ISO 10993-16:2010
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
ISO 10993-16:2010 gives principles on how toxicokinetic studies relevant to medical devices should be designed and performed. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the biological evaluation of medical devices.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
L'ISO 10993-16:2010 énonce les principes de conception et de mise en œuvre des études toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L'Annexe A décrit les considérations relatives à l'inclusion d'études toxicocinétiques dans l'évaluation biologique des dispositifs médicaux.
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Relations
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-16
Second edition
2010-02-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 16:
Toxicokinetic study design for
degradation products and leachables
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
Reference number
ISO 10993-16:2010(E)
©
ISO 2010
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ISO 10993-16:2010(E)
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Published in Switzerland
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ISO 10993-16:2010(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction.vi
1 Scope.1
2 Normative references.1
3 Terms and definitions .1
4 Principles for design of toxicokinetic studies.3
5 Guidance on test methods .4
5.1 General considerations.4
5.2 Guidance on specific types of test .5
5.2.1 General.5
5.2.2 Absorption.5
5.2.3 Distribution.6
5.2.4 Metabolism and excretion .6
Annex A (normative) Circumstances in which toxicokinetic studies shall be considered.7
Bibliography.8
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ISO 10993-16:2010(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-16 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-16:1997), which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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ISO 10993-16:2010(E)
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
Specification]
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical Specification]
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ISO 10993-16:2010(E)
Introduction
Toxicokinetics describe the absorption, distribution, metabolism and excretion, with time, of foreign
compounds in the body. Essential to the evaluation of the safety of a medical device is consideration of the
stability of the material(s) in vivo and the disposition of intended and unintended leachables and degradation
products. Toxicokinetic studies can be of value in assessing the safety of materials used in the development
of a medical device or in elucidating the mechanism of observed adverse reactions. Toxicokinetic studies can
also be applicable to medical devices containing active ingredients. The need for and extent of such studies
should be carefully considered based on the nature and duration of contact of the device with the body
(see Annex A). Existing toxicological literature and toxicokinetic data can be sufficient for this consideration.
The potential hazard posed by a medical device can be attributed to the interactions of its components or their
metabolites with the biological system. Medical devices can release leachables (e.g. residual catalysts,
processing aids, residual monomers, fillers, antioxidants, plasticizers) and/or degradation products which
migrate from the material and have the potential to cause adverse effects in the body.
A considerable body of published literature exists on the use of toxicokinetic methods to study the fate of
chemicals in the body (see Bibliography). The methodologies and techniques utilized in such studies form the
basis of the guidance in this part of ISO 10993. Annex A provides a rationale for the use of this part of
ISO 10993.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-16:2010(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 16:
Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
1 Scope
This part of ISO 10993 gives principles on how toxicokinetic studies relevant to medical devices should be
designed and performed. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the
biological evaluation of medical devices.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for
leachable substances
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
absorption
process by which a substance enters the blood and/or lymph system
3.2
bioavailability
extent of systemic absorption of specified substance
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ISO 10993-16:2010(E)
3.3
biodegradation
degradation due to the biological environment
NOTE Biodegradation might be modelled by in vitro tests.
3.4
bioresorption
process by which a biomaterial is degraded in the physiological environment and the product(s) eliminated
and/or absorbed
3.5
clearance
rate of removal of a specified substance from the body or parts of the body by metabolism and/or excretion
3.6
c
max
maximum concentration of a specified substance in plasma expressed in mass per unit volume
NOTE When the maximum concentration in fluid or tissue is being referred to, it should have an appropriate identifier,
e.g. c , liver, and be expressed in mass per unit volume or mass.
max
3.7
degradation product
product of a material which is derived from the chemical breakdown of the original material
3.8
distribution
process by which an absorbed substance and/or its metabolites circulate and partition within the body
3.9
excretion
process by which an absorbed substance and/or its metabolites are removed from the body
3.10
extract
liquid that results from extraction of the test substance or control
3.11
half-life
t
1/2
time for the concentration of a specified substance to decrease to 50 % of its initial value in the same body
fluid or tissue
3.12
leachable
chemical that can migrate from a device or component under storage conditions or conditions of use
NOTE A leachable (e.g. additives, monomeric or oligomeric constituent of polymeric material) can be extracted under
laboratory conditions that simulate normal conditions of exposure.
