ISO 10993-4:2017
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
ISO 10993-4:2017 specifies general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood. It describes a) a classification of medical devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993‑1, b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood, c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests. Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for evaluating interactions of devices with blood. This document describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device. The changes in this document do not indicate that testing conducted according to prior versions of this document is invalid. For marketed devices with a history of safe clinical use, additional testing according to this revision is not recommended.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
ISO 10993-4:2017 spécifie des exigences générales pour l'évaluation des interactions des dispositifs médicaux avec le sang. Il décrit les éléments suivants: a) une classification des dispositifs médicaux destinés à être en contact avec le sang lors de leur utilisation, classification fondée sur l'utilisation prévue et la durée du contact définies dans l'ISO 10993‑1; b) les principes fondamentaux qui gouvernent l'évaluation de l'interaction des dispositifs avec le sang; c) la justification du choix des essais retenus selon les catégories, ainsi que les principes et la base scientifique de ces essais. Les exigences détaillées pour les essais ne peuvent pas être spécifiées en raison de limites de connaissance et de précision des essais relatifs à l'évaluation des interactions des dispositifs avec le sang. Le présent document décrit l'évaluation biologique en termes généraux et il se peut qu'il ne fournisse pas nécessairement des préconisations suffisantes concernant les méthodes d'essai relatives à un dispositif spécifique. Les modifications apportées au présent document ne signifient pas que les essais réalisés selon les versions précédentes sont invalides. Pour les dispositifs commercialisés dont l'utilisation clinique sûre est établie, il n'est pas recommandé de réaliser des essais supplémentaires selon la présente révision.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-4
Third edition
2017-04
Biological evaluation of medical
devices —
Part 4:
Selection of tests for interactions
with blood
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
Reference number
©
ISO 2017
© ISO 2017, Published in Switzerland
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized otherwise in any form
or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on the internet or an intranet, without prior
written permission. Permission can be requested from either ISO at the address below or ISO’s member body in the country of
the requester.
ISO copyright office
Ch. de Blandonnet 8 • CP 401
CH-1214 Vernier, Geneva, Switzerland
Tel. +41 22 749 01 11
Fax +41 22 749 09 47
copyright@iso.org
www.iso.org
ii © ISO 2017 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Abbreviated terms . 4
5 Types of devices in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1) .5
5.1 Non-blood-contact devices . 5
5.2 External communicating devices . 5
5.2.1 General. 5
5.2.2 External communicating devices that serve as an indirect blood path . 5
5.2.3 External communicating devices directly contacting circulating blood . 5
5.3 Implant devices . 6
6 Characterization of blood interactions . 6
6.1 General requirements . 6
6.2 Categories of tests and blood interactions .12
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood .12
6.2.2 Non-contact devices .13
6.2.3 External communicating devices and implant devices.13
6.2.4 Limitations .13
6.3 Types of tests .13
6.3.1 In vitro tests .13
6.3.2 Ex vivo tests .14
6.3.3 In vivo tests .14
Annex A (informative) Preclinical evaluation of cardiovascular devices and prostheses .16
Annex B (informative) Recommended laboratory tests — Principles, scientific basis
and interpretation .21
Annex C (informative) Thrombosis — Methods for in vivo testing .32
Annex D (informative) Haematology/haemolysis — Methods for testing — Evaluation of
haemolytic properties of medical devices and medical device materials .39
Annex E (informative) Complement — Methods for testing .46
Annex F (informative) Less common laboratory tests .49
Annex G (informative) Tests which are not recommended .53
Bibliography .55
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO’s adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: w w w . i s o .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 10993-4:2002), which has been
technically revised.
It also incorporates the Amendment ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006.
The following changes were made:
a) some definitions have been revised and new definitions have been added;
b) Tables 1 and 2 have been consolidated into a single new Table 1 with test categories and headers
reorganized to emphasize and include material and mechanical-induced haemolysis testing and in
vitro and in vivo testing for assessment of risk for thrombosis;
c) Tables 3 and 4 have been consolidated into a single new Table 2 with a simplified list of suggested
and most common tests;
d) Annex B has been updated to cover only the most common practiced tests for assessing blood
interactions;
e) Annex C has been added to cover the topic of in vivo thrombosis and methods for testing;
f) Annex D, which was Annex C in the previous edition, has been updated and now includes added
information on mechanically-induced haemolysis;
g) Annex E has been added to cover the topic of complement testing and best test method practices;
h) Annexes F and G have been added to present the less common tests used to assess interactions with
blood and the tests that are not recommended for preclinical assessment of medical device blood
interaction, respectively. Many of these methods were previously included in Annex B;
iv © ISO 2017 – All rights reserved
i) subtle language refinements can be found throughout the revised document;
j) the Bibliography has been reorganized by common subjects of interest and updated with additional
and more current references.
Introduction
The selection and design of test methods for the interactions of medical devices with blood should take
into consideration device design, materials, clinical utility, usage environment and risk benefit. This
level of specificity can only be covered in vertical standards.
The initial source for developing this document was the publication, Guidelines for blood/material
[14]
interactions, Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute chapters 9 and 10. This
[15]
publication was subsequently revised .
vi © ISO 2017 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-4:2017(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 4:
Selection of tests for interactions with blood
1 Scope
This document specifies general requirements for evaluating the interactions of medical devices
with blood.
It describes
a) a classification of medical devices that are intended for use in contact with blood, based on the
intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the
principles and scientific basis of these tests.
Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and
precision of tests for evaluating interactions of devices with blood. This document describes biological
evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a
specific device.
The changes in this document do not indicate that testing conducted according to prior versions of
this document is invalid. For marketed devices with a history of safe clinical use, additional testing
according to this revision is not recommended.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-12 and
the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http:// www .iso .org/ obp
3.1
anticoagulant
agent which prevents or delays blood coagulation
EXAMPLE Heparin, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium citrate.
3.2
blood/device interaction
interaction between blood or a blood component and a device
3.3
coagulation
phenomenon that results from activation of the clotting (coagulation) factor cascade
Note 1 to entry: Factors of the coagulation cascade and fibrinolytic systems can be measured following exposure
to devices either in vitro or in vivo.
3.4
complement system
part of the innate immune system consisting of over 30 distinct plasma proteins, including enzymes,
cofactors, and cellular receptors which may be involved in the promotion of thrombosis
Note 1 to entry: Effector molecules produced from complement components are possible components in the
phenomena of inflammation, phagocytosis and cell lysis. Complement activation related to immunotoxicity,
hypersensitivity and generation of anaphylatoxins is not covered in this document. (See ISO/TR 10993-20.)
Note 2 to entry: The focus in this document is complement activation as it can promote and accelerate haemolysis,
platelet and leukocyte activation and thrombosis on device material surfaces. (See also Annex E on complement
activation.)
3.5
direct blood contact
term used when the device or device material comes into physical contact with blood or blood
constituents
3.6
embolization
process whereby a blood thrombus, or foreign object, is carried in the bloodstream and which may
become lodged and cause obstructed blood flow downstream
3.7
ex vivo test system
term applied to a test system that shunts blood directly from a human subject or test animal into a test
chamber located outside the body
Note 1 to entry: If using an animal model, the blood may be shunted directly back into the animal (recirculating)
or collected in test tubes for evaluation (single pass). In either case, the test chamber is located outside the body.
3.8
haematology
study of blood that includes quantification of cellular and plasma components of the blood
3.9
haematocrit
ratio of the volume of erythrocytes to that of whole blood in a given sample
3.10
haemolysis
liberation of haemoglobin from erythrocytes, either by destruction or through a partially damaged but
intact cell membrane
2 © ISO 2017 – All rights reserved
3.11
haemocompatible
able to come into contact with blood without any appreciable clinically-
significant adverse reactions such as thrombosis, haemolysis (3.10), platelet, leukocyte, and complement
activation, and/or other blood-associated adverse event occurring
3.12
indirect blood contact
nature of devices that contact the patient’s blood path at one point and serve as a conduit for entry into
the vascular system
EXAMPLE Drug and parenteral nutrition solution delivery devices.
