ISO 11663:2009
(Main)Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
ISO 11663:2009 specifies minimum requirements for dialysis fluids used for haemodialysis and haemodiafiltration, including substitution fluid for haemodiafiltration and haemofiltration. ISO 11663:2009 does not address the requirements for the water and concentrates used to prepare dialysis fluid or the equipment used in its preparation.
Qualité des fluides de dialyse pour hémodialyse et thérapies apparentées
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ISO
СТАНДАРТ 11663
Первое издание
2009-04-15
Качество диализирующего раствора
для гемодиализа и сопутствующей
терапии
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
ISO 11663:2009(R)
©
ISO 2009
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Отказ от ответственности при работе в PDF
Настоящий файл PDF может содержать интегрированные шрифты. В соответствии с условиями лицензирования, принятыми
фирмой Adobe, этот файл можно распечатать или смотреть на экране, но его нельзя изменить, пока не будет получена
лицензия на интегрированные шрифты и они не будут установлены на компьютере, на котором ведется редактирование. В
случае загрузки настоящего файла заинтересованные стороны принимают на себя ответственность за соблюдение
лицензионных условий фирмы Adobe. Центральный секретариат ISO не несет никакой ответственности в этом отношении.
Adobe - торговый знак фирмы Adobe Systems Incorporated.
Подробности, относящиеся к программным продуктам, использованные для создания настоящего файла PDF, можно найти в
рубрике General Info файла; параметры создания PDF были оптимизированы для печати. Были приняты во внимание все
меры предосторожности с тем, чтобы обеспечить пригодность настоящего файла для использования комитетами-членами
ISO. В редких случаях возникновения проблемы, связанной со сказанным выше, просьба проинформировать Центральный
секретариат по адресу, приведенному ниже.
ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЕН АВТОРСКИМ ПРАВОМ
© ISO 2009
Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу ниже или представительства ISO в соответствующей стране.
Бюро авторского права ISO
Почтовый ящик 56 • CH-1211 Женева 20
Тел. + 41 22 749 01 11
Факс + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Нормативные ссылки .1
3 Термины и определения .1
4 Требования .6
4.1 Микробиологическое загрязнение диализирующего раствора .6
4.2 Химическое загрязнение диализирующего раствора .7
5 Испытания на соответствие микробиологическим требованиям .7
Приложение A (информативное) Обоснование разработки и положений данного
международного стандарта.9
Приложение B (информативное) Справочные таблицы из ISO 13959.12
Библиография.15
© ISO 2009 – Все права сохраняются iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. Что касается стандартизации в области электротехники, то
ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной электротехнической комиссией (IEC).
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ISO/IEC,
Часть 2.
Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов.
Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылаются комитетам-
членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения
не менее 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего международного стандарта могут быть
объектом патентных прав. ISO не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного
или всех патентных прав.
ISO 11663 был подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 150, Имплантаты для хирургии,
Подкомитетом SC 2, Сердечнососудистые имплантаты и экстракорпоральные системы.
iv © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Введение
На пациентов на гемодиализе воздействуют большие объемы диализирующих растворов, при этом
мембрана диализатора выступает только в роли барьера от переноса опасных примесей из
диализирующего раствора пациенту. Давно известно, что в воде и концентратах, используемых для
приготовления диализирующих растворов, могут содержаться опасные примеси. Для минимизации
данных опасностей, ISO 13958 и ISO 13959 устанавливают требования к качеству воды и концентратов,
используемых для приготовления диализирующего раствора. Тем не менее, если диализирующий
раствор не аккуратно приготовлен, он может содержать неприемлемый уровень примесей, даже если
он приготовлен из воды и концентрата, соответствующих требованиям ISO 13958 и ISO 13959.
Следовательно, диализирующий раствор может использоваться как исходный материал для online
подготовки жидкостей, предназначенных для вливания пациенту, например, при терапии, такой как
online гемодиафильтрация. По этой причине настоящий стандарт на качество диализирующих
растворов был разработан как дополнение к существующим стандартам на воду и концентрат,
ISO 13959 и ISO 13958, соответственно. Руководство по поддержке пользователей в рутинном
[1]
выполнении требований данного международного стандарта и ISO 13959 можно найти в ISO 23500 .
Данный международный стандарт отражает сознательные усилия профессионалов в области
медицины, пациентов и производителей медицинских изделий в разработке рекомендаций по качеству
диализирующих растворов. Данный международный стандарт ориентирован на профессионалов в
области медицины, участвующих в управлении установками для диализа и текущем уходе за
пациентами, использующих установки для диализа, т.к. они ответственны за конечную подготовку
диализирующего раствора. Рекомендации, содержащиеся в данном документе, не предназначены для
нормативного применения.
Требования данного международного стандарта нацелены на помощь в защите пациентов,
подвергающихся гемодиализу, от негативного влияния известных химических и микробиологических
примесей, которые можно найти в диализирующем растворе, приготовленном несоответствующим
образом. Тем не менее, специалист, заливающий диализирующий раствор для диализа, несет полную
ответственность за обеспечение того, что диализирующий раствор корректно подготовлен и
соответствует требованиям всех применимых стандартов качества.