3.13
mean residence time
statistical moment related to half-life which provides a quantitative estimate of the persistence of a specified
substance in the body
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ISO 10993-16:2010(E)
3.14
metabolism
process by which an absorbed substance is structurally changed within the body by enzymatic and/or non-
enzymatic reactions
NOTE The products of the initial reaction can subsequently be modified by either enzymatic or non-enzymatic
reactions prior to excretion.
3.15
test substance
degradation product or leachable used for toxicokinetic study
3.16
t
max
time at which c is observed
max
3.17
volume of distribution
V
d
parameter for a single-compartment model describing the apparent volume which would contain the amount of
test substance in the body if it were uniformly distributed
4 Principles for design of toxicokinetic studies
4.1 Toxicokinetic studies should be designed on a case-by-case basis.
4.2 A study protocol shall be written prior to commencement of the study. The study design, including
methods, shall be defined in this protocol. Details of areas to be defined are given in 4.3 to 4.8 and in
Clause 5.
4.3 The results of leaching studies should be considered in order to determine the methods to be used for
toxicokinetic studies. Information on the chemical and physicochemical properties, surface morphology of the
material and biochemical properties of any leachable should also be considered.
NOTE The extent and rate of release of leachables depend on the concentration at the surface, migration to the
surface within the material, solubility and flow rate in the physiological milieu.
4.4 lt is recommended to undertake toxicokinetic studies with a characterized leachable or degradation
product that has the potential of being toxic. However, the performance of toxicokinetic studies on mixtures is
possible under certain conditions. An extract liquid (see lSO 10993-12), or a ground or powdered form of the
material or device, may be used in exceptional circumstances and shall be justified in the study design.
4.5 Analytical methods shall be able to detect and characterize degradation products, leachables and
metabolites in biological fluids and tissues. For analytical methods, other parts of ISO 10993 shall be used as
relevant. The methods shall be fully described in the study report (see 5.1.11). Quantitative analytical methods
shall be specific, sensitive and reproducible, and produce data which show linearity over the range of
expected analyte concentrations. Validation of the assay method shall be presented in the report.
4.6 The study design shall state the physiological fluid, tissue or excreta in which analyte levels will be
determined.
NOTE Blood is convenient to sample and thus is often the fluid of choice for kinetic parameter and absorption studies.
lt is necessary to specify whether analysis is on whole blood, serum or plasma and to provide validation of this choice.
Binding to circulating proteins or red cells can be determined in vitro.
4.7 The study report should contain information on analyte binding in the sample (e.g. amount and affinity)
and demonstrate that this does not lead to underestimation of analyte concentration.
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ISO 10993-16:2010(E)
4.8 There should be sufficient data points with adequate time intervals to allow determination of kinetic
parameters. ln theory this should cover several terminal half-lives; in practice the constraints of the analytical
method may necessitate a compromise.
5 Guidance on test methods
5.1 General considerations
5.1.1 The study should be performed in an appropriate sex and species. Healthy young adult animals
should be acclimatized to laboratory conditions for at least 7 d. They should be transferred to individual
metabolism cages, when used, for an acclimatization period of at least 24 h. The environmental conditions
should be as recommended in guidelines for the care and use of animals (see ISO 10993-2). During the study,
conventional animal diets and drinking water should be freely available unless otherwise specified in the
protocol. Animals should be randomly selected into groups for each time period studied; group sizes of at
least three for small animals and at least two for larger species should be used. At the appropriate specified
times, animals should be humanely killed.