3.13
legally-marketed comparator device
LMCD
approved, or cleared long-established, and recognized-to-be-safe medical device used as a reference
control in an in vitro or in vivo safety evaluation of a test device of similar design, material(s), and
clinical use
Note 1 to entry: It may be necessary that the LMCD be legally marketed in the same region as the regulatory
submission for the test device.
3.14
non-blood-contact
nature of the device or material contact with the patient’s body where the device or potentially
extracted material does not have direct or indirect contact with blood
3.15
colloidal osmotic pressure
total influence of the proteins or other large molecular mass substances on the osmotic activity of plasma
3.16
platelets
anuclear, cellular bodies that are present in blood and contribute to the process of thrombosis by
adhering to surfaces, releasing factors, and/or aggregating to form a haemostatic plug
3.17
platelet adherent
having the tendency to allow or promote platelets (3.16) to attach to its surface
Note 1 to entry: This is often characterized relative to a negative control, positive control, and/or LMCD upon
blood contact due to its surface properties.
Note 2 to entry: Platelet adherent does not necessarily mean platelet activating, i.e. platelets on a surface may or
may not be activated.
3.18
thrombin generating
due to its surface properties, having the tendency to promote or show increased
thrombin formation
Note 1 to entry: This is often characterized relative to a negative control, positive control, and/or LMCD upon
blood contact.
3.19
thrombogenic
due to its surface properties, having the tendency to form or promote thrombus
formation
Note 1 to entry: This is often characterized relative to a negative control, positive control, and/or LMCD upon
blood contact.
3.20
thromboembolization
process where a dislodged thrombus (3.21) is carried downstream, where it may cause subsequent
vascular blockage or occlusion
3.21
thrombus
coagulated mixture of red blood cells, aggregated platelets (3.16), fibrin and other cellular elements
3.22
thrombosis
formation of a thrombus (3.21) under in vivo, ex vivo, or in vitro simulated conditions, caused by
activation of the coagulation system and platelets (3.16) in flowing whole blood
Note 1 to entry: Thrombosis can also occur in regions of a blood vessel or device where there is stasis.
3.23
whole blood
unfractionated blood drawn from a human donor or test animal
Note 1 to entry: The blood may be non-anticoagulated or anticoagulated, e.g. contain sodium citrate or heparin
as an anticoagulant.
4 Abbreviated terms
Bb enzymatically active fragment of Factor B produced by cleavage (by Factor D) in the
activation of the alternative pathway
β-TG beta-thromboglobulin
C4d degradation product of C4 by classical pathway complement activation
C3a, C5a complement split products from C3 and C5
CH-50 amount of complement required to lyse 50 % of a RBC suspension
D-Dimer specific fibrin degradation products (F XIII cross-linked fibrin) consisting of
D-fragment dimer
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
FDP fibrin/fibrinogen degradation products
FPA fibrinopeptide A
F1.2 the non-catalytic fragment split off from prothrombin in its conversion to thrombin (also
referred to as F1+2)
iC3b inactive form of C3b, a sub-fragment of C3
IFU instruction for use
IVC inferior vena cava
MRI magnetic resonance imaging
PET positron emission tomography
PF-4 platelet factor 4
4 © ISO 2017 – All rights reserved
PRP platelet-rich plasma
PT prothrombin time
PTT partial thromboplastin time
SC5b-9 product of terminal pathway complement activation
SEM scanning electron microscopy
TAT thrombin-antithrombin complexes
TCC terminal complement complex; also called membrane attack complex (MAC); estimated
by measuring SC5b-9
TT thrombin time
TxB2 thromboxane B2
5 Types of devices in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1)
5.1 Non-blood-contact devices
Non-blood-contact devices are devices that do not have direct or indirect contact with either blood or
blood constituents that reside in the body or that are returned to the body. An in vitro diagnostic device
and a blood-collection tube are examples of non-blood-contact devices. Some devices, such as introducer
systems for implants, may contain both blood-contacting and non-blood-contacting components.
5.2 External communicating devices
5.2.1 General
These are devices that contact the circulating blood and serve as a conduit into the vascular system.
Some devices may have components or portions with different types of contact (direct and indirect).
Examples include but are not limited to the following.
5.2.2 External communicating devices that serve as an indirect blood path
— blood collection devices;
— cannulae;
— cell savers;
— devices for the storage and administration of blood and blood products (e.g. tubing and bags);
— extension sets;
— intravascular catheters.
5.2.3 External communicating devices directly contacting circulating blood
— atherectomy devices;
— blood monitoring devices with direct or indirect blood contact;
— cardiopulmonary bypass circuitry;
— devices for adsorption of specific substances from blood;
— donor and therapeutic apheresis equipment;
— extracorporeal membrane oxygenators;
— haemodialysis/haemofiltration devices;
— interventional cardiology and vascular devices;
— intravascular catheters (balloon, imaging, laser, ultrasound);
— leukocyte removal filters;
— percutaneous circulatory support devices;
— retrograde coronary perfusion catheters;
— vascular guide wires.
5.3 Implant devices
Implant devices are placed largely or entirely within the vascular system. Examples include but are not
limited to the following:
— annuloplasty rings;
— arteriovenous shunts;
— blood monitors (implantable);
— circulatory support devices (ventricular-assist devices, artificial hearts, intra-aortic balloon pumps);
— embolization devices;
— endovascular synthetic vascular grafts;
— implantable defibrillator and cardioverter leads;
— inferior vena cava filters;
— internal drug delivery catheters;
— intravascular oxygenators (artificial lungs);
— mechanical or tissue heart valves;
— pacemaker leads;
— surgical synthetic or tissue vascular grafts;
— vascular stents.
6 Characterization of blood interactions
6.1 General requirements
IMPORTANT — Since this is a horizontal International Standard, sound rationales can be
supplied to justify the choice of test category(ies) based on the device being characterized. For
example, in vivo testing for evidence of thrombosis is frequently the preferred method for device
characterization in the thrombosis category. However, in some cases, written rationales that
include a combination of tests from the categories of coagulation, platelets, haematology and
complement can be used as a substitute for thrombosis testing.
6 © ISO 2017 – All rights reserved
6.1.1 Figure 1 illustrates a decision tree that can be used to determine whether testing for interaction
with blood is necessary. Blood interactions can be divided into several categories based on the primary
process or system being measured. Table 1 lists examples of devices which contact circulating blood and
the categories of testing appropriate to each device. The list is not all inclusive and sound judgement
shall be applied to devices not listed in the tables.
For medical devices where a specific International Standard (vertical standard) exists, the biological
evaluation requirements and test methods set forth in that vertical standard shall take precedence
over the general requirements suggested in this document.
6.1.2 Where possible, tests shall use an appropriate model or system which simulates the geometry
and conditions of contact of the device with blood during clinical applications. The simulation should
include an appropriate duration of contact, temperature, sterile condition, anticoagulant (and level; see
6.1.12) and flow conditions. For example, for devices of defined geometry such as a vascular stent, the
surface area used in the test, in cm , shall be given consideration relative to the fluid volume of the in vitro
test system. For devices with undefined or complicated geometry (such as a dispersion of PVA particles
used as an embolization agent), mass should be used instead of surface area to determine the amount of
sample used in test system.
Only direct or indirect blood-contacting parts should be tested. The selected test methods and
parameters should be in accordance with the current state of the art.
Appropriate type and level of anticoagulant may be case specific depending on both the device
use indication and the type of test conducted. Include information on the specific type and level of
anticoagulation used and provide a discussion on the ability to discern positive and negative responses.
For further information, see 6.1.6 and C.2 for animal studies, 6.1.12 for in vivo and ex vivo tests, 6.3.1 for
in vitro tests and A.3 for catheters and guide wires.
As many tests for haemocompatibility are recognized to be strictly surface-contact dependent, such
tests (e.g. complement activation) will not apply to indirect contact applications.
6.1.3 Controls (positive and negative) shall be used unless their omission can be justified. Where
possible, testing should include a relevant predicate device already in clinical use (i.e. a LMCD) or a well-
[6]
characterized material .
Controls should include negative and positive reference materials. All materials and LMCDs tested shall
meet all quality control and quality assurance specifications of the manufacturer and test laboratory.
