ISO 10993-15:2019

Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys

Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages

Le présent document spécifie les exigences générales pour la conception des essais d'identification et de quantification des produits de dégradation issus de dispositifs médicaux métalliques finaux ou d'échantillons des matériaux correspondants prêts pour une utilisation clinique. Le présent document ne s'applique qu'aux produits de dégradation créés par une modification chimique du dispositif métallique final et au moyen d'un essai de dégradation in vitro. En raison de la nature des essais in vitro, les résultats d'essai donnent une approximation du comportement in vivo de l'implant ou du matériau. En raison du caractère accéléré de ces essais, la méthodologie chimique décrite est un moyen de générer des produits de dégradation en vue d'analyses ultérieures. Le présent document s'applique aux matériaux conçus pour se dégrader dans le corps, ainsi qu'aux matériaux qui ne sont pas conçus pour se dégrader. Le présent document n'est pas applicable à l'évaluation de la dégradation qui se produit uniquement suite à des processus mécaniques; les méthodologies de génération de ce type de produit de dégradation sont décrites, le cas échéant, dans les normes des produits considérés. NOTE La dégradation purement mécanique donne principalement de la matière sous forme de particules. Bien qu'ils n'entrent pas dans le domaine d'application du présent document, de tels produits de dégradation peuvent entraîner une réponse biologique et peuvent subir une évaluation biologique telle que celle décrite dans les autres parties de l'ISO 10993. En raison de la grande variété des matériaux métalliques utilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux, la présente partie de l'ISO 10993 n'indique aucune technique d'analyse spécifique pour la quantification des produits de dégradation. Le présent document ne traite pas de l'identification d'éléments à l'état de trace (−6 w/w) contenus dans le métal ou l'alliage analysé. Il ne fournit aucune exigence spécifique relative aux niveaux admissibles de produits de dégradation. Le présent document ne couvre pas l'activité biologique des produits de dégradation (pour cela, voir les articles correspondants de l'ISO 10993-1 et de l'ISO 10993-17).

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 25-Nov-2019
• ICS: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices
• Technical Committee: ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
• Drafting Committee: ISO/TC 194/WG 2 - Degradation aspects related to biological testing
• Current Stage: 6060 - International Standard published
• Start Date: 26-Nov-2019
• Due Date: 09-Dec-2018
• Completion Date: 26-Nov-2019

Relations

• Consolidates: ISO 23480:2013 - Tools for pressing — Sliding plates
• Effective Date: 06-Jun-2022
• Revises: ISO 10993-15:2000 - Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
• Effective Date: 04-Nov-2015

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-15
Second edition
2019-11
Biological evaluation of medical
devices —
Part 15:
Identification and quantification of
degradation products from metals
and alloys
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation
issus des métaux et alliages
Reference number
ISO 10993-15:2019(E)
©
ISO 2019

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ISO 10993-15:2019(E)

COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2019
All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
on the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address
below or ISO’s member body in the country of the requester.
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CH-1214 Vernier, Geneva
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Fax: [phone]
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Published in Switzerland
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ISO 10993-15:2019(E)

Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Degradation test methods . 3
4.1 General . 3
4.2 Prerequisites . 3
5 Reagent and sample preparation . 4
5.1 Sample documentation . 4
5.2 Test solution (electrolyte) . 4
5.3 Preparation of test samples . 4
5.3.1 Test samples. 4
5.3.2 Sampling. 4
5.3.3 Sample shape . 4
5.3.4 Sample surface condition . 5
6 Electrochemical tests . 5
6.1 Apparatus . 5
6.2 Sample preparation . 5
6.3 Test conditions . 5
6.4 Potentiodynamic measurements . . 6
6.5 Potentiostatic measurements . 8
7 Immersion test . 9
7.1 Apparatus . 9
7.2 Sample preparation . 9
7.3 Immersion test procedure . 9
8 Analysis .10
9 Test report .10
Annex A (informative) Electrolytes for the electrochemical tests .12
Annex B (informative) Schematic diagram of the electrochemical measuring circuit .13
Annex C (informative) Schematic drawing of an electrolytic cell .14
Bibliography .15
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ISO 10993-15:2019(E)

Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-15:2000), which has been
technically revised.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
a) the document now considers materials designed to degrade in the body as well as materials that
are not intended to degrade;
b) the information on test methods has been amended to consider nanomaterials and relevant
material specific standards;
c) the test solution (electrolyte) has been specified more;
d) the sample shape has been specified more;
e) the immersion test procedure has been expanded;
f) the status of Annex C in the previous edition has been changed and now included as Annex A.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
iv © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 10993-15:2019(E)

Introduction
One of the potential health hazards resulting from medical devices can be due to the interactions of
their electrochemically induced degradation products with the biological system. Therefore, the
evaluation of potential degradation products from metallic materials by methods suitable for testing
the electrochemical behaviour of these materials is a necessary step in the biological performance
testing of materials.
The body environment typically contains cations of sodium, potassium, calcium, and magnesium, and
anions of chloride, bicarbonate, phosphate, and organic acids generally in concentrations between
–3 –3
2 × 10 mol/l and 150 × 10 mol/l. A range of organic molecules such as proteins, enzymes, and
lipoproteins are also present, but their concentrations can vary to a great extent. Earlier studies
assumed that organic molecules did not exert a significant influence on the degradation of metallic
implants, but newer investigations indicate that implant–tissue interactions should be taken into
account. Depending on a particular product or application, altering the pH of the testing environment
may also need to be considered.
In such biological environments, metallic materials may undergo a certain degradation, and the
different degradation products can interact with the biological system in different ways. Therefore, the
identification and quantification of these degradation products is an important step in evaluating the
biological performance of medical devices.
© ISO 2019 – All rights reserved v

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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-15:2019(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 15:
Identification and quantification of degradation products
from metals and alloys
1 Scope
This document specifies general requirements for the design of tests for identifying and quantifying
degradation products from final metallic medical devices or corresponding material samples finished
as ready for clinical use.
This document is applicable only to those degradation products generated by chemical alteration of the
final metallic device in an in vitro degradation test. Because of the nature of in vitro tests, the test results
approximate the in vivo behaviour of the implant or material. The described chemical methodologies
are a means to generate degradation products for further assessments.
This document is applicable to both materials designed to degrade in the body as well as materials that
are not intended to degrade.
This document is not applicable to evaluation of degradation which occurs by purely mechanical
processes; methodologies for the production of this type of degradation product are described in
specific product standards, where available.
NOTE Purely mechanical degradation causes mostly particulate matter. Although this is excluded from the
scope of this document, such degradation products can evoke a biological response and can undergo biological
evaluation as described in other parts of ISO 10993.
Because of the wide range of metallic materials used in medical devices, no specific analytical
techniques are identified for quantifying the degradation products. The identification of trace elements
–6
(<10 w/w) contained in the specific metal or alloy is not addressed in this document, nor are specific
requirements for acceptable levels of degradation products provided in this document.
This document excludes the biological activity of the degradation products. (See instead the applicable
clauses of ISO 10993-1 and ISO 10993-17).
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 3585, Borosilicate glass 3.3 — Properties
ISO 3696, Water for analytical laboratory use — Specification and test methods
ISO 8044, Corrosion of metals and alloys — Basic terms and definitions
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products
© ISO 2019 – All rights reserved 1

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ISO 10993-15:2019(E)

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of
degradation products from polymeric medical devices
ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of
degradation products from ceramics
ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for
degradation products and leachables
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 8044, ISO 10993-1,
ISO 10993-9, ISO 10993-12 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
3.1
alloy
material composed of a metallic element with one or more addition(s) of other metallic and/or non-
metallic elements
3.2
electrolyte
medium in which electric current is transported by ions
3.3
open-circuit potential
potential of an electrode measured with respect to a reference electrode or another electrode when no
current flows to or from it
3.4
passive limit potential
E
a
electrode potential of the positive limit of the passive range
Note 1 to entry: See Figure 1.
3.5
breakdown potential
E
p
critical electrode potential above which localized or transpassive corrosion is found to occur
Note 1 to entry: See Figure 1.
3.6
absorb
action of a non-endogenous (foreign) material or substance passing through or being assimilated by
cells and/or tissue over time
3.7
potentiodynamic test
test in which the electrode potential is varied at a preprogrammed rate and the relationship between
current density and electrode potential is recorded
2 © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 10993-15:2019(E)