5.1.2 A non-radiolabelled test substance may be utilized provided suitable validated assay procedures for
the test substance in the relevant samples exist and the metabolism of the test substance is well
characterized.
5.1.3 If necessary, the test substance should be radiolabelled in a metabolically stable position, preferably
14 3 3
with C or H, and of a suitable radiochemical purity (> 97 %). When using H, the possibility of tritium
exchange should be considered. The radiolabelled compound should be diluted, when appropriate, with a
non-radiolabelled substance.
5.1.4 When using a radiolabelled compound, the specific activity and radiochemical purity of the test
substance shall be known.
5.1.5 The test substance should be administered by an appropriate route. This route should be relevant to
the use of the medical device. The test substance should be prepared in a suitable vehicle taking into account
the physicochemical properties of the test substance (leachable or degradation product) using appropriate
route and dose of administration. The stability of the sample under the proposed condition's administration
should be known and reported.
NOTE The study design might require the inclusion of other route(s) for comparison of percent absorption.
5.1.6 In dose balance studies, animals should be housed only in metabolism cages.
5.1.7 Urine and faeces should be collected in low temperature vessels (or in vessels containing
preservative that does not interfere with the analysis) to prevent post-elimination microbial or spontaneous
modification. Blood for whole-blood or plasma analysis should be collected in the presence of a suitable
anticoagulant.
5.1.8 Controls should, wherever possible, be collected prior to dosing. In some studies collection of controls
(e.g. tissues) is not possible from the test animals and these should be obtained from a control group.
5.1.9 Collection times should be appropriate to the type of study being performed, and may be carried out,
as necessary, over periods of minutes, hours, days, weeks or even months. For studies involving excreta, this
is usually 24 h periods over at least 96 h. Where blood sampling is required, blood is collected according to a
specified schedule ranging from minutes to hours over a period up to 72 h.
5.1.10 Toxicokinetic studies should be performed in accordance with good laboratory practice.
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ISO 10993-16:2010(E)
5.1.11 The study report shall include the following information, where relevant:
a) strain and source of animals, age, sex, environmental conditions, diet;
b) test substance and sample, purity, stability, formulation, amount administered;
c) test conditions, including route of administration;
d) assay methods, extraction, detection, validation;
e) overall recovery of material;
f) tabulation of individual results at each time point;
g) quality standard or good laboratory practice compliance statement;
h) discussion of results;
i) interpretation of results.
5.2 Guidance on specific types of test
5.2.1 General
5.2.1.1 The study should be designed to provide the necessary information for risk assessment, and
therefore it is usually not necessary to examine all aspects.
5.2.1.2 Absorption, distribution, metabolism and excretion studies are a range of studies capable of being
performed either individually, examining one of these aspects, or collectively, examining several aspects in
one study.
5.2.1.3 Depending on the design of the study, a number of kinetic parameters may be determined
including absorption rate, area under the plasma concentration versus time curve, area under the first moment
plasma concentration versus time curve, volume of distribution, c , t , half-life, mean residence time,
max max
elimination rate and clearance.