All materials and devices tested shall be identified as to source, manufacturer, grade and type.
6.1.4 Testing of materials which are candidates for components of a device may be conducted for
screening purposes. However, such preliminary tests do not serve as a substitute for the requirement that
the complete sterilized device or device component should be tested under conditions which simulate or
exaggerate clinical application.
NOTE 1 Changes in manufacturing process (including use of manufacturing aids) that could affect the surface
properties, or chemistry of the complete sterilized device, could also impact haemocompatibility.
NOTE 2 Where aging could impact the final device properties, use of aged samples can also be necessary. (For
example, the properties of biologically active coatings such as heparin could change over time.)
6.1.5 Tests which do not simulate the conditions of a device during use may not predict accurately
the nature of the blood/device interactions which can occur during clinical applications. In addition, the
capacity of short-term in vitro or ex vivo tests to predict performance in actual clinical applications is
thought to be higher when the clinical application involves limited exposure rather than prolonged or
permanent exposure.
NOTE Simplified testing of candidate device materials (e.g. surface geometric and functional chemical
modifications) can serve as a crucial step in device material identification, optimization and selection.
6.1.6 If an animal study is to be conducted, devices whose intended use is ex vivo (external
communication) should be tested ex vivo and devices whose intended use is in vivo (implants) should be
tested in vivo in an animal model simulating as closely as possible conditions of clinical use. Protocols in
such investigations should specifically call out each test category (see 6.2.1) being evaluated and describe
the specific method(s) of assessment.
a
For direct and indirect contact devices, the necessity for haemocompatibility testing should be con-
sidered based upon appropriate risk analysis, including prior haemocompatibility testing, clinical data,
extractable/leachable data, and/or information on surface characteristics. For example, for devices
with direct contact, extractable/leachable testing may not be sufficient if the surface morphology is
changed, even if the extractable/leachable chemistry is the same (see ISO 10993-1).
Figure 1 — Decision tree to help determine whether testing for interaction with blood is
necessary
8 © ISO 2017 – All rights reserved
Table 1 — Circulating blood-contacting devices or device components and the categories of appropriate testing for consideration —
External communicating devices and implant devices
Test category
Haemolysis Thrombosis
Device examples
in vitro
In vivo/
Material- Mechanically- Platelet
a
Ex vivo
d
Coagulation Complement Haematology
induced induced activation
External communicating devices
b
Blood monitors (temporary/ex vivo) X X X X
Blood storage and administration equipment (e.g. infusion/transfusion sets), blood collec-
X X X X
tion devices, extension sets
Catheters in place for less than 24 h (e.g. atherectomy devices,
c c c c
intravascular ultrasound catheters, antegrade/retrograde coronary X X X X X
perfusion catheters, guide wires); cannulae
Catheters in place for more than 24 h (e.g. parenteral nutrition catheters, central venous
c c c c
X X X X X
catheters); cannulae
b
Cell savers X X X
b
Devices for adsorption of specific substances from blood X X X X X
b
Donor and therapeutic aphaeresis equipment and cell separation systems X X X X X
b c c c c
Cardiopulmonary bypass system X X X X X X X
b c c c c
Haemodialysis/haemofiltration equipment X X X X X X X
b c c c c
Leukocyte removal filter X X X X X X
b c c c c
Percutaneous circulatory support devices X X X X X X X
Implant devices
Annuloplasty rings, mechanical heart valves X X X
Embolization devices X X
Endovascular grafts X X
Implantable defibrillator and cardioverter leads X X
b
Intra-aortic balloon pumps X X X
Pacemaker leads X X
Prosthetic (synthetic) vascular grafts and patches, including
X X
arteriovenous shunts
a
Thrombosis is an in vivo or ex vivo phenomenon, but can be simulated with in vitro conditions. In vivo or ex vivo testing might not be necessary if clinically relevant in vitro thrombosis testing is performed.
b
Direct or indirect blood-contacting components only. For components that have only indirect blood contact, in vivo thrombogenesis and mechanical haemolysis or complement activation might not be necessary.
c
It is recognized that coagulation, platelet and leucocyte responses are primarily involved in the process of thrombosis. Therefore, it is up to the manufacturer to decide if specific testing in the coagulation, platelet and
haematology test categories is appropriate as an alternate to in vivo testing.
d
See also ISO/TS 10993-20 for information on when complement activation should be considered for other end points such as anaphylaxis.
10 © ISO 2017 – All rights reserved
Table 1 (continued)
Test category
Haemolysis Thrombosis
Device examples
in vitro
In vivo/
Material- Mechanically- Platelet a
Ex vivo
d
Coagulation Complement Haematology
induced induced activation
Stents (vascular) X X
Tissue heart valves, vascular grafts and patches and AV shunts X X
Total artificial hearts X X X
Vena cava filters X X
b
Ventricular-assist devices X X X
a
Thrombosis is an in vivo or ex vivo phenomenon, but can be simulated with in vitro conditions. In vivo or ex vivo testing might not be necessary if clinically relevant in vitro thrombosis testing is performed.
b
Direct or indirect blood-contacting components only. For components that have only indirect blood contact, in vivo thrombogenesis and mechanical haemolysis or complement activation might not be necessary.
c
It is recognized that coagulation, platelet and leucocyte responses are primarily involved in the process of thrombosis. Therefore, it is up to the manufacturer to decide if specific testing in the coagulation, platelet and
haematology test categories is appropriate as an alternate to in vivo testing.
d
See also ISO/TS 10993-20 for information on when complement activation should be considered for other end points such as anaphylaxis.
6.1.7 In vitro tests are regarded as useful in screening external communicating devices or implants
and potential early interactions between devices/materials with blood, but may not be accurate
predictors of blood/device interactions occurring upon prolonged or repeated exposure or permanent
contact (see 6.3.1).
NOTE For new devices or devices where there is a change in geometry, testing under physiologic flow can be
needed. For long-term catheters or permanent implants, in vitro test systems might not be sufficient due to blood
stability issues.
6.1.8 Devices or device components which come into very brief/transient contact with circulating
blood (e.g. lancets, hypodermic needles, capillary tubes that are used for less than 1 min) generally do
not require blood/device interaction testing.
NOTE 1 For products made with materials such as coatings that could be left in contact with blood after the
device is removed, blood/device interaction testing might be necessary.
NOTE 2 If some device components (e.g. syringe bodies) are in contact with fluids that will ultimately be
injected into the patient, and the storage time is unspecified or greater than 1 min, haemolysis testing of the
fluid-contacting component would be needed, even though the device itself would be in contact with circulating
blood for less than 1 min.
6.1.9 Disposable laboratory equipment used for the collection of blood and performance of in vitro
tests on blood shall be evaluated to ascertain that there is no significant interference with the test being
performed.
6.1.10 If tests are selected in the manner described and testing is conducted under conditions which
simulate clinical applications, the results of such testing have the greatest probability of predicting
clinical performance of devices. For devices that operate over a range of conditions, the extreme and the
average conditions should be considered. However, species differences and other factors may limit the
predictability of any test.
6.1.11 Because of species differences in blood reactivity, human blood should be used where possible
(with the exception of established test methods with animal blood, such as some haemolysis tests).
When animal models are necessary, for example for evaluation of devices used for prolonged or repeated
exposure or permanent contact, species differences in blood reactivity shall be considered.
[204]
Blood values and reactivity in humans and non-human primates are very similar . The use of animals,
such as the rabbit, pig, calf, sheep or dog, can also be acceptable for a particular type of test. However,
[148][150] [44]
since species differences may be significant (for example, platelet adhesion , thrombosis
[47]
and haemolysis tend to occur more readily in the canine than in the human), all results of animal
studies shall be interpreted with caution. The species selected and the number of animals used shall be
justified (see also ISO 10993-2).
NOTE The use of non-human primates for in vivo blood compatibility and medical device testing is prohibited
by EU law (86/609/EEC) and some national laws.