3.8
potentiostatic test
test in which the electrode potential is maintained constant and the current is recorded as a
function of time
4 Degradation test methods
4.1 General
To identify and quantify degradation products from metals and alloys in medical devices, two
procedures are described. The choice of test procedure shall be justified according to the function of
the medical device.
The first procedure described is a combination of a potentiodynamic test and a potentiostatic test. The
second procedure described is an immersion test.
The potentiodynamic test is used to determine the general electrochemical behavior of the material
under consideration and to determine certain specific points (E and E ) on the potential/current
a p
density curve.
The potentiostatic test is used to electrochemically degrade the test material at a constant potential
above the breakdown potential to generate degradation products to be analyzed.
The immersion test is used to chemically degrade the test material to generate degradation products to
be analyzed.
If there is the possibility of the loss of a coating from a metallic substrate due to degradation, the
potential degradation products from the substrate material shall be considered, as well as the coating
itself. In addition, if a metallic substrate coated with a non-metallic material is to be tested, the
requirements of ISO 10993-13 and/or ISO 10993-14 shall be used in order to determine the potential
degradation products of the coating.
The identified and quantified degradation products form the basis for evaluation of biological response.
If appropriate, toxicokinetic studies in accordance with ISO 10993-16 shall be used.
For those medical devices composed of or containing nanoscale materials, and for those instances where
metallic degradation products are within the nanoscale size range (approximately 1 nm to 100 nm), the
user is referred to ISO/TR 10993-22 when creating their risk assessment documents.
If the medical device is made using a metal or metal alloy designed to be absorbed by the body, the
user is directed to relevant material specific standards (see bibliography) for methods and specific
considerations (e.g. electrolyte, atmosphere, etc.) appropriate for this class of materials.
4.2 Prerequisites
The rates of electrochemical degradation reactions are sensitive to small variations in test conditions,
instrumentation, sample conditions, and preparation. Therefore, electrochemical degradation testing
shall be carried out in an appropriately equipped laboratory by experienced and qualified personnel.
This includes proper maintenance and calibration of the test equipment. The methods and operating
conditions of the equipment shall also be validated.
Fulfilment of electrochemical test conditions for stability, warm-up time, etc., can be demonst
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-15
Deuxième édition
2019-11
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 15:
Identification et quantification des
produits de dégradation issus des
métaux et alliages
Biological evaluation of medical devices —
Part 15: Identification and quantification of degradation products
from metals and alloys
Numéro de référence
ISO 10993-15:2019(F)
©
ISO 2019

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ISO 10993-15:2019(F)

DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
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Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
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Publié en Suisse
ii © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 10993-15:2019(F)

Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Méthodes d'essai de dégradation . 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Conditions préalables . 3
5 Réactif et préparation des échantillons . 4
5.1 Documentation relative aux échantillons . 4
5.2 Solution d'essai (électrolyte) . 4
5.3 Préparation des échantillons pour essai . 4
5.3.1 Échantillons pour essai . 4
5.3.2 Échantillonnage . 4
5.3.3 Forme des échantillons . 4
5.3.4 État de surface de l'échantillon . 5
6 Essais électrochimiques. 5
6.1 Appareillage. 5
6.2 Préparation de l'échantillon . 5
6.3 Conditions d'essai. 6
6.4 Mesurages potentiodynamiques. 6
6.5 Mesures potentiostatiques . 8
7 Essai d'immersion . 9
7.1 Appareillage. 9
7.2 Préparation de l'échantillon . 9
7.3 Mode opératoire de l'essai d'immersion . 9
8 Analyse .10
9 Rapport d'essai .10
Annexe A (informative) Électrolytes pour les essais électrochimiques .12
Annexe B (informative) Schéma du circuit de mesurage électrochimique .14
Annexe C (informative) Schéma d'une cellule électrolytique .15
Bibliographie .16
© ISO 2019 – Tous droits réservés iii

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ISO 10993-15:2019(F)

Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO, participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette seconde édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-15:2000), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
a) le document prend désormais en considération les matériaux conçus pour se dégrader dans le
corps, ainsi que les matériaux qui ne sont pas conçus pour se dégrader;
b) les informations ayant trait aux méthodes d'essai ont été modifiées pour prendre en considération
les nanomatériaux et les normes pertinentes spécifiques aux matériaux;
c) les spécifications relatives à la solution d'essai (électrolyte) ont été précisées;
d) les spécifications relatives à la forme des échantillons ont été précisées;
e) le mode opératoire de l'essai d'immersion a été complété;
f) le statut de l'Annexe C dans l'édition précédente a été modifié et cette annexe figure désormais
dans l'Annexe A.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
iv © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 10993-15:2019(F)

Introduction
Un des risques potentiels pour la santé, posé par les dispositifs médicaux, peut être dû aux interactions
des produits de dégradation induits par une réaction électrochimique avec le système biologique. Par
conséquent, l'évaluation de produits de dégradation potentiels issus de matériaux métalliques, à l'aide
de méthodes convenant à l'essai de comportement électrochimique de ces matériaux, est une phase
nécessaire à l'essai de qualité biologique des matériaux.
Le milieu corporel contient toujours des cations de sodium, de potassium, de calcium et de
magnésium, des anions de chlorure, de bicarbonate et de phosphate, ainsi que des acides organiques,
−3 −3
à des concentrations généralement comprises entre 2 × 10 mol/l et 150 × 10 mol/l. Une variété
de molécules organiques telles que les protéines, les enzymes et les lipoprotéines sont également
présentes, mais leurs concentrations peuvent être très variables. Des études antérieures ont conclu
que les molécules organiques n'avaient pas d'influence significative sur la dégradation des implants
métalliques. Cependant, des études plus récentes ont indiqué qu'il convient de prendre en compte
les interactions entre implants et tissus. En fonction d'un produit particulier ou d'une application
particulière, il peut également être nécessaire de prendre en compte une modification du pH du milieu
d'essai.
Dans ces milieux biologiques, les matériaux métalliques peuvent subir une certaine dégradation et les
différents produits de dégradation peuvent interagir avec le système biologique de différentes façons.
Par conséquent, l'identification et la quantification de ces produits de dégradation constituent une
phase importante dans l'évaluation de la qualité biologique des dispositifs médicaux.
© ISO 2019 – Tous droits réservés v

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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-15:2019(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 15:
Identification et quantification des produits de
dégradation issus des métaux et alliages
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les exigences générales pour la conception des essais d'identification
et de quantification des produits de dégradation issus de dispositifs médicaux métalliques finaux ou
d'échantillons des matériaux correspondants prêts pour une utilisation clinique.
Le présent document ne s'applique qu'aux produits de dégradation créés par une modification chimique
du dispositif métallique final et au moyen d'un essai de dégradation in vitro. En raison de la nature des
essais in vitro, les résultats d'essai donnent une approximation du comportement in vivo de l'implant
ou du matériau. En raison du caractère accéléré de ces essais, la méthodologie chimique décrite est un
moyen de générer des produits de dégradation en vue d'analyses ultérieures.
Le présent document s'applique aux matériaux conçus pour se dégrader dans le corps, ainsi qu'aux
matériaux qui ne sont pas conçus pour se dégrader.
Le présent document n'est pas applicable à l'évaluation de la dégradation qui se produit uniquement
suite à des processus mécaniques; les méthodologies de génération de ce type de produit de dégradation
sont décrites, le cas échéant, dans les normes des produits considérés.
NOTE La dégradation purement mécanique donne principalement de la matière sous forme de particules.
Bien qu'ils n'entrent pas dans le domaine d'application du présent document, de tels produits de dégradation
peuvent entraîner une réponse biologique et peuvent subir une évaluation biologique telle que celle décrite dans
les autres parties de l'ISO 10993.
En raison de la grande variété des matériaux métalliques utilisés dans la fabrication des dispositifs
médicaux, la présente partie de l'ISO 10993 n'indique aucune technique d'analyse spécifique pour la
quantification des produits de dégradation. Le présent document ne traite pas de l'identification
−6
d'éléments à l'état de trace (< 10 w/w) contenus dans le métal ou l'alliage analysé. Il ne fournit aucune
exigence spécifique relative aux niveaux admissibles de produits de dégradation.
Le présent document ne couvre pas l'activité biologique des produits de dégradation (pour cela, voir les
articles correspondants de l'ISO 10993-1 et de l'ISO 10993-17).
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 3585, Verre borosilicaté 3.3 — Propriétés
ISO 3696, Eau pour laboratoire à usage analytique — Spécification et méthodes d'essai
ISO 8044, Corrosion des métaux et alliages — Termes principaux et définitions
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
© ISO 2019 – Tous droits réservés 1