5.2.1.4 Kinetic parameters can only be determined for a particular molecular species and hence the
assay needs to be specific and sensitive to this molecular species. True kinetic parameters of a relevant
compound can only be determined following intravenous administration. It may therefore be necessary to
include a limited intrav
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-16
Deuxième édition
2010-02-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques
des produits de dégradation et des
substances relargables
Biological evaluation of medical devices —
Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
Numéro de référence
ISO 10993-16:2010(F)
©
ISO 2010
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ISO 10993-16:2010(F)
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Publié en Suisse
ii © ISO 2010 – Tous droits réservés
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ISO 10993-16:2010(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.vi
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .1
4 Principes de conception des études toxicocinétiques .3
5 Directives relatives aux méthodes d'essai .4
5.1 Considérations générales.4
5.2 Directives concernant les types d'essais spécifiques .5
5.2.1 Généralités .5
5.2.2 Absorption.6
5.2.3 Distribution .6
5.2.4 Métabolisme et excrétion.6
Annexe A (normative) Circonstances nécessitant d'envisager des études toxicocinétiques .8
Bibliographie.10
© ISO 2010 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-16:2010(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-16 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-16:1997), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du risque
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
iv © ISO 2010 – Tous droits réservés
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ISO 10993-16:2010(F)
⎯ Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
© ISO 2010 – Tous droits réservés v
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ISO 10993-16:2010(F)
Introduction
La toxicocinétique a pour objet de décrire, en fonction du temps, l'absorption, la distribution, le métabolisme et
l'excrétion des composants étrangers au corps humain. La stabilité du (des) matériau(x) in vivo et l'élimination
des substances relargables et des produits de dégradation prévus et intempestifs sont essentielles pour
l'évaluation de l'innocuité d'un dispositif médical. Les études toxicocinétiques peuvent être fondamentales
pour évaluer l'innocuité des matériaux utilisés dans le cadre de la mise au point d'un dispositif ou pour
élucider le mécanisme qui régit les réactions défavorables observées. Les études toxicocinétiques peuvent
également s'appliquer aux dispositifs médicaux contenant des ingrédients actifs. II est indispensable d'étudier
avec soin la nécessité de développer de telles études, sur la base de la nature et de la durée du contact entre
le dispositif et le corps humain (voir Annexe A). À cet égard, la littérature toxicologique et les données
toxicocinétiques existantes peuvent suffire.
Les risques éventuels engendrés par un dispositif médical peuvent être associés aux interactions de ses
composants ou de leurs métabolites, avec le système biologique. En effet, les dispositifs médicaux peuvent
libérer des substances relargables (par exemple des catalyseurs résiduels, des additifs de traitement, des
monomères résiduels, des amalgames, des antioxydants, des plastifiants) et/ou des produits de dégradation,
qui s'échappent du matériau et sont potentiellement en mesure de provoquer des effets néfastes à l'intérieur
du corps.
Une littérature considérable a déjà été publiée sur l'utilisation des méthodes toxicocinétiques pour étudier
l'influence des substances chimiques sur le corps humain (voir Bibliographie). Les méthodologies et les
techniques employées lors de telles études forment la base des recommandations de la présente partie de
l'ISO 10993. Des raisons justifiant le recours à la présente partie de l'ISO 10993 sont évoquées dans
l'Annexe A.
vi © ISO 2010 – Tous droits réservés
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-16:2010(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
1 Domaine d'application
La présente partie de I'ISO 10993 énonce les principes de conception et de mise en œuvre des études
toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L'Annexe A décrit les considérations relatives à l'inclusion
d'études toxicocinétiques dans l'évaluation biologique des dispositifs médicaux.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
absorption
processus par lequel une substance pénètre dans le sang et/ou dans le système lymphatique
3.2
biodisponibilité
étendue de l'absorption systémique d'une substance donnée
© ISO 2010 – Tous droits réservés 1
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ISO 10993-16:2010(F)
3.3
biodégradation
dégradation due à l'environnement biologique
NOTE La biodégradation peut être modélisée par des essais in vitro.
3.4
biorésorption
processus de dégradation d'un biomatériau dans l'environnement physiologique et d'élimination et/ou
d'absorption du (des) produit(s) dérivé(s)
3.5
clearance
vitesse à laquelle une substance donnée est évacuée du corps ou de parties du corps par métabolisme et/ou
par excrétion
3.6
c
max
concentration maximale d'une substance donnée dans le plasma, exprimée en masse par unité de volume
NOTE Lorsqu'il est fait référence à la concentration maximale dans un fluide ou dans un tissu, il est préférable de lui
ajouter une identification appropriée, par exemple c , foie, exprimée en masse par unité de volume ou de masse.