Глагольные формы, используемые в данном международном стандарте соответствуют описанным в
Приложении Н Директив ISO/IEC, Часть 2. В рамках данного международного стандарта
вспомогательный глагол:
⎯ "должен" означает, что соответствие требованию или испытанию обязательно для соответствия
данному международному стандарту;
⎯ "следует" означает, что соответствие требованию или испытанию желательно, но не обязательно
для соответствия данному международному стандарту; и
⎯ "может" используется для описания возможных способов достижения соответствия требованиям
или испытаниям.
Принципы, включенные в данный международный стандарт, не следует считать жесткими или
статичными. Рекомендации, приведенные здесь, должны периодически пересматриваться для того,
чтобы они соответствовали улучшающемуся пониманию роли чистоты диализирующего раствора в
реакциях пациента и технологическому развитию.
© ISO 2009 – Все права сохраняются v
---------------------- Page: 5 ----------------------
МЕЖДУНАРОДНЫЙ СТАНДАРТ ISO 11663:2009(R)
Качество диализирующего раствора для гемодиализа и
сопутствующей терапии
1 Область применения
В данном международном стандарте определены минимальные требования к диализирующим
растворам, используемым для гемодиализа и гемодиафильтрации, включая замещающие жидкости
для гемодиафильтрации и гемофильтрации. Данный международный стандарт не касается требований
к воде и концентратам, используемым для подготовки диализирующих растворов, или оборудования,
используемого для их подготовки. Эти вопросы покрываются другими стандартами ISO.
Из области применения данного международного стандарта исключаются системы восстановления
диализирующих растворов, в основе которых лежат сорбирующие вещества, в которых
восстанавливаются и рециркулируют малые объемы диализирующих растворов, системы для
непрерывной заместительной терапии функции почек, использующей предварительно упакованные
растворы, и системы и растворы для перитонеального диализа.
2 Нормативные ссылки
Ссылка на следующие документы обязательна при использовании данного документа. Для жестких
ссылок применяются только указанное по тексту издание. Для плавающих ссылок необходимо
использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые
изменения).
ISO 13958, Концентраты для гемодиализа и сопутствующей терапии
ISO 13959, Вода для гемодиализа и сопутствующей терапии
ISO 26722, Оборудование для обработки воды для гемодиализа и сопутствующей терапии
3 Термины и определения
В рамках данного документа применяются следующие термины и определения.
3.1
кислотный концентрат
А-концентрат
acid concentrate
A-concentrate
окисленные концентрированные смеси солей, которые при разведении водой для диализа с
бикарбонатным концентратом образуют диализирующий раствор для использования при диализе
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Термин “кислотный” относится к небольшому количеству кислоты (обычно уксусной кислоты),
включенной в концентрат.
© ISO 2009 – Все права сохраняются 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Кислотный концентрат может содержать глюкозу.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Кислотный концентрат может быть в виде жидкости, сухого порошка или комбинации обоих
форм.
3.2
пороговый уровень
action level
концентрация примеси, при которой следует принять меры, чтобы не допустить повышения до
неприемлемого уровня
3.3
бикарбонатный концентрат
B-концентрат
bicarbonate concentrate
B-concentrate
концентрированный бикарбонат натрия, который при разведении водой для диализа с кислотным
концентратом образуют диализирующий раствор для использования при диализе
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Бикарбонат натрия также известен как двууглекислый натрий.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Некоторые бикарбонатные концентраты могут также содержать хлорид натрия.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Бикарбонатный концентрат может быть в виде жидкости или сухого порошка.
ПРИМЕЧАНИЕ 4 Сухой бикарбонат натрия без добавления хлорида натрия также используется при
приготовлении концентратов для производства растворов бикарбоната натрия, используемого машинами для
диализа для приготовления диализирующего раствора.
3.4
центральная система доставки диализирующего раствора
central dialysis fluid delivery system
система, производящая диализирующий раствор из воды для диализа и концентрата или порошка в
центральной точке и распространяющая диализирующий раствор из центральной точки к отдельным
машинам для диализа
3.5
хлор, общий
chlorine, total
сумма свободного и связанного хлора
ПРИМЕЧАНИЕ Хлор может присутствовать в воде в виде растворенного молекулярного хлора (свободный
хлор) или в форме химических соединений (связанный хлор). Если хлорамин используется для дезинфекции
поступающей жидкости, то он обычно является основным компонентом связанного хлора.
3.6
колониеобразующая единица
colony-forming unit
CFU
мера количества бактериальных или грибковых клеток, которые теоретически развиваются из
единичной клетки или группы клеток при выращивании на твердой среде
ПРИМЕЧАНИЕ Колонии могут развиваться из группы организмов, если они встречаются совместно.
3.7
диализирующий раствор
dialysis fluid
жидкость на водной основе, содержащая электролиты и обычно буфер и глюкозу, предназначенная
для обмена между кровью и раствором при гемодиализе
2 © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Термин “диализирующий раствор” используется на протяжении данного документа в значении
жидкости, приготовленной из воды для диализа и концентратов, доставляемой в диализатор через систему
доставки диализирующего раствора. В значении диализирующего раствора могут использоваться такие фразы как
“диализат”, “раствор для диализа”, или “диализирующая жидкость”.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Диализирующий раствор, вводимый в диализатор, считается “свежим диализирующим
раствором”, а жидкость, выводимая из диализатора, считается “использованным диализирующим раствором”.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Диализирующий раствор не включает предварительно упакованные парентеральные жидкости,
используемые при некоторых видах заместительной терапии функции почек, таких как гемодиафильтрация и
гемофильтрация.