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ISO 10993-15:2019(F)

ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l’identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification
de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: Identification et quantification
des produits de dégradation des céramiques
ISO 10993-16, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études
toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 8044, l'ISO 10993-1,
l'ISO 10993-9 et l'ISO 10993-12 et les termes suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse http:// www .electropedia .org/
3.1
alliage
matériau composé d'un élément métallique auquel sont ajoutés un ou plusieurs autres éléments
métalliques ou non métalliques
3.2
électrolyte
milieu dans lequel le courant électrique est transporté par des ions
3.3
potentiel en circuit ouvert
potentiel d'une électrode mesuré par rapport à une électrode de référence ou à une autre électrode,
sans passage de courant vers ou en provenance de cette électrode
3.4
potentiel de limite passive
Ea
potentiel de la limite positive de la plage passive de l'électrode
Note 1 à l'article: Voir Figure 1.
3.5
potentiel de rupture
Ep
potentiel critique de l'électrode au-dessus duquel se produit de la corrosion transpassive ou localisée
Note 1 à l'article: Voir Figure 1.
3.6
absorber
action d'un matériau ou d'une substance exogène (étrangère) qui traverse des cellules et/ou un tissu, ou
est assimilé(e) par ces derniers au cours du temps
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3.7
essai potentiodynamique
essai dans lequel le potentiel d'électrode varie à une vitesse préprogrammée, et la relation entre la
densité de courant et le potentiel d'électrode est enregistrée
3.8
essai potentiostatique
essai dans lequel le potentiel d'électrode est maintenu constant, et le courant enregistré en fonction
du temps
4 Méthodes d'essai de dégradation
4.1 Généralités
Pour identifier et quantifier les produits de dégradation issus des métaux et des alliages utilisés dans
les dispositifs médicaux, deux modes opératoires sont décrits. Le choix du mode opératoire d'essai doit
être justifié selon la fonction du dispositif médical.
Le premier mode opératoire décrit est une combinaison d'un essai potentiodynamique et d'un essai
potentiostatique. Le second mode opératoire décrit un essai d'immersion.
L'essai potentiodynamique sert à déterminer le comportement électrochimique général du matériau
analysé et certains points spécifiques (E et E ) de la courbe potentiel/densité de courant.
a p
L'essai potentiostatique sert à la dégradation électrochimique du matériau d'essai, à un potentiel
constant au-dessus du potentiel de rupture, afin de générer des produits de dégradation à analyser.
L'essai d'immersion sert à la dégradation chimique du matériau d'essai afin de générer des produits de
dégradation à analyser.
S'il existe une possibilité de perte de revêtement d'un substrat métallique due à la dégradation, il faut
prendre en considération les produits de dégradation potentiels issus de matériaux métalliques ainsi
que le revêtement même. De plus, si un substrat métallique revêtu de matériau non métallique doit être
soumis à essai, les exigences de l'ISO 10993-13 et/ou de l'ISO 10993-14 doivent être utilisées afin de
déterminer les produits de dégradation potentiels du revêtement.
Les produits de dégradation identifiés et quantifiés constituent la base d'évaluation de la réponse
biologique. Si nécessaire, des études toxicocinétiques conformément à l'ISO 10993-16 doivent être
utilisées.
Pour les dispositifs médicaux composés de matériaux à l'échelle nanométrique ou en contenant, et dans
les cas où les produits de dégradation métalliques sont dans la plage nanométrique (approximativement
1 nm à 100 nm), l'utilisateur est renvoyé à l'ISO/TR 10993-22 pour la création des documents
d'appréciation du risque.
Si le dispositif médical est en métal ou alliage métallique conçu pour être absorbé par le corps,
l'utilisateur est renvoyé aux normes pertinentes spécifiques aux matériaux (voir Bibliographie) en ce
qui concerne les méthodes et les considérations particulières (par exemple: électrolyte, atmosphère,