max
3.7
produit de dégradation
produit issu d'un matériau résultant de la dégradation chimique du matériau d'origine
3.8
distribution
processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites circulent et se répartissent dans le corps
3.9
excrétion
processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites sont éliminés du corps
3.10
extrait
liquide résultant de l'extraction de la substance d'essai ou du témoin
3.11
demi-vie
t
1/2
temps nécessaire pour que la concentration d'une substance donnée diminue de 50 % par rapport à sa valeur
initiale dans le même liquide corporel ou tissu
3.12
substance relargable
substance chimique qui migre à partir du dispositif ou du composant dans des conditions de stockage ou
d'utilisation
NOTE Une substance relargable (telle que des additifs, un composant monomère ou un composant oligomère d'un
matériau polymère) peut être extraite dans des conditions de laboratoire simulant les conditions normales d'exposition.
3.13
durée moyenne de séjour
moment statistique lié à la demi-vie, fournissant une estimation quantitative de la persistance d'une substance
donnée à l'intérieur du corps
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3.14
métabolisme
processus par lequel la structure d'une substance absorbée se modifie dans le corps sous l'effet de réactions
enzymatiques et/ou non enzymatiques
NOTE Les produits de la réaction initiale peuvent subir des modifications ultérieures sous l'effet de réactions
enzymatiques ou non enzymatiques, avant leur excrétion.
3.15
substance d'essai
produit de dégradation ou substance relargable utilisé(e) pour une étude toxicocinétique
3.16
t
max
instant auquel c est observée
max
3.17
volume de distribution
V
d
paramètre d'un modèle à compartiment unique décrivant le volume apparent qui contiendrait la quantité de
substance d'essai présente dans le corps si celle-ci était uniformément répartie
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
4.1 II convient de concevoir les études toxicocinétiques au cas par cas.
4.2 Un protocole d'étude doit être rédigé avant le commencement des études. Ce dernier doit définir la
conception des études, ainsi que les méthodes à employer. Les détails des domaines à définir sont indiqués
de 4.3 à 4.8 et dans l'Article 5.
4.3 II convient de prendre en compte les résultats des études réalisées sur les substances relargables afin
de déterminer les méthodes à utiliser pour les études toxicocinétiques. II convient également de prendre en
compte les informations relatives aux propriétés chimiques et physicochimiques, à la morphologie de la
surface du matériau et aux propriétés biochimiques de toute substance relargable.
NOTE L'importance et le taux de libération des substances relargables dépend de leur concentration en surface, de
leur migration vers la surface à l'intérieur du matériau, de leur solubilité et de leur débit dans le milieu physiologique.
4.4 Il est recommandé d'entreprendre des études toxicocinétiques lorsqu'une substance relargable ou un
produit de dégradation caractérisé(e) présente un potentiel toxique. Toutefois, il est possible, dans certaines
conditions, de réaliser des études toxicocinétiques portant sur des mélanges. L'utilisation d'un liquide
d'extraction (voir I'ISO 10993-12) ou d'un matériau, ou dispositif écrasé ou réduit en poudre, est également
possible et doit être justifiée lors de la conception de l'étude.
4.5 Les méthodes d'analyse doivent permettre de détecter et de caractériser les produits de dégradation,
les substances relargables et les métabolites à l'intérieur des fluides biologiques et des tissus. En ce qui
concerne les méthodes d'analyse, les autres parties de l'ISO 10993 doivent être utilisées si elles sont
pertinentes. Leur description complète doit être présente dans le rapport d'étude (voir 5.1.11). Les méthodes
d'analyse quantitative doivent être spécifiques, sensibles et reproductibles, et donner des résultats présentant
une linéarité sur toute la gamme de concentration présumée des analytes. La validation de la méthode
d'évaluation doit être présentée dans le rapport.
4.6 La conception de l'étude doit définir le liquide physiologique, les tissus ou les excreta à partir desquels
les taux relatifs aux produits à analyser seront déterminés.
