO 10993 are important tools for the development of safe products, provided that
these are executed and interpreted by trained personnel.

vi © ISO 2002 – All rights reserved

INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-10:2002(E)

Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
1 Scope
This part of ISO 10993 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent
materials with regard to their potential to produce irritation and delayed-type hypersensitivity.
This part of ISO 10993 includes
a) pretest considerations,
b) details of the test procedures, and
c) key factors for the interpretation of the results.
Instructions are given in annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests.
Supplementary tests which are required specifically for devices used intradermally in the ocular, oral, rectal, penile
and vaginal areas are given in annex B.
2 Normative references
The following normative documents contain provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this part of ISO 10993. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these publications
do not apply. However, parties to agreements based on this part of ISO 10993 are encouraged to investigate the
possibility of applying the most recent editions of the normative documents indicated below. For undated
references, the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC maintain
registers of currently valid International Standards.
ISO 10993-1:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and quantification of
potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation
products from polymeric medical devices
ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation
products from ceramics
ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation
products from metals and alloys
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
ISO 14155-1, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements
ISO 14155-2, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation plans
3 Terms and definitions
For the purposes of this part of ISO 10993, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
allergen
sensitizer
substance/material which is capable of inducing specific hypersensitivity such that, on subsequent exposure to the
same substance/material characteristic, allergic effects are produced
3.2
blank liquid
solvent portion treated in the same manner as the identical solvent used for the preparation of test samples but
without test mat
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-10
Deuxième édition
2002-09-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 10:
Essais d’irritation et d’hypersensibilité
retardée
Biological evaluation of medical devices —
Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity

Numéro de référence
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ISO 2002
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Imprimé en Suisse
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Sommaire Page
Avant-propos . iv
Introduction. vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 2
4 Principes généraux, approche par étapes. 4
5 Considérations préalables aux essais. 4
5.1 Généralités. 4
5.2 Types de matériaux. 4
5.3 Informations sur la composition chimique. 5
5.4 Caractérisation du matériau. 5
6 Essais d’irritation . 6
6.1 Essai d’irritation in vitro . 6
6.2 Facteurs à prendre en considération lors de la conception et du choix des essais in vivo. 6
6.3 Essai d’irritation cutanée chez l'Animal. 7
6.4 Essai d’irritation de la peau sur l’Homme. 11
7 Essais d’hypersensibilité retardée . 15
7.1 Choix des essais . 15
7.2 Choix des concentrations du matériau d’essai . 15
7.3 Autres facteurs importants permettant d'influencer l'issue de l’essai. 16
7.4 Essai d'hypersensibilité retardée par maximalisation .16
7.5 Essai avec système occlusif permettant de déterminer l’hypersensibilité retardée . 20
8 Facteurs clés pour l’interprétation du résultat d’essai . 22
Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation/de sensibilisation. 23
Annexe B (informative) Essais d'irritation supplémentaires. 25
Annexe C (informative) Informations générales. 44
Bibliographie. 48

Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI, Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente partie de l'ISO 10993 peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-10 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-10:1995), qui a fait l’objet d’une révision
technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des dispositifs
médicaux:
 Partie 1: Évaluation et essais
 Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
 Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
 Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
 Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
 Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
 Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
 Partie 8: Sélection et qualification des matériaux e référene utilisés pour les essais biologiques
 Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
 Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
 Partie 11: Essais de toxicité systématique
 Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
 Partie 13: Identification et quantification des produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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 Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
 Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
 Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des solution relargables
 Partie 17 : Établissement des limites admissibles des substances relargables
 Partie 18 : Caractérisation chimique des matériaux
Les parties qui suivront traiteront d’autres aspects significatifs des essais biologiques.
La présente partie de l’ISO 10993 est le résultat de l’harmonisation de nombreuses normes et directives, y compris
la norme BS 5736, les lignes directrices de l’OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée
européenne. Elle vise à constituer le document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais
permettant d’évaluer les réactions d’irritation et de sensibilisation dermique se rapportant à la sécurité des
matériaux et des dispositifs médicaux.
L’annexe A fait partie intégrante de la présente partie de l’ISO 10993. Les annexes B et C sont données
uniquement à titre d’information.

Introduction
La présente partie de l’ISO 10993 évalue les risques éventuels dus au contact des produits chimiques libérés par
des dispositifs médicaux pouvant provoquer une irritation de la peau et des muqueuses, une irritation des yeux et
une sensibilité dermique retardée par contact.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l’objet d’essais, et le risque d’irritation ou de
sensibilisation de la peau ou des muqueuses qu’ils présentent a été documenté. D’autres matériaux et leurs
constituants chimiques n’ont pas fait l’objet d’essais et peuvent induire des effets indésirables lorsque des tissus
biologiques sont en contact avec ceux-ci. Il incombe au fabricant d’évaluer les effets indésirables potentiels de
chaque dispositif avant de le commercialiser.
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l’être humain, afin de
permettre de prévoir la réaction chez l’Homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais sur l’être
humain ont été introduits comme des alternatives. Malgré les progrès réalisés et les efforts considérables déployés
dans ce sens, l’examen des résultats suggère qu’à ce jour aucun essai in vitro satisfaisant n’a été réalisé pour
écarter le besoin d’essais in vivo. Lorsque c’est possible, le recours préliminaire à des méthodes in vitro est
encouragé dans le but d’orienter préalablement les essais sur les animaux. Afin de réduire le nombre d’animaux
utilisés, la présente partie de l’ISO 10993 utilise une approche par étapes, avec examen et analyse des résultats
d’essais à chaque stade. Des essais sur les animaux sont généralement nécessaires avant de réaliser des essais
sur l’être humain.
Il est impératif de conduire ces études en recourant aux bonnes pratiques de laboratoire, et en conformité avec la
réglementation relative au bien-être des animaux. L’analyse statistique de données est recommandée et il convient
de l’utiliser chaque fois que cela s’avère nécessaire.
Les essais inclus dans la présente partie de l’ISO 10993 constituent des outils importants pour la mise au point de
produits sûrs, à condition qu’ils soient réalisés et interprétés par un personnel entraîné.

vi © ISO 2002 – Tous droits réservés

NORME INTERNATIONALE ISO 10993-10:2002(F)

Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10:
Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 décrit le mode opératoire visant à évaluer le potentiel des dispositifs médicaux et
leurs matériaux constitutifs à provoquer de l’irritation et une hypersensibilité retardée.
La présente partie de l’ISO 10993 inclut:
a) des considérations préalablement aux essais,
b) des informations détaillées relatives à la procédure d’essai, et
c) des facteurs clés pour l’interprétation des résultats.
Des instructions sont fournies dans l’annexe A en vue de la préparation des matériaux, notamment pour les essais
précités.
L’annexe B donne les essais supplémentaires qui sont nécessaires pour des dispositifs utilisés spécifiquement de
façon intradermique dans la zone oculaire et dans les sphères orales, rectales, péniennes et vaginales.
2 Références normatives
Les documents normatifs suivants contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente partie de l'ISO 10993. Pour les références datées, les
amendements ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes
aux accords fondés sur la présente partie de l'ISO 10993 sont invitées à rechercher la possibilité d'appliquer les
éditions les plus récentes des documents normatifs indiqués ci-après. Pour les références non datées, la dernière
édition du document normatif en référence s’applique. Les membres de l'ISO et de la CEI possèdent le registre des
Normes internationales en vigueur.
ISO 10993-1:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la protection des
animaux
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique
...