3.8
система доставки диализирующего раствора
dialysis fluid delivery system
устройство, которое: (1) подготавливает диализирующий раствор из воды для диализа и концентратов
в режиме реального времени или хранит и распределяет предварительно смешанный диализирующий
раствор; (2) обеспечивает циркуляцию диализирующего раствора по диализатору; (3) контролирует
температуру, проводимость (или эквивалент), давление и поток диализирующего раствора и утечки
крови; (4) препятствуют диализу в режимах дезинфекции или чистки
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Термин включает резервуары, каналы, дозаторы жидкости для диализа и мониторы и
связанные аварийные сигнализации и контролирующие устройства, собранные как система для целей,
перечисленных выше.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Система доставки диализирующего раствора может быть встроенной частью машины для
диализа отдельного пациента или централизованной системой подготовки, которая питает множество систем
прикроватного контроля.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Система доставки диализирующего раствора также известна как система дозирования и
система поставки диализирующего раствора.
3.9
дезинфекция
disinfection
разрушение патогенных и других видов микроорганизмов температурными или химическими
средствами
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Дезинфекция – это менее летальный процесс, чем стерилизация, т.к. она разрушает
большинство известных патогенных микроорганизмов, но не обязательно разрушает все формы микроорганизмов.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Данное определение “дезинфекции” эквивалентно дезинфекции низкого уровня по
классификации Сполдинга.
3.10
эндотоксины
endotoxin
основной компонент внешней стенки клеток грамотрицательных бактерий
ПРИМЕЧАНИЕ Эндотоксины – это липополисахариды, которые состоят из цепочек полисахаридов, ковалентно
связанных с липидами A. Эндотоксины могут резко активировать как гуморальный, так и клеточный иммунитет,
приводящий к синдрому, характеризующемуся лихорадкой, дрожью, ознобом, гипотензией, полиорганной
недостаточностью и даже смертью, если допустить проникновение в систему кровообращения в достаточном
количестве.
© ISO 2009 – Все права сохраняются 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
3.11
единицы эндотоксинов
endotoxin units
EU
единицы, оцененные при испытании с использованием лизата амебоцита Limulus (Limulus amoebocyte
lysate, LAL) на эндотоксины
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Т.к. активность эндотоксинов зависит от бактерий, от которых они получены, их активность
приводят к стандартному эндотоксину.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 В некоторых странах, концентрации эндотоксинов выражаются в международных единицах
(international units, IU). С 1983, когда была гармонизирована оценка эндотоксинов, EU и IU эквиваленты.
3.12
гемодиафильтрация
haemodiafiltration
форма заместительной терапии функции почек, при которой ненужные растворенные вещества
удаляются из крови путем комбинирования диффузии и конвекции через высокопоточную мембрану
ПРИМЕЧАНИЕ Диффузное перемещение растворенных веществ достигается, используя поток
диализирующего раствора в диализаторе. Конвективный перенос растворенных веществ достигается
добавлением ультрафильтрации с уровнем, превышающим необходимый для получения требуемой потери веса;
баланс жидкости поддерживается инфузией замещающей жидкости в кровь либо перед диализатором
(гемофильтрация с предварительным разведением) либо после диализатора (гемофильтрация с последующим
разведением).
3.13
гемодиализ
haemodialysis
форма заместительной терапии функции почек, при которой ненужные растворенные вещества
удаляются в первую очередь за счет диффузии из кровеносного потока с одной стороны мембраны в
поток диализирующего раствора с другой стороны
ПРИМЕЧАНИЕ Удаление жидкости, достаточное для получения требуемой потери веса, достигается
установкой градиента гидростатического давления через мембрану. Данное удаление жидкости обеспечивает
некоторое дополнительное удаление ненужных растворенных веществ, в частности высокомолекулярных
растворенных веществ.
3.14
гемофильтрация
haemofiltration
форма заместительной терапии функции почек, при которой ненужные растворенные вещества
удаляются из крови путем конвекции
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Конвективный перенос достигается за счет ультрафильтрации через высокопоточную
мембрану. Баланс жидкости поддерживается инфузией замещающей жидкости в кровь либо перед гемофильтром
(гемофильтрация с предварительным разведением) либо после гемофильтра (гемофильтрация с последующим
разведением).
ПРИМЕЧАНИЕ 2 При гемофильтрации отсутствует поток диализирующего раствора.
3.15
испытание с использованием лизата амебоцита Limulus
LAL испытание
Limulus amoebocyte lysate test
LAL test
оценка, используемая для определения эндотоксинов
ПРИМЕЧАНИЕ Метод определения, использующий химический ответ мечехвоста (Limulus polyphemus) на
эндотоксины.
4 © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
3.16
производитель
manufacturer
организация, разрабатывающая, производящая, монтирующая, собирающая, изготовляющая или
обрабатывающая конечное изделие
ПРИМЕЧАНИЕ Производители включают, но не ограничиваются, теми, кто выполняет функции стерилизации
по контракту, установки, повторного этикетирования, повторного производства, повторной упаковки или
разработки спецификации, и начальных дистрибьюторов иностранных организаций, выполняющих эти функции.