NOTE Le sang étant facile à échantillonner, on le choisit souvent pour mener à bien l'étude des paramètres
cinétiques et de l'absorption. II est nécessaire de spécifier si l'analyse est réalisée sur le sang, sur le sérum ou sur le
plasma, et de présenter la validation de ce choix. La liaison à des protéines circulantes ou des globules rouges peut être
déterminée in vitro.
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4.7 Il convient que le rapport d'étude contienne des informations relatives aux liaisons de I'analyte dans
l'échantillon (par exemple quantité et affinité) et qu'il démontre que ces liaisons ne tendent pas à faire sous-
estimer la concentration de I'analyte.
4.8 II convient que des points de données soient présents en nombre suffisant et que des intervalles de
temps adéquats soient choisis, afin de permettre la détermination des paramètres cinétiques. Il convient, en
théorie, que ces points couvrent plusieurs demi-vies; en pratique, les contraintes imposées par la méthode
d'analyse peuvent obliger à trouver un compromis.
5 Directives relatives aux méthodes d'essai
5.1 Considérations générales
5.1.1 Il convient de réaliser l'étude sur des sujets dont l'espèce et le sexe sont appropriés. Il convient
d'acclimater les animaux jeunes et en bonne santé aux conditions du laboratoire pendant au moins sept jours.
II convient, après l'examen, de les placer dans des cages à métabolisme individuelles, pendant une période
d'acclimatation d'au moins 24 h. Il convient que les conditions environnantes soient conformes aux lignes
directrices concernant la protection et l'utilisation des animaux (voir I'ISO 10993-2). Sauf spécification
contraire du protocole, il convient, durant l'étude, de disposer à volonté d'un régime alimentaire traditionnel et
d'eau potable. Il convient de répartir les animaux en groupes de manière aléatoire, pour chaque période
étudiée; il convient de former des groupes d'au moins trois individus lorsque les animaux sont de taille réduite,
et d'au moins deux individus pour les espèces plus grandes. Il convient de tuer les animaux sans cruauté, au
moment approprié spécifié.
5.1.2 Une substance d'essai sans marquage radioactif peut être utilisée, sous réserve qu'il existe des
méthodes d'évaluation adéquates de la substance d'essai dans les échantillons appropriés, et que le
métabolisme de la substance d'essai soit bien caractérisé.
5.1.3 Si nécessaire, la substance d'essai peut être radiomarquée lorsqu'elle est stable du point de vue
14 3
métabolique, de préférence avec du C ou du H, et qu'elle est d'une pureté radiochimique appropriée
3
(> 97 %). Si du H est utilisé, il convient de prendre en compte la possibilité d'un échange du tritium. II
convient de diluer le composant radiomarqué, le cas échéant, avec une substance exempte de marquage.
5.1.4 En cas d'utilisation d'un composant radiomarqué, l'activité spécifique et la pureté radiochimique de la
substance d'essai doivent être connues.
5.1.5 II convient d'administrer la substance d'essai par une voie appropriée. Il convient que cette dernière
soit adaptée à l'usage du dispositif médical. II convient de préparer la substance d'essai dans un véhicule
approprié en tenant compte des propriétés physicochimiques de la substance d'essai (substances relargables
ou produits résiduels), en utilisant la voie et la dose d'administration appropriées. Il convient que la stabilité de
l'échantillon, dans les conditions d'administration proposées, soit connue et mentionnée dans le rapport
d'étude.
NOTE La conception de l'étude peut nécessiter le recours à une ou à plusieurs autres voies, à des fins de
comparaison du pourcentage d'absorption.
5.1.6 En cas d'études d'équilibrage de la dose, il convient que les animaux soient logés uniquement dans
des cages à métabolisme.