etc.) adaptées à la classe des matériaux.
4.2 Conditions préalables
Les vitesses des réactions de dégradation électrochimique sont sensibles aux faibles variations des
conditions d'essai, à l'instrumentation, à la préparation et à l'état de l'échantillon. Par conséquent,
l'essai de dégradation électrochimique doit être réalisé dans un laboratoire disposant des équipements
appropriés, par du personnel expérimenté et compétent. Il implique la maintenance et l'étalonnage
corrects de l'équipement d'essai. Les méthodes et les conditions de fonctionnement des équipements
doivent également être validées.
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Pour l'essai de dégradation électrochimique, les conditions de stabilité, de temps de préchauffage, etc.,
peuvent être vérifiées par conformité à la Référence [1].
5 Réactif et préparation des échantillons
5.1 Documentation relative aux échantillons
La composition générale du (des) matériau(x) soumis à essai doit être documentée.
5.2 Solution d'essai (électrolyte)
La solution d'essai (électrolyte) à utiliser doit être appropriée à l'utilisation prévue du dispositif
médical. Tous les produits chimiques doivent être de qualité analytique et dissous dans de l'eau de
qualité 2 conformément à l'ISO 3696.
Le premier choix pour l'électrolyte doit être une solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium.
En fonction de la composition et du mécanisme de corrosion du métal ou de l'alliage soumis à essai,
d'autres électrolytes comme la salive artificielle ou le plasma artificiel peuvent être utilisés. Des
exemples de compositions d'électrolyte sont donnés à l'Annexe A, mais d'autres solutions électrolytiques
mieux adaptées aux matériaux et à la physiologie, ainsi que d'autres conditions d'essai, peuvent être
utilisées. Il convient de prendre en compte les effets potentiels des interactions entre implants et
protéines associées.
NOTE Des formulations pour sueur, fluides gastro-intestinaux et fluides pulmonaires artificiels ont été
utilisées (voir Bibliographie).
Dans le rapport d'essai, le choix de l'électrolyte doit être justifié. Si une autre solution que la solution
aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium est utilisée, le pH de l'électrolyte doit être spécifié.
5.3 Préparation des échantillons pour essai
5.3.1 Échantillons pour essai
La sensibilité des essais de dégradation chimique dépend des variations de la composition du
matériau, de la méthode de fabrication du matériau et des procédés de traitement de surface. Le mode
d'échantillonnage, la forme des échantillons et la préparation de la surface sont, par conséquent,
primordiaux. En outre, les espaces confinés dans ou autour de l'article d'essai peuvent entraîner des
fissures de corrosion et les défauts dans les revêtements peuvent être à l'origine de piqûrations. Ces
deux phénomènes doivent donc être pris en considération. Les échantillons doivent être représentatifs
des dispositifs finaux.
5.3.2 Échantillonnage
Pour chaque essai chimique, plusieurs échantillons doivent être préparés comme spécifié dans
l'ISO 10993-12. Si les résultats d'essai présentent des différences importantes, les raisons de ces
différences doivent être déterminées, et d'autres échantillons doivent être soumis à essai. Le nombre
d'échantillons doit être justifié.
Si l'échantillon métallique présente des propriétés anisotropiques résultant des conditions de
fabrication, il convient que les essais prévoyant l'exposition d'une seule surface incluent des échantillons
découpés parallèlement au sens transversal et au sens longitudinal de fabrication.
5.3.3 Forme des échantillons
Pour l'essai de dégradation, il est possible d'utiliser des échantillons normalisés (par exemple: des
barres à section circulaire ou rectangulaire, des éprouvettes plates ou présentant une seule surface
libre) s'ils sont préparés d'une façon comparable au dispositif médical final. Les échantillons des
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éléments du dispositif réel peuvent avoir une forme et un état de surface quelconques. Néanmoins,
