ISO 10993-11:2017
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
ISO 10993-11:2017 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique
ISO 10993-11:2017 spécifie des exigences et fournit des préconisations quant aux modes opératoires à suivre pour évaluer les éventuelles réactions systémiques défavorables causées par les matériaux de dispositifs médicaux.
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Relations
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-11
Third edition
2017-09
Biological evaluation of medical
devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11: Essais de toxicité systémique
Reference number
ISO 10993-11:2017(E)
©
ISO 2017
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ISO 10993-11:2017(E)
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ISO 10993-11:2017(E)
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 General considerations . 3
4.1 General . 3
4.2 Selection of animal species . 3
4.3 Animal status . 3
4.4 Animal care and husbandry . 3
4.5 Size and number of groups . 4
4.5.1 Size of groups . 4
4.5.2 Number of groups . 4
4.5.3 Treatment controls . 4
4.6 Route of exposure . 5
4.7 Sample preparation . 5
4.8 Dosing . 5
4.8.1 Test sample administration . 5
4.8.2 Dosage volumes . 5
4.8.3 Dosage frequency . 6
4.9 Body weight and food/water consumption . 6
4.10 Clinical observations . 6
4.11 Clinical pathology . 6
4.12 Anatomic pathology . 7
4.13 Study designs . 7
4.14 Quality of investigation . 7
5 Acute systemic toxicity . 7
5.1 General . 7
5.2 Study design . 8
5.2.1 Preparations . 8
5.2.2 Experimental animals. 8
5.2.3 Test conditions. 8
5.2.4 Body weights . 9
5.2.5 Clinical observations . 9
5.2.6 Pathology . 9
5.3 Evaluation criteria .10
5.3.1 General.10
5.3.2 Evaluation of results .10
5.4 Final report .10
6 Repeated exposure systemic toxicity (subacute, subchronic and chronic
systemic toxicity) .12
6.1 General .12
6.2 Study design .12
6.2.1 Preparations .12
6.2.2 Experimental animals.12
6.2.3 Test conditions.13
6.2.4 Body weights .13
6.2.5 Clinical observations .13
6.2.6 Pathology .13
6.3 Evaluation criteria .14
6.3.1 General.14
6.3.2 Evaluation of results .14
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ISO 10993-11:2017(E)
6.4 Final report .15
Annex A (informative) Routes of administration .16
Annex B (informative) Dosage volumes .18
Annex C (informative) Common clinical signs and observations .19
Annex D (informative) Suggested haematology, clinical chemistry and urinalysis measurements 20
Annex E (informative) Suggested organ list for histopathological evaluation .22
Annex F (informative) Organ list for limited histopathology for medical devices subjected
to systemic toxicity testing .24
Annex G (informative) Information on material-mediated pyrogens .25
Annex H (informative) Subchronic rat — Dual routes of parenteral administration .26
Bibliography .28
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ISO 10993-11:2017(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194 Biological and clinical evaluation of
medical devices.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 10993-11:2006), which has been
technically revised with the following changes:
a) reduction in group size for chronic toxicity testing in Table 1;
b) a new Annex F was added;
c) the original Annex F was moved to Annex G;
d) a new Annex H was added;
e) the Bibliography was updated.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
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ISO 10993-11:2017(E)
Introduction
Systemic toxicity is a potential adverse effect of the use of medical devices. Generalized effects, as well
as organ and organ system effects can result from absorption, distribution and metabolism of leachates
from the device or its materials to parts of the body with which they are not in direct contact. This
document addresses the evaluation of generalized systemic toxicity, not specific target organ or organ
system toxicity, even though these effects may result from the systemic absorption and distribution of
toxicants.
Because of the broad range of medical devices, and their materials and intended uses, this document
is not overly prescriptive. While it addresses specific methodological aspects to be considered in the
design of systemic toxicity tests, proper study design has to be uniquely tailored to the nature of the
device’s materials and its intended clinical application.
Other elements of this document are prescriptive in nature, including those aspects that address
compliance with good laboratory practices and elements for inclusion in reporting.