5.1.7 Il convient de prélever l'urine et les excréments et de les entreposer dans des récipients à basse
température (ou dans des récipients contenant des conservateurs n'interférant pas avec l'analyse), afin
d'éviter toute modification microbienne post-élimination ou spontanée. II convient d'effectuer des
prélèvements sanguins, destinés aux analyses de sang ou de plasma, en présence de l'anticoagulant
approprié.
5.1.8 Dans la mesure du possible, il convient de prélever les échantillons témoins avant d'effectuer le
dosage. Certaines études ne permettent pas le prélèvement d'échantillons témoins (par exemple des tissus)
sur les animaux d'essai et il convient, dans ce cas, d'effectuer ces prélèvements à partir d'un groupe témoin.
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5.1.9 Il convient que le moment des prélèvements soit choisi en fonction du type d'étude en cours, la durée
oscillant entre quelques minutes et quelques heures, jours, semaines, voire quelques mois. Dans le cas
d'études portant sur des excreta, cette durée est en général constituée de périodes de 24 h réparties sur au
moins 96 h. Lorsque des échantillons sanguins sont nécessaires, le sang est prélevé selon un programme
établi, qui s'étend de quelques minutes à une durée allant jusqu'à 72 h.
5.1.10 II convient de réaliser les études toxicocinétiques conformément aux bonnes pratiques de laboratoire.
5.1.11 Le rapport d'étude doit, le cas échéant, comprendre les informations suivantes:
a) la race et l'origine des animaux, l'âge et le sexe, les conditions environnantes, le régime alimentaire;
b) la substance et l'échantillon d'essai, la pureté, la stabilité, la formule et la quantité administrée;
c) les conditions d'essai, y compris le mode d'administration;
d) les méthodes d'évaluation, d'extraction, de détection et de validation;
e) le niveau global de récupération du matériau;
f) un tableau des résultats individuels pour chaque temps étudié;
g) le certificat de conformité à la norme de qualité ou aux bonnes pratiques de laboratoire;
h) la discussion des résultats;
i) l'interprétation des résultats.
5.2 Directives concernant les types d'essais spécifiques
5.2.1 Généralités
5.2.1.1 Il convient de concevoir l'étude de manière à fournir les informations nécessaires pour
l'évaluation des risques, il n'est donc généralement pas nécessaire d'examiner tous les aspects.
5.2.1.2 Les études relatives à l'absorption, à la distribution, au métabolisme et à l'excrétion sont
constituées d'une série d'examens pouvant être réalisés soit individuellement, auquel cas on examine un seul
de ces aspects, soit collectivement, l'examen portant alors sur l'ensemble des aspects.
5.2.1.3 Suivant la conception de l'étude, un certain nombre de paramètres cinétiques peut être défini,
incluant le taux d'absorption, l'aire de la zone située sous la courbe représentant la concentration plasmatique
en fonction du temps, l'aire de la zone située sous la partie initiale de la courbe de concentration plasmatique
en fonction du temps, le volume de distribution, c , t , la demi-vie, la durée moyenne de séjour, le taux
max max
d'élimination et la clearance.
5.2.1.4 Les paramètres cinétiques ne peuvent être déterminés que pour une espèce moléculaire précise;
par conséquent, la spécificité et la sensibilité de l'évaluation doivent être adaptées à celle-ci. Les vrais
paramètres cinétiques d'un composant donné ne peuvent être déterminés qu'à la suite d'une injection par voie
intraveineuse. II peut donc s'avérer nécessaire d'inclure une étude limitée d'injection par voie intraveineuse
lors de la conception des études relatives aux paramètres cinétiques. II est alors possible de calculer la
fraction de dose absorbée, afin d'apporter des corrections à l'estimation des paramètres lors d'autres études.
5.2.1.5 Pour déterminer les paramètres cinétiques, il convient d'utiliser le modèle cinétique approprié. Il
existe un certain nombre de programmes informatiques permettant d'évaluer les paramètres cinétiques. Il
convient que le logiciel fasse l'objet d'une validation avant son utilisation et que cette validation soit
documentée. II convient également que les hypothèses entrées dans le programme, ainsi que les choix en
matière de modèles, fassent l'objet d'une documentation.