6.1.12 The use of anticoagulants in in vivo and ex vivo tests should be avoided unless the device is
designed to perform in their presence. The type and concentration of anticoagulant used influence
blood/device interactions and their selection shall be justified. Devices that are used with anticoagulants
should be assessed using anticoagulants in the range of concentrations used clinically and/or described
in the product IFU or other appropriate literature. Species differences should also be considered when
determining the appropriate level of anticoagulation.
6.1.13 Modifications in a clinically accepted device shall be considered for their effect on blood/device
interactions and clinical functions. Examples of such modifications include changes in design, geometry,
changes in surface or bulk chemical composition of materials and changes in texture, porosity or
other properties. An in vitro flow model with application-consistent exposure conditions and relevant
measurements can be used to evaluate the effect of modifications to a clinically accepted device.
6.1.14 A sufficient number of replications of a test including suitable controls should be performed to
permit statistical evaluation of the data. The variability in some test methods requires that those tests
be repeated a sufficient number of times to determine significance. In addition, repeated studies over an
extended period of blood/device contact provide information about the time-dependence of the blood-
[213]–[216]
device interactions . Balance should be considered between statistical evaluation and animal
welfare when applying in vivo testing; see ISO 10993-2.
6.1.15 The recommendations within 6.1, together with Figure 1 and Table 1, serve as a guide for the
selection of tests listed in Table 2. Further guidance on pre-clinical evaluations is given in Annexes A to G.
In summary, the following procedure shall be performed:
a) determine which potential blood interaction categories (see 6.2) are appropriate for consideration
to establish safety of the particular device (see examples in Table 1);
b) evaluate the existing information in each test category for the device;
c) where sufficient safety information exists, prepare an appropriate rationale to support this
conclusion and that further testing is not necessary;
NOTE Any difference in formulation, geometry, surface properties, fabrication methods, sterilization
technique and/or clinical use could limit the use of safety information on a similar product.
d) where insufficient information exists under a test category(ies), select appropriate tests, based upon
examples in Tables 1 and 2, to supply the additional safety information.
6.2 Categories of tests and blood interactions
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood
Recommended tests are organized on the basis of the type of device (see examples in Table 1). The tests
are divided into the following categories based on the primary process or system being measured:
— haemolysis
— material-induced
— mechanically-induced
— thrombosis
— in vitro
— coagulation
— platelet activation
— complement
— haematology
— in vivo/ex vivo
The principles and scientific bases for these tests are given in Annexes A to E.
12 © ISO 2017 – All rights reserved
Table 2 — Common tests used to assess interaction with blood
Tests by categories
[17] [28]
Haemolysis Material-induced (e.g. ASTM , NIH ,
[22]
MHLW )
Mechanical-induced
a
Thrombosis Gross analysis , percentage occlusion, light
microscopy, SEM
(in vivo, ex vivo)
In vitro thrombosis
Coagulation Thrombin (e.g. TAT, F1.2), fibrin (e.g. FPA) assays,
PTT assay
Platelet activation Platelet count (% loss) and some indicator of
activation (e.g. release products or platelets
surface markers such as βTG, PF4, TxB2) or SEM
(platelet morphology)
Haematology Complete blood count (CBC), leucocyte activation
Complement system SC5b-9 (C3a optional)
a
Included in all animal studies (see B.2.1 and ISO 10993-6).
Not all tests are needed for each category and testing in each category might not be
equivalent.
6.2.2 Non-contact devices
These devices do not require blood/device interaction testing.
6.2.3 External communicating devices and implant devices
After using Table 1 to align a new device under investigation with similar existing devices and noting
the test categories for consideration, use Table 2, Annexes A and E to guide the selection of appropriate
tests for assessing blood interactions.
6.2.4 Limitations
Testing and study design parameters may present certain practical limitations/considerations based
upon science, technology and the particular application. For example:
a) materials/devices in a high blood flow (arterial) environment may interact with blood differently
in a low blood flow (venous) environment;
b) blood interactions may occur with all materials, i.e. the test materials/test devices and the non-test
materials (e.g. test system). Caution shall be taken to not confound blood interactions associated
with the test materials to those contributed by other factors;
c) studies that rely on just one type of test for blood interactions may be less predictive of the true
response than studies that include several different tests for blood interactions;
d) immunoassays for detecting protein indicators of haemocompatibility, e.g. TAT, C3a, etc., are often
available for human blood testing but are not generally available for use or functional with blood
from other species.
6.3 Types of tests
6.3.1 In vitro tests
In vitro testing (models) should consider designs to simulate the anticipated worst-case clinical use
conditions of each device application. Variables that shall be considered when using in vitro test methods
include haematocrit, anticoagulant (type and amount), test sample preparation, test sample age,
blood/blood component age, test sample storage, aeration and pH, temperature, proper randomization,
test sample surface area to blood volume ratio and for dynamic studies, fluid flow conditions, especially
flow rate, wall shear rate and pressure(s). Tests shall be started with minimal delay, usually within
4 h of blood draw, since some properties of blood change rapidly following collection. Alternatives to
the latter may be feasible if validated. In some cases, the resulting samples can also be frozen using
appropriate techniques for future analysis if the freeze/thaw process does not affect the analyte being
assessed.
NOTE Clinically relevant types and amounts of anticoagulant may or may not be appropriate, depending on
the test system and the ability to discern positive and negative responses.
When used to evaluate the haemocompatibility of device modifications, in vitro testing for haemolysis,
thrombus formation, platelet and coagulation responses may be assessed and compared between the
modified device and the clinically accepted device (see A.1.4).
6.3.2 Ex vivo tests
Ex vivo tests shall be performed when the intended use of the device is ex vivo, e.g. an external
communicating device. Ex vivo testing can also be useful when the intended use is in vivo, e.g. to assess
the acute response to an implant such as a vascular graft. Such use should not however substitute for an
implant test.
Ex vivo test systems are available for monitoring platelet adhesion, emboli generation, fibrinogen
[44][46]
deposition, thrombus mass, white-cell adhesion, platelet consumption and platelet activation
[47][50][54][70][78][80]
. Blood flow rates can be measured with either Doppler or electromagnetic flow
probes. Alterations in flow rates may indicate the extent and course of thrombus deposition and
embolization. Simple thrombus build-up can be assessed by gross and or microsco
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-4
Troisième édition
2017-04
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 4:
Choix des essais pour les interactions
avec le sang
Biological evaluation of medical devices —
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Numéro de référence
©
ISO 2017
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2017, Publié en Suisse
Droits de reproduction réservés. Sauf indication contraire, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée
sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l’affichage sur
l’internet ou sur un Intranet, sans autorisation écrite préalable. Les demandes d’autorisation peuvent être adressées à l’ISO à
l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Ch. de Blandonnet 8 • CP 401
CH-1214 Vernier, Geneva, Switzerland
Tel. +41 22 749 01 11
Fax +41 22 749 09 47
copyright@iso.org
www.iso.org
ii © ISO 2017 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et definitions . 1
4 Abréviations . 4
5 Types de dispositifs en contact avec le sang (selon la classification de l’ISO 10993-1) .5
5.1 Dispositifs sans aucun contact avec le sang . 5
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur . 5
5.2.1 Généralités . 5
5.2.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact indirect
avec le sang circulant . 6
5.2.3 Dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact direct avec
le sang circulant . 6
5.3 Dispositifs implantés . 6
6 Caractérisation des interactions avec le sang . 7
6.1 Exigences générales . 7
6.2 Catégories d’essais et d’interactions avec le sang .13
6.2.1 Essais recommandés pour les interactions entre les dispositifs et le sang .13
6.2.2 Dispositifs sans aucun contact .14
6.2.3 Dispositifs communiquant avec l’extérieur et dispositifs implantés .14
6.2.4 Limites .14
6.3 Types d’essais .15
6.3.1 Essais in vitro .15
6.3.2 Essais ex vivo .15
6.3.3 Essais in vivo .15
Annexe A (informative) Évaluation préclinique des dispositifs et prothèses cardio-vasculaires .17
Annexe B (informative) Essais de laboratoire recommandés — Principes, base scientifique
et interprétation .23
Annexe C (informative) Thrombose — Méthodes d’essai in vivo .36
Annexe D (informative) Hématologie/hémolyse — Méthodes d’essai — Évaluation
des propriétés hémolytiques de dispositifs médicaux et de matériaux de
dispositifs médicaux .43
Annexe E (informative) Complément — Méthodes d’essai .50
Annexe F (informative) Essais de laboratoire peu courants .54
Annexe G (informative) Essais non recommandés .58
Bibliographie .60
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: w w w . i s o .org/ iso/ fr/ avant -propos .html
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-4:2002), qui a fait l’objet
d’une révision technique.