While some systemic toxicity tests (e.g. long term implantation or dermal toxicity studies) can be
designed to study systemic effects as well as local, carcinogenic or reproductive effects, this document
focuses only on those aspects of such studies, which are intended to address systemic effects. Studies
which are intended to address other toxicological end points are addressed in ISO 10993-3, ISO 10993-6,
ISO 10993-10 and ISO/TS 10993-20.
Prior to conducting a systemic toxicity study, all reasonably available data and scientifically sound
methods in the planning and refinement of the systemic toxicity study design should be reviewed.
This includes the suitability of use of input data such as existing toxicological data, data from chemical
characterization studies and/or other biological tests (including in vitro tests and less invasive in vivo
tests) for the refinement of study design, dose selection, and/or selection of pathological end points to
cover in the evaluation of a study. For the repeated exposure systemic toxicity study in particular, the
use of scientifically sound study design, the use of pilot studies and statistical study design and the
use of unbiased, quantitative end points/methods in the pathological (including histopathological) and
clinical chemistry methods are important so as to obtain data which have sufficient scientific validity.
Finally, toxicology is an imperfect science. The outcome of any single test should not be the sole basis
for making a determination of whether a device is safe for its intended use.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-11:2017(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
1 Scope
This document specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the
evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
dose
dosage
amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area
3.2
dose-effect
relationship between the dosage and the magnitude of a defined biological effect either in an individual
or in a population sample
3.3
dose-response
relationship of dosage to the spectrum of effects related to the exposure
Note 1 to entry: There are two types of dose-response relationships. The first type is the response of an
individual to a range of doses. The second type is the distribution of responses of a population of individuals to
a range of doses.
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ISO 10993-11:2017(E)
3.4
leachable substance
chemical removed from a device or material by the action of water or other liquids related to the use of
the device
Note 1 to entry: Examples of leachable substances are additives, sterilant residues, process residues, degradation
products, solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, colouring agents, fillers and
monomers.
3.5
limit test
use of a single group treated at a suitable dosage of test sample in order to delineate the presence or
absence of a toxic hazard
3.6
systemic toxicity
toxicity that is not limited to adverse effects at the site of contact between the body and the device
Note 1 to entry: Systemic toxicity requires absorption and distribution of a toxicant from its entry point to a
distant site at which deleterious effects are produced.
3.7
acute systemic toxicity
adverse effects occurring at any time within 72 h after single, multiple or continuous exposures of a
test sample for 24 h
3.8
subacute systemic toxicity
adverse effects occurring after multiple or continuous exposure between 24 h and 28 d
Note 1 to entry: Since this term is semantically incorrect, the adverse effects occurring within the specified time
period may also be described as a short-term repeated exposure systemic toxicity study. The selection of time
intervals between 14 d and 28 d is consistent with most international regulatory guidelines and considered
a reasonable approach. Subacute intravenous studies are generally defined as treatment durations of >24 h
but <14 d.
3.9
subchronic systemic toxicity
adverse effects occurring after the repeated or continuous administration of a test sample for a part of
the lifespan
Note 1 to entry: Subchronic toxicity studies are usually 90 d in rodents but not exceeding 10 % of the lifespan
of other species. Subchronic intravenous studies are generally defined as treatment durations of 14 d to 28 d for
rodents and non-rodents, respectively.
3.10
chronic systemic toxicity
adverse effects occurring after the repeated or continuous administration of a test sample for a major
part of the life span
Note 1 to entry: Chronic toxicity studies usually have a duration of 6 months to 12 months.
3.11
test sample
material, device, device portion, component, extract or portion thereof that is subjected to biological or
chemical testing or evaluation
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ISO 10993-11:2017(E)
4 General considerations
4.1 General
Before a decision to perform a systemic toxicity test is made, ISO 10993-1 shall be taken into account.
The decision to perform a test shall be justified on the basis of an assessment of the risk of systemic
toxicity. Selection of the appropriate test(s) for a device shall be in accordance with ISO 10993-1, giving
due consideration to mode and duration of contact.
Testing shall be performed on the final product and/or representative component samples of the final
product and/or materials. Test samples shall reflect the conditions under which the device is normally
manufactured and processed. If deviations are necessary, they shall be recorded in the test report,
together with their justification. For hazard identification purposes, it may be necessary to exaggerate
exposure to the test samples.