Термин не покрывает подготовку концентратов из предварительно упакованных сухих химических элементов в
диализных отделениях или обслуживание концентратов в крупной таре в диализных отделениях после того, как
ответственность за концентраты передана от производителя пользователю.
3.17
микробиологическое загрязнение
microbiological contamination
загрязнение любыми формами микроорганизмов (например, бактерии, дрожжи, грибы и водоросли)
или продуктами жизнедеятельности или разложения организмов, такими как эндотоксины, экзотоксины
и токсины цианобактерий (полученные из сине-зелёных водорослей)
3.18
апирогенный
non-pyrogenic
менее 0,03 EU/мл
ПРИМЕЧАНИЕ Исторически для задания пределов эндотоксинов для устройств и лекарств для инъекций
использовалось пороговое значение пирогенности 5 EU/кг/ч (минимальная доза, приводящая к лихорадке).
3.19
стерильный
sterile
свободный от жизнеспособных микроорганизмов с уровнем обеспечения стерильности (sterility
assurance level, SAL) равным 6
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Термин “стерильный” может использоваться для описания упакованных растворов, которые
были подготовлены с использованием процессы окончательной стерилизации, демонстрирующие вероятность
−6
выживания микроорганизмов 10 , т.е. гарантирующие, что шанс присутствия в стерилизованной единице
жизнеспособных микроорганизмов менее одного на миллион.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Альтернативно термин “стерильный” может использоваться для описания растворов,
приготовленных для немедленного использования непрерывным процессом, валидированным на производство
растворов, свободных от жизнеспособных микроорганизмов, с SAL равным, по крайней мере, 6. Этот SAL
применяется к полному объему раствора, используемого при однократном применении.
3.20
замещающая жидкость
substitution fluid
жидкость, используемая в гемофильтрации и гемодиафильтрации, которая вводится непосредственно
в кровь пациента как замена жидкости, удаленной из крови в процессе фильтрации
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Замещающая жидкость также называется замещающим раствором или заменяющим
раствором.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Замещающая жидкость может также использоваться для введения пилюль, для запуска цепи
экстракорпорального кровообращения и для возврата крови пациенту в конце процедуры.
© ISO 2009 – Все права сохраняются 5
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
3.21
ультрачистый диализирующий раствор
ultrapure dialysis fluid
сильно очищенный диализирующий раствор, который может использоваться вместо обычного
диализирующего раствора или как питательный раствор для возможной дальнейшей обработки для
создания жидкости, предназначенной для инфузии непосредственно в кровь
ПРИМЕЧАНИЕ Широко принятая спецификация ультрачистых диализирующих растворов: < 0,1 CFU/мл и
< 0,03 EU/мл.
3.22
пользователь
user
врач или представитель врача, ответственный за корректное производство и обслуживание
диализирующего раствора
ПРИМЕЧАНИЕ Данный международный стандарт на медицинские изделия направлен в первую очередь на
производителей изделий и в данном контексте “пользователь” определяется, как описано выше.
4 Требования
4.1 Микробиологическое загрязнение диализирующего раствора
4.1.1 Общие положения
Требования, содержащиеся в данном разделе, применяются к образцам диализирующих растворов,
собранных на входе в диализатор или точку реинфузии.
4.1.2 Микробиологические требования к стандартным диализирующим растворам
Стандартный диализирующий раствор должен содержать общее количество жизнеспособных
микроорганизмов менее 100 CFU/мл (при испытании в соответствии с Разделом 5) и концентрацию
эндотоксинов менее 0,5 EU/мл (при испытании в соответствии с Разделом 5).
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Пороговый уровень общего количества жизнеспособных микроорганизмов в диализирующем
растворе следует принимать равным 50 CFU/мл.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Если в диализирующем растворе наблюдается превышение порогового уровня числа
микроорганизмов, следует немедленно принять корректирующие меры, такие как дезинфекция и повторное
испытание, для снижения уровней.
4.1.3 Микробиологические требования к ультрачистым диализирующим растворам
Ультрачистый диализирующий раствор должен содержать общее количество жизнеспособных
микроорганизмов менее 0,1 CFU/мл (при испытании в соответствии с Разделом 5) эндотоксинов менее
0,03 EU/мл (при испытании в соответствии с Разделом 5). Если в ультрачистом диализирующем
растворе эти пределы превышены, следует принять корректирующие меры для снижения уровней до
приемлемого диапазона. Пользователь ответственен за контроль микробиологического состояния
диализирующего раствора в системе после установки. Обязанность пользователя – установить
регулярный текущий контроль.
6 © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
4.1.4 Микробиологические требования к замещающим жидкостям, подготовленным в режиме
реального времени
Требования, содержащиеся в данном разделе, применяются к жидкостям, подготовленным в режиме
реального времени, предназначенным для введения пациенту и проникновения в кровь пациента.
Жидкость должна быть стерильной и апирогенной.
Замещающая жидкость для конвективной терапии, такой как гемодиафильтрация и гемофильтрация,
может производиться в режиме реального времени в процессе ультрафильтрации с фильтрами,
удерживающими бактерии и эндотоксины. Процесс в режиме реального времени должен быть
валидирован на производство стерильной и апирогенной жидкости.