Elle incorpore également l’Amendement ISO 10993-4:2002/Amd.1:2006.
Les modifications apportées sont les suivantes:
a) certaines définitions ont été révisées et de nouvelles définitions ont été ajoutées;
b) les Tableaux 1 et 2 ont été regroupés dans un nouveau Tableau 1 dont les catégories d’essais et
les en-têtes ont été réorganisés pour mettre l’accent sur les essais d’hémolyse induite par des
matériaux et induite mécaniquement et sur les essais in vitro et in vivo d’évaluation du risque de
thrombose, et inclure ces essais;
c) les Tableaux 3 et 4 ont été regroupés dans un nouveau Tableau 2 qui présente une liste simplifiée
d’essais conseillés et très couramment utilisés;
d) l’Annexe B a été mise à jour de manière à ne couvrir que les essais les plus couramment utilisés
pour évaluer les interactions avec le sang;
e) l’Annexe C a été ajoutée pour couvrir la question de la thrombose et des méthodes d’essai in vivo;
f) l’Annexe D, qui correspondait à l’Annexe C dans l’édition précédente, a été mise à jour et comprend
désormais des informations supplémentaires sur l’hémolyse induite mécaniquement;
iv © ISO 2017 – Tous droits réservés
g) l’Annexe E a été ajoutée pour couvrir la question des essais du complément et des meilleures
pratiques concernant les méthodes d’essai;
h) les Annexes F et G ont été ajoutées pour présenter respectivement les essais peu utilisés pour
évaluer les interactions avec le sang et les essais qui ne sont pas recommandés pour l’évaluation
préclinique des interactions des dispositifs médicaux avec le sang. La plupart de ces méthodes
étaient précédemment présentées à l’Annexe B;
i) de légères retouches linguistiques ont été apportées dans l’ensemble du document révisé;
j) la Bibliographie a été réorganisée par sujets d’intérêt communs et a été actualisée par l’ajout de
références supplémentaires et la mise à jour des références existantes.
Introduction
Lors du choix et de la conception des méthodes d’essai relatives aux interactions des dispositifs
médicaux avec le sang, il convient de prendre en considération la conception du dispositif, les matériaux,
l’utilité clinique, l’environnement d’utilisation et le bénéfice du risque. Ce niveau de spécificité ne peut
être couvert que dans des normes verticales.
La source initiale sur laquelle s’est appuyée l’élaboration du présent document est la publication
[14]
Guidelines for blood/material interactions, Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute ,
[15]
chapitres 9 et 10. Cette publication a été révisée par la suite .
vi © ISO 2017 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-4:2017(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 4:
Choix des essais pour les interactions avec le sang
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie des exigences générales pour l’évaluation des interactions des dispositifs
médicaux avec le sang.
Il décrit les éléments suivants:
a) une classification des dispositifs médicaux destinés à être en contact avec le sang lors de leur
utilisation, classification fondée sur l’utilisation prévue et la durée du contact définies dans
l’ISO 10993-1;
b) les principes fondamentaux qui gouvernent l’évaluation de l’interaction des dispositifs avec le sang;
c) la justification du choix des essais retenus selon les catégories, ainsi que les principes et la base
scientifique de ces essais.
Les exigences détaillées pour les essais ne peuvent pas être spécifiées en raison de limites de
connaissance et de précision des essais relatifs à l’évaluation des interactions des dispositifs avec
le sang. Le présent document décrit l’évaluation biologique en termes généraux et il se peut qu’il ne
fournisse pas nécessairement des préconisations suffisantes concernant les méthodes d’essai relatives
à un dispositif spécifique.
Les modifications apportées au présent document ne signifient pas que les essais réalisés selon les
versions précédentes sont invalides. Pour les dispositifs commercialisés dont l’utilisation clinique sûre
est établie, il n’est pas recommandé de réaliser des essais supplémentaires selon la présente révision.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
3 Termes et definitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés de l’ISO 10993-1 et de
l’ISO 10993-12, ainsi que les suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/ .
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http:// www .iso .org/ obp.
3.1
anticoagulant
agent destiné à empêcher ou à retarder la coagulation du sang
EXEMPLE Héparine, acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), citrate de sodium.
3.2
interaction sang/dispositif
interaction entre le sang ou un composant du sang et un dispositif
3.3
coagulation
phénomène résultant de l’activation de la cascade des facteurs de la coagulation
Note 1 à l’article: Les facteurs intervenant dans cette cascade de coagulation et dans les systèmes fibrinolytiques
peuvent être analysés après exposition aux dispositifs in vitro ou in vivo.
3.4
système du complément
partie du système immunitaire naturel constituée de plus de 30 protéines plasmatiques différentes, y
compris des enzymes, des cofacteurs et des récepteurs cellulaires pouvant favoriser l’apparition d’une
thrombose
Note 1 à l’article: Les molécules effectrices produites à partir des composants du complément peuvent intervenir
dans les phénomènes d’inflammation, de phagocytose et de lyse cellulaire. L’activation du complément liée
à l’immunotoxicité, à l’hypersensibilité et à la génération d’anaphylatoxines n’est pas couverte dans le présent
document (voir l’ISO/TR 10993-20).
Note 2 à l’article: Le présent document s’attache à traiter l’activation du complément, car celle-ci peut favoriser et
accélérer l’hémolyse, l’activation plaquettaire et leucocytaire et la thrombose sur les surfaces des matériaux de
dispositif (voir également l’Annexe E relative à l’activation du complément).
3.5
contact direct avec le sang
terme employé lorsque le dispositif ou un matériau du dispositif entre en contact physique avec le sang
ou les éléments sanguins
3.6
embolisation
processus par lequel un thrombus sanguin, ou un corps étranger, transporté dans le courant sanguin,
peut rester bloqué et empêcher l’irrigation sanguine en aval
3.7
système d’essai ex vivo
terme qui s’applique à un système d’essai dirigeant le sang d’un sujet humain ou d’un animal d’essai
directement vers un système d’essai situé à l’extérieur du corps
Note 1 à l’article: Si l’on utilise un modèle animal, le sang peut retourner directement à l’animal (recirculation)
ou être récupéré dans des tubes à essai à des fins d’évaluation (passage unique). Dans les deux cas, le système
d’essai se trouve à l’extérieur du corps.
3.8
hématologie
étude du sang, comprenant la quantification des composants cellulaires et plasmatiques du sang
3.9
hématocrite
rapport du volume d’érythrocytes sur le volume de sang total dans un échantillon donné
2 © ISO 2017 – Tous droits réservés
3.10
hémolyse
libération de l’hémoglobine des érythrocytes soit par destruction, soit parce que la membrane cellulaire
est partiellement endommagée mais intacte
3.11
hémocompatible
pouvant entrer en contact avec le sang sans provoquer d’effets
indésirables notables et cliniquement significatifs tels qu’une thrombose, une hémolyse (3.10), une
activation des plaquettes, des leucocytes et du complément et/ou tout autre événement indésirable
lié au sang
3.12
contact indirect avec le sang
nature des dispositifs qui sont en contact avec le circuit sanguin du patient en un seul point et qui
servent de conduit pour la pénétration dans le système vasculaire
EXEMPLE Dispositifs d’administration d’agent médicamenteux ou de solution de nutrition parentérale.
3.13
dispositif comparateur ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché
LMCD
dispositif médical approuvé ou accepté, utilisé de longue date et d’innocuité reconnue, employé comme
témoin de référence lors de l’évaluation de la sécurité in vitro ou in vivo d’un dispositif d’essai, de
conception, de matériau(x) et d’utilisation clinique similaires
Note 1 à l’article: Il peut être nécessaire que le LMCD obtienne une autorisation de mise sur le marché dans la
même région que celle de la demande d’homologation du dispositif d’essai.