Physical and chemical properties of the test sample including, for example, pH, stability, viscosity,
osmolality, buffering capacity, solubility and sterility, are some factors to consider when designing
the study.
When animal tests are considered, all reasonably and practically available replacement, reduction and
refinement alternatives should be identified and implemented to satisfy the provisions of ISO 10993-2.
For in vivo acute toxicity testing, in vitro cytotoxicity data are useful in estimating starting doses.
4.2 Selection of animal species
There is no absolute criterion for selecting a particular animal species for systemic toxicity testing of
medical devices. However, the species used shall be scientifically justified and in line with the provisions
of ISO 10993-2. For acute oral, intravenous, dermal and inhalation studies of medical devices the
rodent (mouse or rat) is preferred with the option of the rabbit (lagomorph) in the case of dermal and
implantation studies. Other non-rodent species may also need to be considered for testing, recognizing
that a number of factors might dictate the number or choice of species for study.
It is preferred that a single animal species and strain are used when a series of systemic toxicity studies
of different durations are performed, e.g. acute, subacute, subchronic and/or chronic systemic toxicity.
This controls the variability between species and strains and facilitates an evaluation related solely
to study duration. Should multiple species or strains be used, justification for their selection shall be
documented.
4.3 Animal status
Generally, healthy purpose-bred young adult animals of known origin and with defined microbiological
health status should be used. At the commencement of the study, the weight variation of animals used
within a sex should not exceed ±20 % of the mean weight. When females are used, they should be
nulliparous and non-pregnant. Animal selection shall be justified.
4.4 Animal care and husbandry
Care and handling of animals shall conform to accepted animal husbandry guidelines. Animals shall
be acclimatized to the laboratory conditions prior to treatment and the period of time documented.
Control of environmental conditions and proper animal care techniques are necessary for meaningful
results. Dietary constituents and bedding materials that are known to produce or influence toxicity
should be properly characterized and their potential to influence test results taken into account.
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ISO 10993-11:2017(E)
4.5 Size and number of groups
4.5.1 Size of groups
The precision of the systemic toxicity test is dependent to a large extent on the number of animals
used per dose level. The degree of precision needed and, in turn, the number of animals per dose group
needed depends on the purpose of the study.
Group sizes should logically increase with the duration of treatment, such that at the end of the study
enough animals in every group are available for thorough biological evaluation. However, the minimum
number of animals should be used consistent with obtaining meaningful results (see ISO 10993-2).
Recommended minimum group sizes, all routes considered, are given in Table 1.
Table 1 — Recommended minimum group sizes
Study type Rodent Non-rodent
a
Acute 5 3
a a
Subacute 10 (5 per sex) 6 (3 per sex)
a a
Subchronic 20 (10 per sex) 8 (4 per sex)
b, c c
Chronic 30 (15 per sex)
a
Testing in a single sex is acceptable. When a device is
intended for use in only one sex, testing should be done in
that sex.
b
The recommendation for rodents refers to one dose-level
group testing. Where additional exaggerated dose groups are
included the recommended group size may be reduced to 10
per sex.
c
Expert statistical consultation for chronic study non-
rodent group size is recommended. The number of animals
tested should be based on the minimum required to provide
meaningful data. Enough animals shall remain at the
termination of the study to ensure proper statistical evaluation
of the results.
4.5.2 Number of groups
One dose group treated at a suitable dosage of test sample in a single species could delineate the
presence or absence of a toxic hazard (i.e. limit test). However, other multi-dose or dose response
studies require multiple groups to delineate the toxic response.
The number of treatment groups may be increased when attempting to characterize a dose response
using exaggerated doses. The following examples for exaggerating the dose should be considered:
— multiples of the clinical surface area of exposure;
— multiples of the duration of exposure;
— multiples of the extractable fraction or the individual chemicals;
— multiple administrations within a 24-h period.
Other methods to exaggerate the dose may be acceptable. The method used shall be justified.