Соответствие жидкости, произведенной в режиме реального времени, требованиям данного
международного стандарта, не может быть продемонстрировано с использованием стандартных
испытательных процедур. По этой причине, соответствие данному международному стандарту должно
обеспечиваться соответствующей работой валидированной системы, верифицированной в
соответствии с инструкциями производителя во время установки и проверяющейся пользователем по
графику контроля и обслуживания. Пользователь должен следовать инструкциям производителя по
использованию валидированной системы, и графики контроля и обслуживания пользователем должны
быть разработаны так, чтобы соответствовать воде и концентратам, используемым для подготовки
замещающей жидкости, продолжали соответствовать спецификациям ISO 13958 и ISO 13959.
4.2 Химическое загрязнение диализирующего раствора
Диализирующий раствор должен быть подготовлен из воды, соответствующей требованиям ISO 13959
и ISO 26722 и кислотных и бикарбонатных концентратов, соответствующих требованиям ISO 13958.
Вода и концентраты должны смешиваться, используя отдельную систему доставки диализирующего
раствора или центральную систему доставки диализирующего раствора, выполненные из материалов,
которые не выпускает химических загрязнителей в готовый диализирующий раствор. Максимальные
уровни химического загрязнения, допустимого в воде, используемой для подготовки диализирующего
раствора, и в концентратах приведены в Таблицах B.1 и B.2.
5 Испытания на соответствие микробиологическим требованиям
Образцы должны быть собраны в месте, где диализирующий раствор поступает в диализатор.
ПРИМЕЧАНИЕ В некоторых новых машинах для диализа поток диализирующего раствора останавливается
при отсоединении выпускной линии от диализатора. В данных случаях машины снабжаются портом отбора
образцов диализирующего раствора, доступ к которому можно получить с помощью шприца. Порт отбора
образцов можно дезинфицировать спиртом и обеспечением воздушной сушки. Затем можно использовать 30 мл
стерильный шприц для отсасывания жидкости из и в порт до заполнения шприца. Заполненный шприц
выбрасывается и собирается свежий образец диализирующего раствора, используя новый стерильный шприц.
Образцы должны быть испытаны в течение 4 ч после сбора или быть немедленно заморожены и
оценены в пределах 24 ч после сбора в соответствии с текущим графиком. Общее число
жизнеспособных микроорганизмов (стандартной число в чашке Петри) должно быть получено,
используя стандартные процедуры микробиологической оценки (методы залитой чашки, намазанной
чашки, мембранного фильтра). Нельзя использовать методики с калиброванным контуром.
Предпочтительные методы и объемы образцов:
Диализирующий раствор, рутинное испытание:
⎯ намазанная чашка, 0,1 мл − 0,3 мл;
⎯ залитая чашка, 0,1 мл −1 мл.
© ISO 2009 – Все права сохраняются 7
---------------------- Page: 12 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Ультрачистый диализирующий раствор, рутинное испытание:
⎯ мембранная фильтрация, 10 мл −1 000 мл.
Замещающая жидкость:
⎯ стерильность не может быть подтверждена на отобранных образцах.
Питательной средой должен быть триптоноглюкозный агар (tryptone glucose extract agar, TGEA),
Reasoners 2A (R2A), или эквивалент. Нельзя использовать кровяной агар или шоколадный агар.
Необходимо использовать температуру инкубации от 17 °C до 23 °C и время инкубации 168 ч (7 д.).
Соответствие микробиологическим стандартам для ультрачистых диализирующих растворов и
замещающим жидкостям, приготовленным в режиме реально времени с использованием
валидированной системы, можно достигнуть следуя требованиям и инструкциям производителя
системы доставки диализирующего раствора.
Присутствие пирогенов должно быть определено испытанием с использованием лизата амебоцитов
Limulus на эндотоксины.
8 © ISO 2009 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 13 ----------------------
ISO 11663:2009(R)
Приложение A
(информативное)
Обоснование разработки и положений
данного международного стандарта
A.1 Микробиологическое загрязнение диализирующего раствора
ПРИМЕЧАНИЕ Информация в данном разделе предназначена для того, чтобы дать читателю исторический
обзор того, как разрабатывались микробиологические пределы для данного документа.
Пирогенные реакции вызываются липополисахаридами или эндотоксинами, связанными с
грамотрицательными бактериями. Кроме того, грамотрицательные водные бактерии показывают
способность к быстрому размножению в различных больничных жидкостях, включая
дистиллированную, деионизированную, смягченную воду и воду с обратным осмосом, которые все в
прошлом использовались для поставки воды для систем для гемодиализа. Диализирующ
...
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11663
First edition
2009-04-15
Quality of dialysis fluid for haemodialysis
and related therapies
Qualité des fluides de dialyse pour hémodialyse et thérapies
apparentées
Reference number
ISO 11663:2009(E)
©
ISO 2009
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
PDF disclaimer
This PDF file may contain embedded typefaces. In accordance with Adobe's licensing policy, this file may be printed or viewed but
shall not be edited unless the typefaces which are embedded are licensed to and installed on the computer performing the editing. In
downloading this file, parties accept therein the responsibility of not infringing Adobe's licensing policy. The ISO Central Secretariat
accepts no liability in this area.
Adobe is a trademark of Adobe Systems Incorporated.
Details of the software products used to create this PDF file can be found in the General Info relative to the file; the PDF-creation
parameters were optimized for printing. Every care has been taken to ensure that the file is suitable for use by ISO member bodies. In
the unlikely event that a problem relating to it is found, please inform the Central Secretariat at the address given below.