l'essai doit être réalisé dans des conditions bien contrôlées qui doivent être consignées.
La surface exposée à l'électrolyte de l'échantillon doit être déterminée à ± 10 % de la surface géométrique
totale afin de garantir l'exactitude et la répétabilité de la détermination des taux de dégradation.
Si des échantillons représentatifs sont utilisés, il faut considérer si les différences entre les échantillons
représentatifs et le dispositif médical final ou le composant sont susceptibles d'affecter les résultats
de l'essai. Les essais réalisés sur des échantillons représentatifs à la place du dispositif médical final
doivent être accompagnés d'une description de toutes les différences entre l'échantillon représentatif
et le dispositif final. Le rapport doit contenir une justification détaillée expliquant pourquoi chaque
différence ne devrait pas avoir d'incidence sur la biocompatibilité du dispositif final.
5.3.4 État de surface de l'échantillon
Étant donné que l'état de surface d'un matériau peut influer sur son comportement électrochimique,
l'état de surface des échantillons pour essai doit être identique à celui du dispositif médical final et doit
être décrit dans le rapport d'essai.
6 Essais électrochimiques
6.1 Appareillage
6.1.1 Cellules d'essai, de taille appropriée en verre borosilicaté en conformité avec l'ISO 3585,
équipées d'un moyen de contrôle de la température du bain avec une précision de ± 1 °C.
6.1.2 Potentiostat permettant un balayage, avec une plage de potentiel de ± 2 V et une gamme
−9 −1
d'intensité de sortie allant de 10 A à 10 A.
11
6.1.3 Voltmètre, ayant une impédance d'entrée élevée (>10 Ω) ainsi qu'une sensibilité et une
exactitude permettant de détecter une variation de 1 mV sur une plage de ± 2 V.
6.1.4 Ampèremètre, capable de mesurer une intensité à ± 1 % près de la valeur absolue dans une
−9 −1
plage d'intensité comprise entre 10 A et 10 A.
6.1.5 Électrode de travail (échantillon pour essai).
6.1.6 Contre-électrode(s) en platine (grille, plaque ou fil) ou en carbone vitreux, d'une surface au
moins 10 fois supérieure à la surface de l'électrode de travail.
6.1.7 Électrode de référence avec un potentiel d'électrode connu et stable.
6.1.8 pH-mètre d'une sensibilité de ± 0,1.
La Figure B.1 de l'Annexe B fournit une représentation schématique d'un circuit de mesurage
électrochimique pouvant être utilisé comme système à potentiel variable.
L'Annexe C fournit une représentation schématique d'une cellule électrolytique.
6.2 Préparation de l'échantillon
Monter l'échantillon pour essai dans un support d'électrode étanche, de manière que seule la surface
d'essai soit en contact avec l'électrolyte. Prendre soin d'éviter de créer des conditions favorables à
l'apparition de fissures de corrosion entre le montage et l'échantillon. Avant l'essai, nettoyer l'échantillon
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aux ultrasons pendant 10 min à 15 min dans l'éthanol, puis le rincer soigneusement avec une eau très
pure de qualité 2 conformément à l'ISO 3696 et le transférer immédiatement dans la cellule d'essai.
6.3 Conditions d'essai
Remplir la cellule d'essai avec le réactif d'essai (électrolyte). Si le comportement électrochimique est
sensible à la température dans une plage de 10 °C à 50 °C, maintenir la cellule d'essai à (37 ± 1) °C.
Réduire le niveau d'oxygène dans l'électrolyte à l'aide d'azote exempt d'oxygène ou d'argon à un taux
3
d'environ 100 cm /min pendant au moins 30 min avant le début de l'essai. Il faut agiter l'électrolyte
soit avec le gaz, soit par des moyens mécaniques, afin d'éviter des gradients de concentration. Si une
agitation par le gaz est utilisée, prendre soin qu'aucune bulle de gaz n'adhère à la surface d'essai active.
Les agitateurs magnétiques ont souvent des interférences avec les cellules d'essai électrochimiques.
Lors de leur utilisation, leur effet sur la cellule d'essai doit être déterminé comme faisant partie de la
validation de l'équipement d'essai (voir 4.2).
6.4 Mesurages potentiodynamiques
Au moins 2 h après l'immersion de l'électrode de travail, mesurer le potentiel en circuit ouvert. Ce
potentiel doit être le potentiel de départ pour les mesurage
...