4.5.3 Treatment controls
Depending on the objective of the study, the nature of the test article and the route of exposure, negative,
vehicle and/or sham-treated controls should be incorporated into all systemic toxicity studies. These
controls shall mimic the test sample preparation and treatment procedure.
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ISO 10993-11:2017(E)
4.6 Route of exposure
Medical devices or their leachable substances may gain access to the body by multiple routes of
exposure. The test route of exposure shall be the most clinically relevant to the use of the device, where
possible. If an alternative route of exposure is necessary, it shall be justified. Examples of routes of
administration can be found in Annex A.
4.7 Sample preparation
Guidance on sample preparation and stability is given in ISO 10993-12.
4.8 Dosing
4.8.1 Test sample administration
Procedures should be designed to avoid physiological changes or animal welfare problems not directly
related to the toxicity of the test material. If a single daily dose of a sufficient volume or concentration is
not possible, the dose may be given in smaller fractions over a period not exceeding 24 h.
Test samp
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-11
Troisième édition
2017-09
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
Biological evaluation of medical devices —
Part 11: Tests for systemic toxicity
Numéro de référence
ISO 10993-11:2017(F)
©
ISO 2017
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ISO 10993-11:2017(F)
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sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l’affichage sur
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l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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ISO 10993-11:2017(F)
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Considérations générales . 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Sélection d’une espèce animale . 3
4.3 État de l’animal . 3
4.4 Soins portés aux animaux et élevage . 3
4.5 Taille et nombre des groupes . 4
4.5.1 Taille des groupes . 4
4.5.2 Nombre de groupes . 4
4.5.3 Contrôles des traitements . 4
4.6 Voie d’exposition . 5
4.7 Préparation des échantillons . 5
4.8 Dosage . 5
4.8.1 Administration de l’échantillon pour essai . 5
4.8.2 Volumes des dosages . 5
4.8.3 Fréquence du dosage . 6
4.9 Masse corporelle et consommation d’eau et de nourriture . 6
4.10 Observations cliniques . 6
4.11 Pathologie clinique . 7
4.12 Pathologie anatomique . 7
4.13 Conception des études . 8
4.14 Qualité des études . 8
5 Toxicité systémique aiguë . 8
5.1 Généralités . 8
5.2 Conception de l’étude . 8
5.2.1 Préparations . 8
5.2.2 Animaux de laboratoire . 8
5.2.3 Conditions de l’essai . 9
5.2.4 Masse corporelle . 9
5.2.5 Observations cliniques . 9
5.2.6 Pathologie .10
5.3 Critères d’évaluation .10
5.3.1 Généralités .10
5.3.2 Évaluation des résultats .11
5.4 Rapport final .11
6 Toxicité systémique avec exposition répétée (toxicité systémique subaiguë,
subchronique et chronique) .12
6.1 Généralités .12
6.2 Conception de l’étude .13
6.2.1 Préparations .13
6.2.2 Animaux de laboratoire .13
6.2.3 Conditions de l’essai .14
6.2.4 Masse corporelle .14
6.2.5 Observations cliniques .14
6.2.6 Pathologie .14
6.3 Critères d’évaluation .15
6.3.1 Généralités .15
6.3.2 Évaluation des résultats .16
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ISO 10993-11:2017(F)
6.4 Rapport final .16
Annexe A (informative) Voies d’administration .17
Annexe B (informative) Volumes de dosage.19
Annexe C (informative) Signes et observations cliniques courants .20
Annexe D (informative) Propositions de mesures en matière d’hématologie, de chimie
clinique et d’analyse d’urine .21
Annexe E (informative) Proposition de liste d’organes pour l’évaluation histopathologique .23
Annexe F (informative) Liste d’organes pour l’histopathologie limitée des dispositifs
médicaux soumis à essai de toxicité systémique .25
Annexe G (informative) Informations relatives aux pyrogènes véhiculés par des matériaux .27
Annexe H (informative) Études subchroniques sur le rat — Doubles voies
d’administration parentérale .29
Bibliographie .31
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ISO 10993-11:2017(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: Avant-propos — Informations supplémentaires.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-11:2006), qui a fait l’objet
des révisions techniques suivantes:
a) réduction de la taille des groupes pour les essais de toxicité chronique dans le Tableau 1;
b) ajout d’une nouvelle Annexe F;
c) transfert de l’Annexe F d’origine vers l’Annexe G;
d) ajout d’une nouvelle Annexe H;
e) mise à jour de la Bibliographie.