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2009
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or
ISO's member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2009 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction.v
1 Scope.1
2 Normative references.1
3 Terms and definitions .1
4 Requirements.5
4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid .5
4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid.6
5 Tests for compliance with microbiological requirements.6
Annex A (informative) Rationale for the development and provisions of this International
Standard .7
Annex B (informative) Reference tables from ISO 13959.10
Bibliography.13
© ISO 2009 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 11663 was prepared by Technical Committee ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcommittee SC 2,
Cardiovascular implants and extracorporeal systems.
iv © ISO 2009 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
Introduction
Haemodialysis patients are directly exposed to large volumes of dialysis fluid, with the dialyser membrane
being the only barrier against transfer of hazardous contaminants from the dialysis fluid to the patient. It has
long been known that there could be hazardous contaminants in the water and concentrates used to prepare
the dialysis fluid. To minimize this hazard, ISO 13958 and ISO 13959 set forth quality requirements for the
water and concentrates used to prepare dialysis fluid. However, if the dialysis fluid is not prepared carefully, it
could contain unacceptable levels of contaminants even though it is prepared from water and concentrates
meeting the requirements of ISO 13958 and ISO 13959. Further, the dialysis fluid might be used as the
starting material for the online preparation of fluids intended for infusion into the patient, for example, in
therapies such as online haemodiafiltration. For these reasons, this International Standard for dialysis fluid
quality was developed to complement the existing standards for water and concentrates, ISO 13959 and
ISO 13958, respectively. Guidelines to aid the user in routinely meeting the requirements of this International
[1]
Standard and ISO 13959 can be found in ISO 23500 .
This International Standard reflects the conscientious efforts of healthcare professionals, patients and medical
device manufacturers to develop recommendations for the quality of dialysis fluid. This International Standard
is directed at the healthcare professionals involved in the management of dialysis facilities and the routine
care of patients treated in dialysis facilities, since they are responsible for the final preparation of dialysis fluid.
The recommendations contained in this document are not intended for regulatory application.
The requirements of this International Standard aim to help protect haemodialysis patients from adverse
effects arising from known chemical and microbiological contaminants that can be found in improperly
prepared dialysis fluid. However, the physician in charge of dialysis has the ultimate responsibility for ensuring
that the dialysis fluid is correctly formulated and meets the requirements of all applicable quality standards.
The verbal forms used in this International Standard conform to usage described in Annex H of the
ISO/IEC Directives, Part 2. For the purposes of this International Standard, the auxiliary verb:
⎯ “shall” means that compliance with a requirement or a test is mandatory for compliance with this
International Standard;
⎯ “should” means that compliance with a requirement or a test is recommended but is not mandatory for
compliance with this International Standard; and
⎯ “may” is used to describe a permissible way to achieve compliance with a requirement or test.
The concepts incorporated in this International Standard should not be considered inflexible or static. The
recommendations presented here should be reviewed periodically in order to assimilate increased
understanding of the role of dialysis fluid purity in patient outcomes and technological developments.
© ISO 2009 – All rights reserved v
---------------------- Page: 5 ----------------------
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11663:2009(E)
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
1 Scope
This International Standard specifies minimum requirements for dialysis fluids used for haemodialysis and
haemodiafiltration, including substitution fluid for haemodiafiltration and haemofiltration. This International
Standard does not address the requirements for the water and concentrates used to prepare dialysis fluid or
the equipment used in its preparation. Those areas are covered by other ISO standards.
Excluded from the scope of this International Standard are sorbent-based dialysis fluid regeneration systems
that regenerate and recirculate small volumes of dialysis fluid, systems for continuous renal replacement
therapy that use prepackaged solutions, and systems and solutions for peritoneal dialysis.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 13958, Concentrates for haemodialysis and related therapies
ISO 13959, Water for haemodialysis and related therapies
ISO 26722, Water treatment equipment for haemodialysis and related therapies
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
3.1
acid concentrate
A-concentrate
acidified concentrated mixture of salts that, when diluted with dialysis water and bicarbonate concentrate,
yields dialysis fluid for use in dialysis
NOTE 1 The term “acid” refers to the small amount of acid (usually acetic acid) that is included in the concentrate.
NOTE 2 Acid concentrate might contain glucose.
NOTE 3 Acid concentrate can be in the form of a liquid, a dry powder or a combination of the two.
3.2
action level
concentration of a contaminant at which steps should be taken to interrupt the trend toward higher,
unacceptable levels
© ISO 2009 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
3.3
bicarbonate concentrate
B-concentrate
concentrated preparation of sodium bicarbonate that, when diluted with dialysis water and acid concentrate,
makes dialysis fluid used for dialysis
NOTE 1 Sodium bicarbonate is also known as sodium hydrogen carbonate.
NOTE 2 Some bicarbonate concentrates also contain sodium chloride.
NOTE 3 Bicarbonate concentrate can be in the form of a liquid or a dry powder.
NOTE 4 Dry sodium bicarbonate, without added sodium chloride, is also used in concentrate generators to produce a
saturated solution of sodium bicarbonate used by the dialysis machine to make dialysis fluid.