3.14
aucun contact avec le sang
nature du contact du dispositif ou du matériau avec le corps du patient lorsque le dispositif ou le
matériau potentiellement extrait n’est pas en contact direct ou indirect avec le sang
3.15
pression osmotique colloïdale
influence totale des protéines ou d’autres substances à poids moléculaire élevé sur l’activité osmotique
du plasma
3.16
plaquettes
corps cellulaires sans noyau qui sont présents dans le sang et qui contribuent au processus de
thrombose en adhérant aux surfaces, en libérant des facteurs et/ou en s’agrégeant pour former un clou
hémostatique
3.17
enclin à l’adhésion des plaquettes
ayant la tendance à laisser les plaquettes (3.16) adhérer à sa surface ou à
favoriser leur adhésion
Note 1 à l’article: Cela est souvent caractérisé par rapport à un témoin négatif, un témoin positif et/ou un LMCD
lors du contact avec le sang, du fait de ses propriétés de surface.
Note 2 à l’article: Le terme «enclin à l’adhésion des plaquettes» ne sous-entend pas nécessairement une activation
des plaquettes: en d’autres termes, les plaquettes présentes sur une surface peuvent être activées ou ne pas l’être.
3.18
générateur de thrombine
du fait de ses propriétés de surface, ayant la tendance à favoriser la formation
de thrombine ou à présenter une formation de thrombine accrue
Note 1 à l’article: Cela est souvent caractérisé par rapport à un témoin négatif, un témoin positif et/ou un LMCD
lors du contact avec le sang.
3.19
thrombogénique
du fait de ses propriétés de surface, ayant la tendance à former un thrombus
ou à favoriser sa formation
Note 1 à l’article: Cela est souvent caractérisé par rapport à un témoin négatif, un témoin positif et/ou un LMCD
lors du contact avec le sang.
3.20
thrombo-embolisation
processus par lequel un thrombus (3.21) délogé est entraîné en aval, où il peut provoquer un blocage
vasculaire ou une occlusion
3.21
thrombus
mélange coagulé de globules rouges, de plaquettes (3.16) agrégées, de fibrine et d’autres éléments
cellulaires
3.22
thrombose
formation d’un thrombus (3.21) in vivo, ex vivo ou dans des conditions simulées in vitro, provoquée par
l’activation du système de coagulation et des plaquettes (3.16) dans du sang total circulant
Note 1 à l’article: Une thrombose peut également survenir dans certaines zones d’un vaisseau sanguin ou d’un
dispositif en cas de stase.
3.23
sang total
sang non fractionné provenant d’un donneur humain ou d’un animal d’essai
Note 1 à l’article: Le sang peut être anticoagulé (contenir par exemple du citrate de sodium ou de l’héparine
comme anticoagulant) ou non.
4 Abréviations
Bb fragment enzymatiquement actif de Facteur B produit par clivage (par le Facteur D) lors
de l’activation de la voie alterne
β-TG bêta-thromboglobuline
C4d produit de dégradation de C4 suite à l’activation du complément par la voie classique
C3a, C5a produits de dégradation du complément à partir de C3 et de C5
CH-50 quantité de complément requise pour lyser 50 % d’une suspension de globules rouges
D-dimère produits de dégradation spécifique de la fibrine (fibrine réticulée par le facteur XIII)
constitués de fragment dimère D
ELISA dosage immunoenzymatique [enzyme-linked immunosorbent assay]
PDF produits de dégradation de la fibrine/du fibrinogène
4 © ISO 2017 – Tous droits réservés
FPA fibrinopeptide A
F1.2 fragment non catalytique séparé de la prothrombine lors de sa conversion en thrombine
(également désigné par F1+2)
iC3b forme inactive de C3b, un sous-fragment de C3
IFU instructions d’utilisation [instruction for use]
VCI veine cave inférieure
IRM imagerie par résonance magnétique
TEP tomographie par émission de positrons
PF-4 facteur plaquettaire 4
PRP plasma riche en plaquettes
PT temps de prothrombine [prothrombin time]
PTT temps partiel de thromboplastine [partial thromboplastin time]
SC5b-9 produit de la voie terminale de l’activation du complément
MEB microscopie électronique à balayage
TAT complexes thrombine-antithrombine [thrombin-antithrombin complexes]
TCC complexe terminal du complément [terminal complement complex]; également appelé
complexe d’attaque membranaire (CAM); estimé par l’analyse de SC5b-9
TT temps de thrombine
TxB2 thromboxane B2
5 Types de dispositifs en contact avec le sang (selon la classification de
l’ISO 10993-1)
5.1 Dispositifs sans aucun contact avec le sang
Les dispositifs sans aucun contact avec le sang sont des dispositifs qui ne sont pas en contact direct ou
indirect avec le sang ni avec les éléments sanguins se trouvant dans le corps ou réinjectés dans le corps.
Les dispositifs de diagnostic in vitro et les tubes de prélèvement sanguin en sont des exemples. Certains
dispositifs, tels que les systèmes d’introduction d’implants, peuvent comporter à la fois des composants
en contact avec le sang et des composants sans aucun contact avec le sang.
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur
5.2.1 Généralités
Il s’agit de dispositifs qui sont en contact avec le sang circulant et qui servent de conduit pour la
pénétration dans le système vasculaire. Certains d’entre eux peuvent comporter des composants ou des
parties présentant des types de contact différents (direct et indirect). La liste d’exemples suivante n’est
pas limitative.
5.2.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact indirect avec le sang
circulant
— Dispositifs de prélèvement sanguin.
— Canules.
— Systèmes «cell savers» (système de récupération de sang périopératoire).
— Dispositifs de stockage et de transfusion de sang et de produits sanguins (par exemple tubes et sacs).
— Ensembles d’extension.
— Cathéters intravasculaires.
5.2.3 Dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact direct avec le sang
circulant
— Dispositifs d’athérectomie.
— Moniteurs sanguins en contact direct ou indirect avec le sang.
— Circuit de circulation extracorporelle.
— Dispositifs d’adsorption de substances sanguines spécifiques.
— Équipement d’aphérèse donneur et thérapeutique.
— Oxygénateurs extracorporels à membrane.
— Dispositifs d’hémodialyse/hémofiltration.
— Dispositifs de cardiologie interventionnelle et dispositifs vasculaires.
— Cathéters intravasculaires (ballonnet, imagerie, laser, ultrason).
— Filtres leucocytaires.
— Dispositifs percutanés d’assistance circulatoire.
— Cathéters de perfusion coronaire rétrograde.
— Guides vasculaires.
5.3 Dispositifs implantés
Il s’agit de dispositifs qui sont placés en grande partie ou entièrement dans le système vasculaire. La
liste d’exemples suivante n’est pas limitative:
— anneaux d’annuloplastie;
— shunts artérioveineux;
— moniteurs sanguins (implantables);
— dispositifs d’assistance circulatoire (dispositifs d’assistance ventriculaire, cœurs artificiels, pompes
intra-aortiques à ballonnet);
— dispositifs d’embolisation;
— greffes endovasculaires synthétiques;
— sondes de défibrillateur implantable et de défibrillateur automatique;
6 © ISO 2017 – Tous droits réservés
— filtres de veine cave inférieure;
— cathéters internes d’administration d’agent médicamenteux;
— oxygénateurs intravasculaires (poumons artificiels);
— valves cardiaques mécaniques ou tissulaires;
— sondes de stimulateur cardiaque;
— greffes vasculaires chirurgicales synthétiques ou tissulaires;
— stents vasculaires.
6 Caractérisation des interactions avec le sang
6.1 Exigences générales
IMPORTANT — Étant donné que la présente norme est une Norme internationale horizontale,
une approche basée sur une argumentation solide peut justifier le choix d’une (de plusieurs)
catégorie(s) d’essai(s) selon le dispositif à caractériser. Par exemple, on privilégie souvent la
réalisation d’essais in vivo destinés à mettre en évidence une thrombose pour caractériser un
dispositif dans la catégorie thrombose. Toutefois, dans certains cas, il est possible de remplacer
les essais de thrombose par des justifications écrites incluant une combinaison d’essais des
catégories coagulation, plaquettes, hématologie et complément.