Une liste de toutes les parties de l’ISO 10993 peut être trouvée sur le site web de l’ISO.
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ISO 10993-11:2017(F)
Introduction
La toxicité systémique est un effet indésirable potentiel découlant de l’emploi de dispositifs médicaux.
Des effets généralisés, ainsi que des effets sur les organes ou les systèmes organiques, peuvent être
causés par l’absorption, la distribution et le métabolisme de substances relarguées provenant du
dispositif ou de ses matériaux dans des parties du corps humain, avec lesquels il n’y a pas de contact
direct. Le présent document traite de l’évaluation de la toxicité systémique généralisée et non de la
toxicité spécifique à un organe cible ou un système organique cible, même si ces effets peuvent découler
d’une absorption systémique et d’une distribution de substances toxiques.
En raison de la grande diversité des dispositifs médicaux, de leurs matériaux et de leurs utilisations
prévues, le présent document n’est pas entièrement normatif. Même si le présent document porte sur
des aspects méthodologiques spécifiques à prendre en compte dans le cadre de la conception d’essais de
toxicité systémique, une conception des études doit être adaptée au cas par cas pour s’avérer correcte,
en fonction de la nature des matériaux du dispositif et de son application clinique prévue.
D’autres éléments du présent document sont normatifs par nature, comme les aspects relatifs aux
bonnes pratiques de laboratoire et aux éléments à inclure dans le rapport.
Bien que certains essais de toxicité systémique (par exemple, les études d’implantation à long terme ou
de toxicité par absorption cutanée) puissent être destinés à étudier des effets aussi bien systémiques que
locaux, cancérigènes ou reproductifs, le présent document est consacré exclusivement aux aspects des
études traitant des effets systémiques. Des études portant sur des critères d’évaluation toxicologique
différents sont abordées dans l’ISO 10993-3, l’ISO 10993-6, l’ISO 10993-10 et l’ISO/TS 10993-20.
Préalablement à la réalisation d’une étude de toxicité systémique, il convient d’examiner l’ensemble des
données raisonnablement disponibles et des méthodes scientifiquement éprouvées pour la planification
et l’affinement de la conception de ladite étude. Cela inclut l’applicabilité des données d’entrée, telles
que les données toxicologiques existantes, données issues d’études de caractérisation chimique et/ou
d’autres essais biologiques (y compris essais in vitro et essais in vivo moins invasifs), pour l’affinement de
la conception de l’étude, la sélection des doses et/ou la sélection des critères d’évaluation pathologique
devant être couverts dans l’évaluation d’une étude. Dans le cas d’une étude de toxicité systémique
avec exposition répétée en particulier, le recours à un plan d’étude scientifiquement éprouvé,
l’utilisation d’études pilotes et d’une approche statistique de la conception, ainsi que l’utilisation de
critères/méthodes quantitatifs non biaisés pour l’analyse pathologique (y compris histopathologique)
et l’analyse de chimie clinique sont des éléments importants pour garantir l’obtention de données ayant
une validité scientifique suffisante.
Enfin, la toxicologie n’est pas une science exacte. Il convient de ne pas considérer le résultat d’un seul
essai comme suffisant pour déterminer si un dispositif est sûr ou non pour l’utilisation prévue.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-11:2017(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie des exigences et fournit des préconisations quant aux modes opératoires
à suivre pour évaluer les éventuelles réactions systémiques défavorables causées par les matériaux de
dispositifs médicaux.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http://www.iso.org/obp
3.1
dose
dosage
quantité d’échantillon pour essai administrée (par exemple, la masse, le volume) et exprimée par unité
de poids ou de surface du corps
3.2
dose-effet
relation entre le dosage et l’ampleur d’un effet biologique défini chez un individu ou dans un échantillon
de population
3.3
dose-réponse
relation entre le dosage et le spectre d’effets liés à l’exposition
Note 1 à l'article: Il existe deux types de relations dose-réponse. Le premier type concerne la réponse d’un sujet
à une gamme de doses. Le second type concerne la distribution des réponses d’une population de sujets par
rapport à une gamme de doses.