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5.2.2 Absorption
L'absorption dépend du mode d'administration, de la forme physicochimique de la substance d'essai et du
moyen de le véhiculer. L'absorption peut être estimée à partir des concentrations dans le sang, le sérum, les
excreta et les tissus. Des études complètes de la biodisponibilité peuvent être prises en compte. Le choix du
type d'étude approprié dépend des autres informations requises, de la disponibilité de matériaux
radiomarqués, ainsi que de la méthode d'essai. Lors d'une étude des paramètres cinétiques, la constante
d'absorption ne peut être estimée de manière fiable que si les échantillons sont prélevés en nombre suffisant
au cours de la phase d'absorption.
NOTE II existe des méthodes in vitro pouvant donner des informations importantes sur les absorptions gastro-
intestinale et dermique des substances chimiques.
5.2.3 Distribution
5.2.3.1 En règle générale, les études de distribution nécessitent de recourir à un composant radiomarqué.
Les études peuvent être
⎯ quantitatives, en vue de déterminer les niveaux de concentration dans les tissus prélevés,
⎯ qualitatives, à l'aide de la technique d'autoradiographie sur animaux entiers (WBA),
⎯ semi-quantitatives, à l'aide de doses calibrées de référence pour l'autoradiographie sur animaux entiers.
5.2.3.2 En général, il convient que les temps d'échantillonnage des études de distribution soient compris
entre t = 24 h et 168 h ou davantage, en fonction de l'élimination des substances d'essai. II est possible
max
d'avoir recours à des temps intermédiaires lorsque des données supplémentaires sont nécessaires.
L'échantillonnage est normalement plus fréquent au cours de la première phase d'absorption et d'élimination;
cependant, il est nécessaire de prélever le plus d'échantillons possible au cours de la phase d'élimination
(dans le meilleur des cas, entre 3 et 4 demi-vies) afin d'obtenir les meilleures estimations possibles des
paramètres cinétiques. L'élément déterminant est souvent la sensibilité de l'essai.
5.2.4 Métabolisme et excrétion
5.2.4.1 II convient que les cages à métabolisme permettent de recueillir séparément l'urine et les
matières fécales tout au long de l'étude. Pour les études durant jusqu'à 14 jours, il convient que l'urine et les
matières fécales soient recueillies individuellement toutes les 24 h jusqu'à la fin de l'expérience. Pour
certaines conceptions d'études, il est possible de sacrifier les animaux à des temps intermédiaires. Des
échantillons peuvent également être prélevés avant le terme de 24 h, lorsqu'il existe une probabilité
d'excrétion rapide de la substance d'essai ou de ses métabolites. En cas d'études plus longues, il convient
que l'échantillonnage soit effectué au cours de la période initiale de la même manière que pour les études à
court terme. II convient que les échantillons soient ensuite prélevés pendant une période ininterrompue de
24 h par période d'évaluation.
NOTE L'utilisation de cages de métabolisme durant des périodes prolongées pourrait avoir des effets nocifs sur le
bien-être des animaux. II est donc possible, pour les durées plus longues, de prélever des échantillons discontinus
représentatifs et d'en extrapoler les résultats à un échantillonnage continu.
5.2.4.2 II convient que les carcasses et/ou organes cibles de chaque animal soient conservés pour
analyse et que le sang soit recueilli afin d'analyser les concentrations dans le plasma et le sang total. Après
avoir prélevé les échantillons dans les cages à métabolisme, au moment du sacrifice des animaux, il convient
de nettoyer les cages et les dispositifs de recueil des excreta en utilisant un solvant approprié. Les liquides de
rinçage ainsi obtenus peuvent être regroupés et une fraction représentative peut être conservée pour analyse.
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5.2.4
...
Questions, Comments and Discussion
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