6.1.1 La Figure 1 représente un arbre de décision qui peut être utilisé pour déterminer si les essais
concernant l’interaction avec le sang sont nécessaires. Les interactions avec le sang peuvent être classées
dans différentes catégories, en fonction du système ou du processus primaire analysé. Le Tableau 1
donne des exemples de dispositifs en contact avec le sang circulant et les catégories d’essais appropriées
pour chacun. La liste qu’il contient n’est pas exhaustive et pour les dispositifs non répertoriés, la prise de
décision doit s’appuyer sur une argumentation solide.
Pour les dispositifs médicaux faisant l’objet d’une Norme internationale particulière (norme verticale),
les exigences en matière d’évaluation biologique et les méthodes d’essai spécifiées dans la norme en
question doivent prévaloir sur les exigences générales indiquées dans le présent document.
6.1.2 Dans la mesure du possible, les essais doivent utiliser un modèle ou un système approprié qui
simule la géométrie et les conditions de contact du dispositif avec le sang dans les applications cliniques.
Il convient que la simulation inclue une durée de contact, une température, un état de stérilité, un type
d’anticoagulant (et son taux, voir 6.1.12) et des conditions d’écoulement appropriés. Par exemple, pour
les dispositifs ayant une géométrie définie tels que les stents vasculaires, la superficie, en cm , utilisée
lors de l’essai doit être considérée par rapport au volume de fluide du système d’essai in vitro. Pour les
dispositifs ayant une géométrie non définie ou complexe (par exemple dispersion de particules d’alcool
polyvinylique utilisée comme agent d’embolisation), il convient d’utiliser la masse à la place de la
superficie pour déterminer la quantité d’échantillon utilisée dans le système d’essai.
Il convient de ne soumettre à essai que les parties en contact direct ou indirect avec le sang. Il convient
que les paramètres et les méthodes d’essai sélectionnés soient conformes à l’état de l’art.
Le type et le taux appropriés d’anticoagulant peuvent dépendre de l’utilisation indiquée du dispositif
et du type d’essai mené. Il convient d’inclure des informations sur le type et le taux d’anticoagulation
utilisés, et d’argumenter sur la capacité à discerner les réponses positives des réponses négatives. Pour
de plus amples informations, voir 6.1.6 et C.2 pour les études expérimentales sur les animaux, 6.1.12
pour les essais in vivo et ex vivo, 6.3.1 pour les essais in vitro, et A.3 pour les cathéters et les guides.
Puisque de nombreux essais d’hémocompatibilité sont considérés comme étant strictement dépendants
de la surface de contact, ces essais (par exemple activation du complément) ne concerneront pas les
applications à contact indirect.
6.1.3 Des témoins (positifs et négatifs) doivent être utilisés, sauf si leur non-mise en œuvre peut être
justifiée. Dans la mesure du possible, il convient que les essais incluent un dispositif prédicat approprié
[6]
déjà utilisé en clinique (c’est-à-dire un LMCD) ou un matériau bien caractérisé .
Il convient que les témoins incluent des matériaux de référence négatifs et positifs. Tous les matériaux
et dispositifs LMCD soumis à essai doivent être conformes aux spécifications de contrôle et d’assurance
qualité du fabricant et du laboratoire d’essai. Leur origine, leur fabricant, leur classe et leur type doivent
être identifiés.
6.1.4 Des essais sur des matériaux susceptibles d’être utilisés comme composants d’un dispositif
peuvent être effectués à des fins de sélection. Toutefois, de tels essais préliminaires ne dispensent pas
de l’exigence de soumettre à essai le dispositif stérile dans son ensemble ou le composant du dispositif,
dans des conditions simulant ou amplifiant son application clinique.
NOTE 1 Les changements dans le procédé de fabrication (y compris l’utilisation d’auxiliaires de fabrication)
pouvant affecter les propriétés de surface, ou les caractéristiques chimiques du dispositif stérilisé complet, sont
également susceptibles d’affecter l’hémocompatibilité.
NOTE 2 Lorsque les propriétés finales du dispositif peuvent être altérées par le vieillissement, il peut
également être nécessaire d’utiliser des échantillons vieillis (par exemple les propriétés des revêtements
biologiquement actifs, comme l’héparine, peuvent changer dans le temps).
6.1.5 Il se peut que les essais qui ne simulent pas les conditions d’utilisation d’un dispositif ne prédisent
pas avec précision la nature des interactions entre le sang et le dispositif qui peuvent se produire dans les
applications cliniques. Par ailleurs, les essais in vitro ou ex vivo à court terme sont censés mieux prédire
les performances dans une application clinique réelle, si celle-ci implique une exposition limitée et non
une exposition prolongée ou permanente.
NOTE La réalisation d’essais simplifiés sur des matériaux de dispositif candidats (par exemple modifications
géométriques de surface et modifications chimiques fonctionnelles) peut constituer une étape déterminante
dans l’identification, l’optimisation et la sélection d’un matériau de dispositif.
6.1.6 Si une étude expérimentale sur les animaux doit être menée, il convient que les dispositifs
destinés à une utilisation ex vivo (communication avec l’extérieur) soient soumis à des essais ex vivo et
que ceux destinés à une utilisation in vivo (implants) soient soumis à des essais in vivo sur un modèle
animal simulant les conditions de l’utilisation clinique aussi fidèlement que possible. Il convient que
les protocoles utilisés dans de telles études s’appuient spécifiquement sur chaque catégorie d’essai
(voir 6.2.1) à évaluer et décrivent la (les) méthode(s) d’évaluation utilisée(s).
8 © ISO 2017 – Tous droits réservés
a
Pour les dispositifs en contact direct et indirect, il convient de considérer la nécessité des essais
d’hémocompatibilité sur la base d’une analyse de risque appropriée, incluant des essais antérieurs d’hé-
mocompatibilité, des données cliniques, des données sur les substances extractibles/relargables et/ou
des informations sur les caractéristiques de surface. Par exemple, pour les dispositifs en contact direct,
il se peut que les essais concernant les substances extractibles/relargables ne soient pas suffisants si la
morphologie de la surface n’est pas la même, même si la chimie des substances extractibles/relargables
est la même (voir l’ISO 10993-1)
Figure 1 — Arbre de décision aidant à déterminer si des essais relatifs à l’interaction avec le
sang sont nécessaires
10 © ISO 2017 – Tous droits réservés
Tableau 1 — Dispositifs ou composants de dispositifs en contact avec le sang circulant et catégories d’essais appropriées à considérer —
Dispositifs communiquant avec l’extérieur et dispositifs implantés
Catégorie d’essai
Hémolyse Thrombose
in vitro
Exemples de dispositifs
In vivo/
Induite Activation
Induite par des Coagula-
a
d Ex vivo
mécanique- plaquet- Complément Hématologie
matériaux tion
ment taire
Dispositifs communiquant avec l’extérieur
b
Moniteurs sanguins (temporaires/ex vivo) X X X X
Équipement de stockage et de transfusion de sang (par exemple
matériel de perfusion/transfusion), dispositifs de prélèvement X X X X
sanguin, ensembles d’extension
Cathéters en place pendant moins de 24 h (par exemple dispositifs
c c c c
d’athérectomie, cathéters intravasculaires à ultrasons, cathéters X X X X X
de perfusion coronaire antérograde/rétrograde, guides); canules
Cathéters en place pendant plus de 24 h (par exemple cathéters de
c c c c
X X X X X
nutrition parentérale, cathéters veineux centraux); canules
b
Systèmes «cell savers» X X X
b
Dispositifs d’adsorption de substances sanguines spécifiques X X X X X
Équipement d’aphérèse donneur et thérapeutique et systèmes de
X X X X X
b
séparation cellulaire
b c c c c
Système de circulation extracorporelle X X X X X X X
b c c c c
Équipement d’hémodialyse/hémofiltration X X X X X X X
b c c c c
Filtre leucocytaire X X X X X X
b c c c c
Dispositifs percutanés d’assistance circulatoire X X X X X X X
Dispositifs implantés
Anneaux d’annuloplastie, valves cardiaques mécaniques X X X
Dispositifs d’embolisation X X
Greffes endovasculaires X X
Sondes de défibrillateur implantable et de défibrillateur automatique X X
b
Pompes intra-aortiques à ballonnet X X X
Sondes de stimulateur cardiaque X X
Tableau 1 (suite)
Catégorie d’essai
Hémolyse Thrombose
in vitro
Exemples de dispositifs
In vivo/
Induite Activation
Induite par des Coagula-
a
d Ex vivo
mécanique- plaquet- Complément Hématologie
matériaux tion
ment taire
Greffes et patchs vasculaires prothétiques (synthétiques), y com-
X X
pris les shunts artérioveineux
Stents (vasculaires) X X
Valves cardiaques tissulaires, greffes et patchs vasculaires, et
X X
shunts artérioveineux
Cœurs totalement artificiels X X X
Filtres de veine cave X X
b
Dispositifs d’assistance ventriculaire X X X
a
La thrombose est un phénomène in vivo ou ex vivo, mais peut être simulée dans des conditions in vitro. Les essais in vivo ou ex vivo peuvent ne pas être néces-
saires si des essais de thrombose in vitro cliniquement pertinents sont réalisés.