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ISO 10993-11:2017(F)
3.4
substance relargable
composant extractible d’un matériau par l’action de l’eau ou d’autres liquides en relation avec l’utilisation
du dispositif
Note 1 à l'article: Exemples de substances relargables: additifs, résidus de stérilisation, résidus de traitements,
produits de dégradation, solvants, plastifiants, lubrifiants, catalyseurs, stabilisateurs, antioxydants, colorants,
charges et monomères.
3.5
essai de limite
utilisation d’un groupe unique traité par un dosage adapté de l’échantillon pour essai, afin de révéler la
présence ou l’absence d’un risque de toxicité
3.6
toxicité systémique
toxicité non limitée aux effets indésirables au niveau du site de contact entre le corps et le dispositif
Note 1 à l'article: La toxicité systémique implique l’absorption et la distribution d’une substance toxique depuis
son point d’entrée vers un site distant, où des effets nocifs apparaissent.
3.7
toxicité systémique aiguë
effets indésirables survenant à tout moment, sur une durée de 72 h, après une exposition unique,
répétée ou continue d’un échantillon pour essai durant 24 h
3.8
toxicité systémique subaiguë
effets indésirables survenant après une exposition répétée ou continue sur une durée allant de 24 h à
28 jours
Note 1 à l'article: Bien que le terme s’avère incorrect du point de vue sémantique, les effets indésirables qui se
produisent dans l’intervalle de temps spécifié peuvent également être considérés comme une étude de toxicité
systémique avec exposition répétée à court terme. La sélection d’intervalles de temps compris entre 14 jours
et 28 jours est cohérente par rapport à la plupart des lignes directrices réglementaires internationales et est
considérée comme une approche raisonnable. Dans le cadre d’études intraveineuses subaiguës, les durées de
traitement correspondent généralement à plus de 24 h, mais à moins de 14 jours.
3.9
toxicité systémique subchronique
effets indésirables survenant après l’administration répétée ou continue d’un échantillon pour essai
pendant une partie de la durée de vie
Note 1 à l'article: La durée des études de toxicité subchronique est habituellement de 90 jours sur les
rongeurs, mais n’excède pas 10 % de la durée de vie des autres espèces. Dans le cadre d’études intraveineuses
subchroniques, les durées de traitement se situent généralement entre 14 jours et 28 jours pour les rongeurs et
les autres espèces, respectivement.
3.10
toxicité systémique chronique
effets indésirables survenant après l’administration répétée ou continue d’un échantillon pour essai
pendant une grande partie de la durée de vie
Note 1 à l'article: Les études de toxicité chronique durent habituellement entre 6 mois et 12 mois.
3.11
échantillon pour essai
matériau, dispositif, partie de dispositif, composant, extrait ou partie de ceux-ci soumis à des essais ou
à une évaluation biologiques ou chimiques
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ISO 10993-11:2017(F)
4 Considérations générales
4.1 Généralités
Avant qu’il ne soit décidé de procéder à un essai de toxicité systémique, l’ISO 10993-1 doit être prise
en compte. La décision de réaliser un essai doit être justifiée par une évaluation du risque de toxicité
systémique. La sélection du ou des essais appropriés à un dispositif doit être conforme à l’ISO 10993-1,
en tenant compte du mode et de la durée de contact.
L’essai doit être réalisé sur le produit final et/ou sur des échantillons représentatifs des composants du
produit final et/ou des matériaux. Les échantillons pour essai doivent refléter les conditions habituelles
de fabrication et de traitement du dispositif. Si des écarts sont nécessaires, ils doivent être enregistrés et
justifiés dans le rapport d’essai. À des fins d’identification des risques, il peut être nécessaire d’exagérer
l’exposition aux échantillons pour essai.