3.4
central dialysis fluid delivery system
system that produces dialysis fluid from dialysis water and concentrate or powder at a central point and
distributes the dialysis fluid from the central point to individual dialysis machines
3.5
chlorine, total
sum of free and combined chlorine
NOTE chlorine can exist in water as dissolved molecular chlorine (free chlorine) or in chemically combined forms
(combined chlorine). Where chloramine is used to disinfect water supplies, chloramine is usually the principal component
of combined chlorine.
3.6
colony-forming unit
CFU
measure of bacterial or fungal cell numbers that theoretically arise from a single cell or group of cells when
grown on solid media
NOTE Colonies can form from groups of organisms when they occur in aggregates.
3.7
dialysis fluid
aqueous fluid containing electrolytes and usually buffer and glucose, which is intended to exchange solutes
with blood during haemodialysis
NOTE 1 The term “dialysis fluid” is used throughout this document to mean the fluid made from dialysis water and
concentrates, which is delivered to the dialyser by the dialysis fluid delivery system. Such phrases as “dialysate”, “dialysis
solution”, or “dialysing fluid” may be used in place of dialysis fluid.
NOTE 2 The dialysis fluid entering the dialyser is referred to as “fresh dialysis fluid”, while the fluid leaving the dialyser
is referred to as “spent dialysis fluid”.
NOTE 3 Dialysis fluid does not include prepackaged parenteral fluids used in some renal replacement therapies, such
as haemodiafiltration and haemofiltration.
3.8
dialysis fluid delivery system
device that: (1) prepares dialysis fluid on line from dialysis water and concentrates or that stores and
distributes premixed dialysis fluid; (2) circulates the dialysis fluid through the dialyser; (3) monitors the dialysis
fluid for temperature, conductivity (or equivalent), pressure, flow and blood leaks; (4) prevents dialysis during
disinfection or cleaning modes
NOTE 1 The term includes reservoirs, conduits, proportioning devices for the dialysis fluid, and monitors and
associated alarms and controls assembled as a system for the purposes listed above.
2 © ISO 2009 – All rights reserved
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
NOTE 2 The dialysis fluid delivery system can be an integral part of the single patient dialysis machine or a centralized
preparation system which feeds multiple bedside monitoring systems.
NOTE 3 Dialysis fluid delivery systems are also known as proportioning systems and dialysis fluid supply systems.
3.9
disinfection
destruction of pathogenic and other kinds of microorganisms by thermal or chemical means
NOTE 1 Disinfection is a less lethal process than sterilization, because it destroys most recognized pathogenic
microorganisms but does not necessarily destroy all microbial forms.
NOTE 2 This definition of “disinfection” is equivalent to low-level disinfection in the Spaulding classification.
3.10
endotoxin
major component of the outer cell wall of gram-negative bacteria
NOTE Endotoxins are lipopolysaccharides, which consist of a polysaccharide chain covalently bound to lipid A.
Endotoxins can acutely activate both humoral and cellular host defences, leading to a syndrome characterized by fever,
shaking, chills, hypotension, multiple organ failure and even death if allowed to enter into circulation in a sufficient dose.
3.11
endotoxin units
EU
units assayed by the Limulus amoebocyte lysate (LAL) test when testing for endotoxins
NOTE 1 Because the activity of endotoxins depends on the bacteria from which they are derived, their activity is
referred to a standard endotoxin.
NOTE 2 In some countries, endotoxin concentrations are expressed in international units (IU). Since the 1983
harmonization of endotoxin assays, EU and IU are equivalent.
3.12
haemodiafiltration
form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed from blood by a combination of
diffusion and convection through a high-flux membrane
NOTE Diffusive solute removal is achieved using a dialysis fluid stream as in haemodialysis. Convective solute
removal is achieved by adding ultrafiltration in excess of that needed to obtain the desired weight loss; fluid balance is
maintained by infusing a replacement solution into the blood either before the dialyser (pre-dilution haemodiafiltration) or
after the dialyser (post-dilution haemodiafiltration).
3.13
haemodialysis
form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed primarily by diffusion from blood
flowing on one side of a membrane into dialysis fluid flowing on the other side
NOTE Fluid removal that is sufficient to obtain the desired weight loss is achieved by establishing a hydrostatic
pressure gradient across the membrane. This fluid removal provides some additional waste solute removal, particularly for
higher molecular weight solutes.
3.14
haemofiltration
form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed from blood by convection
NOTE 1 Convective transport is achieved by ultrafiltration through a high-flux membrane. Fluid balance is maintained
by infusing a replacement solution into the blood either before the haemofilter (pre-dilution haemofiltration) or after the
haemofilter (post-dilution haemofiltration).
NOTE 2 There is no dialysis fluid stream in haemofiltration.
© ISO 2009 – All rights reserved 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
3.15
Limulus amoebocyte lysate test
LAL test
assay used to detect endotoxin
NOTE The detection method uses the chemical response of the horseshoe crab (Limulus polyphemus) to endotoxin.
3.16
manufacturer
entity that designs, manufactures, fabricates, assembles, formulates or processes a finished device
NOTE Manufacturers include, but are not limited to, those who perform the functions of contract sterilization,
installation, relabelling, remanufacturing, repacking or specification development, and initial distributors of foreign entities
performing these functions. The term does not cover preparation of concentrates from prepackaged dry chemicals at a
dialysis facility or the handling of bulk concentrates at a dialysis facility after responsibility for the concentrate is transferred
from the manufacturer to the user.