b
Composants en contact direct ou indirect avec le sang uniquement. Pour les composants qui ne sont qu’en contact indirect avec le sang, il se peut que la throm-
bogénèse in vivo et l’hémolyse mécanique ou l’activation du complément ne soient pas nécessaires.
c
Il est admis que les réponses en termes de coagulation, plaquettaire et leucocytaire sont principalement impliquées dans le processus de thrombose. Il appar-
tient donc au fabricant de décider s’il convient de soumettre son dispositif à des essais spécifiques de coagulation, d’activation plaquettaire et d’hématologie à la
place des essais in vivo.
d
Voir également l’ISO/TS 10993-20 pour des informations sur les situations dans lesquelles il convient de considérer l’activation du complément pour d’autres
points limites tels que l’anaphylaxie.
6.1.7 Les essais in vitro sont considérés comme utiles dans la sélection des dispositifs communiquant
avec l’extérieur ou des implants et par rapport aux éventuelles premières interactions entre les
dispositifs/matériaux et le sang. Il se peut toutefois qu’ils ne prédisent pas avec précision les interactions
entre le dispositif et le sang se produisant lors d’une exposition prolongée ou répétée ou lors d’un contact
permanent (voir 6.3.1).
NOTE Pour les nouveaux dispositifs ou les dispositifs dont la géométrie a été modifiée, des essais sous un
écoulement physiologique peuvent être nécessaires. Pour des cathéters à long terme ou des implants permanents,
des systèmes d’essai in vitro peuvent ne pas être suffisants en raison des problèmes liés à la stabilité sanguine.
6.1.8 Pour les dispositifs ou composants de dispositif qui ne sont en contact avec le sang circulant que
durant une très brève période ou de manière transitoire (par exemple lancettes, aiguilles hypodermiques,
tubes capillaires qui sont utilisés pendant moins d’une minute), les essais concernant les interactions
sang/dispositif ne sont généralement pas nécessaires.
NOTE 1 Pour des produits constitués de matériaux tels que des revêtements qui pourraient rester en contact
avec le sang après le retrait du dispositif, les essais concernant les interactions sang/dispositif pourraient
s’avérer nécessaires.
NOTE 2 Si certains composants de dispositif (par exemple corps de seringue) sont en contact avec les fluides
à injecter au patient, et si le temps de stockage est non spécifié ou supérieur à une minute, alors des essais
d’hémolyse du composant en contact avec le fluide devraient être nécessaires, même lorsque le dispositif est en
contact avec le sang circulant pendant moins d’une minute.
6.1.9 Il faut évaluer le matériel de laboratoire à usage unique, nécessaire au prélèvement du sang et
à la réalisation des essais in vitro sur le sang, afin de s’assurer qu’il n’y a pas d’interférence significative
avec l’essai à effectuer.
6.1.10 Si les essais sont sélectionnés tel que précédemment décrit et réalisés dans des conditions
simulant des applications cliniques, il est fort probable que les résultats de ces essais prédisent les
performances cliniques des dispositifs. Pour les dispositifs pouvant fonctionner dans diverses conditions,
il convient de considérer les conditions extrêmes et moyennes. Cependant, les différences liées aux
espèces et d’autres facteurs peuvent limiter le pouvoir prédictif de n’importe quel essai.
6.1.11 En raison des différences entre espèces, en ce qui concerne la réactivité du sang, il convient
d’utiliser du sang humain dans la mesure du possible (excepté pour les méthodes d’essai bien établies
employant du sang animal, telles que certains essais d’hémolyse). Lorsque des modèles animaux sont
nécessaires, par exemple pour l’évaluation de dispositifs utilisés lors d’une exposition prolongée ou
répétée ou lors d’un contact permanent, ces différences entre espèces doivent être prises en considération
en ce qui concerne la réactivité du sang.
Les valeurs sanguines et la réactivité entre les humains et les primates non humains sont très
[204]
similaires . L’utilisation d’animaux tels que le lapin, le porc, le veau, le mouton ou le chien peut
également être acceptable pour un type particulier d’essai. Néanmoins, puisque les différences entre
[148][150] [44]
espèces peuvent être importantes (par exemple adhésion plaquettaire ), la thrombose
[47]
et l’hémolyse tendent à apparaître plus rapidement chez l’espèce canine que chez l’Homme), tous
les résultats obtenus lors d’études sur les animaux doivent être interprétés avec précaution. L’espèce
sélectionnée et le nombre d’animaux utilisés doivent être justifiés (voir également l’ISO 10993-2).
NOTE L’utilisation de primates non humains pour les essais in vivo sur la compatibilité du sang avec les
dispositifs médicaux est interdite par la législation de l’Union européenne (86/609/CEE) ainsi que par certaines
lois nationales.
6.1.12 Il convient d’éviter l’utilisation d’anticoagulants lors des essais in vivo et ex vivo, sauf si le
dispositif a été conçu pour être utilisé en leur présence. Le type et la concentration de l’anticoagulant
utilisé ont une influence sur les interactions sang/dispositif et leur choix doit être justifié. Il convient
d’évaluer les dispositifs utilisés en présence d’anticoagulants, à l’aide d’anticoagulants dans la plage
de concentrations utilisée en clinique et/ou spécifiée dans les IFU du produit ou tout autre document
12 © ISO 2017 – Tous droits réservés
approprié. Il convient également de considérer les différences entre les espèces lors de la détermination
du taux d’anticoagulation approprié.
6.1.13 Les effets des modifications d’un dispositif utilisé en clinique sur les interactions sang/dispositif
et sur leurs fonctions en clinique doivent être pris en considération. Les exemples de ces modifications
incluent des changements de conception, de géométrie, des changements de composition chimique en
surface ou dans la masse des matériaux, et des modifications de texture, porosité ou autres propriétés.
Pour évaluer l’effet des modifications apportées à un dispositif utilisé en clinique, il est possible
d’employer un modèle d’écoulement in vitro avec des conditions d’exposition cohérentes par rapport à
l’application et de réaliser les analyses pertinentes.
6.1.14 Il convient de réaliser un nombre suffisant de répétitions d’un essai incluant les témoins
appropriés afin de permettre une évaluation statistique des données. La variabilité de certaines méthodes
d’essai exige la répétition de ces essais en nombre suffisant, pour déterminer la signification. De plus, des
études répétées sur une période de contact sang/dispositif prolongée fournissent des informations sur
[213] à[216]
l’importance du facteur temps dans les interactions sang/dispositif . Il convient de rechercher
le bon équilibre entre évaluation statistique et protection des animaux lors de la réalisation d’essais in
vivo; voir l’ISO 10993-2.
6.1.15 Les recommandations données en 6.1, ainsi que la Figure 1 et le Tableau 1, servent de guide pour
la sélection des essais répertoriés dans le Tableau 2. Des préconisations suppléme
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
Loading comments...