Les propriétés physiques et chimiques de l’échantillon pour essai, y compris, par exemple, le pH, la
stabilité, la viscosité, l’osmolalité, la capacité tampon, la solubilité et la stérilité, sont des facteurs à
prendre en compte lors de la conception de l’étude.
Lors d’essais conduits sur des animaux, il convient d’identifier et d’appliquer toutes les méthodes
alternatives raisonnables et disponibles de remplacement, de réduction et d’atténuation des
désagréments, en vue de satisfaire aux dispositions de l’ISO 10993-2. Pour les essais de toxicité aiguë in
[9]
vivo, les données de cytotoxicité in vitro sont utiles pour évaluer les doses de départ .
4.2 Sélection d’une espèce animale
Pour les essais de toxicité systémique de dispositifs médicaux, il n’existe pas de critère absolu de
sélection d’une espèce animale en particulier. Cependant, le choix de l’espèce doit être scientifiquement
justifié et conforme aux dispositions de l’ISO 10993-2. Pour des études aiguës portant sur des dispositifs
médicaux utilisant une voie d’administration orale, intraveineuse, dermique et par inhalation,
privilégier les rongeurs (souris ou rat), le lapin (lagomorphe) pouvant représenter une option dans le
cas d’études par administration dermique et par implantation. Il peut également s’avérer nécessaire de
considérer pour les essais des espèces autres que les rongeurs, en reconnaissant qu’un certain nombre
de facteurs peuvent imposer le nombre ou le choix des espèces à étudier.
Lors de la réalisation de plusieurs études de toxicité systémique de durées différentes (par exemple,
toxicité systémique aiguë, subaiguë, subchronique et/ou chronique), il est préférable d’utiliser une
espèce et une souche animales uniques. Il est ainsi possible de contrôler la variabilité entre les espèces
et les souches et de procéder à une évaluation portant uniquement sur la durée de l’étude. Si plusieurs
espèces ou souches doivent être utilisées, la justification de ce choix doit être documentée.
4.3 État de l’animal
En règle générale, il convient d’utiliser des animaux jeunes adultes, en bonne santé, d’origine connue,
élevés à des fins d’étude et dont l’état sanitaire est défini sur le plan microbiologique. Au début de
l’étude, il convient que la variation de la masse corporelle des animaux d’un même sexe ne dépasse pas
±20 % de la masse corporelle moyenne. Lorsque des femelles sont employées, il convient qu’elles soient
nullipares et qu’elles ne soient pas en gestation. La sélection de l’espèce animale doit être justifiée.
4.4 Soins portés aux animaux et élevage
Les soins portés aux animaux et le traitement qui leur est réservé doivent être conformes aux lignes
directrices reconnues en matière d’élevage animal. Les animaux doivent être acclimatés aux conditions
de laboratoire avant le début du traitement, et la période d’acclimatation doit être documentée. Afin
d’obtenir des résultats significatifs, il est nécessaire de contrôler les conditions environnementales et de
traiter correctement les animaux. Il convient de caractériser correctement les composants diététiques
et les litières, éléments réputés pour produire des substances toxiques ou influer sur la toxicité, et de
prendre en compte leur capacité à influencer les résultats des essais.
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ISO 10993-11:2017(F)
4.5 Taille et nombre des groupes
4.5.1 Taille des groupes
La précision de l’essai de toxicité systémique dépend en grande partie du nombre d’animaux employés
par niveau de dose. Le degré de précision requis et, par conséquent, le nombre d’animaux nécessaires
par groupe de doses, varient en fonction de l’objectif de l’étude.
En toute logique, il convient d’augmenter la taille des groupes avec la durée du traitement, de sorte qu’à
la fin de l’étude, un nombre suffisant d’animaux soient disponibles dans chaque groupe pour procéder
à une évaluation biologique approfondie. Toutefois, il convient d’employer le moins d’animaux possible,
tout en garantissant l’obtention de résultats significatifs (voir l’ISO 10993-2). Les tailles minimales de
groupes recommandées, toutes voies confondues, figurent dans le Tableau 1.
Tableau 1 — Tailles minimales de groupes recommandées
Type d’étude Rongeur Espèce autre
a
Aiguë 5 3
a a
Subaiguë 10 (5 d
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.