3.17
microbiological contamination
contamination with any form of microorganism (e.g., bacteria, yeast, fungi and algae) or with the by-products
of living or dead organisms such as endotoxins, exotoxins and cyanobacterial toxins (derived from blue-green
algae)
3.18
non-pyrogenic
less than 0,03 EU/ml
NOTE Historically, the threshold pyrogenic dose of 5 EU/kg/h (the minimum dose that produces fever) has been used
to set endotoxin limits of devices and injectable medications.
3.19
sterile
free from viable microorganisms with a sterility assurance level (SAL) of 6
NOTE 1 “sterile” can be used to describe a packaged solution that was prepared using a terminal sterilization process
−6
that has been demonstrated to achieve a 10 microbial survivor probability, i.e., assurance of less than one chance in
one million that viable microorganisms are present in the sterilized article.
NOTE 2 Alternatively, “sterile” can be used to describe a solution prepared for immediate use by a continuous process
that has been validated to produce a solution free from viable microorganisms with a SAL of at least 6. This SAL applies to
the total volume of solution used in a single application.
3.20
substitution fluid
fluid used in haemofiltration and haemodiafiltration treatments which is infused directly into the patient’s blood
as a replacement for the fluid that is removed from the blood by filtration
NOTE 1 Substitution fluid is also referred to as substitution solution or replacement solution.
NOTE 2 Substitution fluid may also be used for bolus administration, for priming of extracorporeal blood circuit and for
returning blood to the patient at the end of a treatment.
3.21
ultrapure dialysis fluid
highly purified dialysis fluid that can be used in place of conventional dialysis fluid or as feed solution for
possible further processing to create fluid intended for infusion directly into the blood
NOTE A widely accepted specification of ultrapure dialysis fluid is < 0,1 CFU/ml and < 0,03 EU/ml.
4 © ISO 2009 – All rights reserved
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
3.22
user
physician or physician’s representative responsible for the actual production and handling of dialysis fluid
NOTE This medical device International Standard is mainly directed to device manufacturers, and in that context the
“user” is as noted above.
4 Requirements
4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
4.1.1 General
The requirements contained in this clause apply to a sample of the dialysis fluid collected at the inlet to the
dialyser or the reinfusion point.
4.1.2 Microbiological requirements for standard dialysis fluid
Standard dialysis fluid shall contain a total viable microbial count of less than 100 CFU/ml (when tested in
accordance with Clause 5) and an endotoxin concentration of less than 0,5 EU/ml (when tested in accordance
with Clause 5).
NOTE 1 The action level for the total viable microbial count in dialysis fluid should be 50 CFU/ml.
NOTE 2 If microbial counts exceeding the action levels are observed in the dialysis fluid, corrective measures, such as
disinfection and retesting, should be taken promptly to reduce the levels.
4.1.3 Microbiological requirements for ultrapure dialysis fluid
Ultrapure dialysis fluid shall contain a total viable microbial count of less than 0,1 CFU/ml (when tested in
accordance with Clause 5) and an endotoxin concentration less than 0,03 EU/ml (when tested in accordance
with Clause 5). If those limits are exceeded in ultrapure dialysis fluid, corrective measures should be taken to
reduce the levels to an acceptable range. The user is responsible for monitoring the dialysis fluid bacteriology
of the system following installation. It is incumbent on the user to establish a regular monitoring routine.
4.1.4 Microbiological requirements for online prepared substitution fluid
The requirements contained in this clause apply to online prepared fluid intended to be infused into the patient
as it enters the patient's blood.
This fluid shall be sterile and non-pyrogenic.
Substitution fluid for convective therapies, such as haemodiafiltration and haemofiltration, may be produced
online by a process of ultrafiltration with bacteria and endotoxin retentive filters. This online-process shall be
validated to produce fluid that is sterile and non-pyrogenic.
Compliance of online produced fluid with the requirements of this International Standard cannot be
demonstrated with traditional test procedures. For this reason, compliance with this International Standard
shall be ensured by proper operation of a validated system, verified according to the manufacturer's
instructions at the time of installation, and confirmed by the user with a regular monitoring and maintenance
schedule. The user shall follow the manufacturer’s instructions for use of the validated system, and the user’s
monitoring and maintenance schedule shall be designed to confirm that the water and concentrates used to
prepare the substitution fluid continue to meet the specifications of ISO 13958 and ISO 13959.
© ISO 2009 – All rights reserved 5
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid
Dialysis fluid shall be prepared from water meeting the requirements of ISO 13959 and ISO 26722 and acid
and bicarbonate concentrates meeting the requirements of ISO 13958. The water and concentrates shall be
combined using individual dialysis fluid delivery systems or a central dialysis fluid delivery system constructed
from materials that do not contribute chemical contaminants to the final dialysis fluid. The maximum levels of
chemical contaminants permitted in water used to prepare dialysis fluid and concentrates are given in
Tables B.1 and B.2.
5 Tests for compliance with microbiological requirements
Samples shall be collected where the dialysis fluid enters the dialyser.
NOTE In some newer dialysis machines, dialysis fluid flow stops when the effluent line is disconnected from the
dialyser. In these instances, the machines are equipped with dialysis fluid sampling ports that can be accessed using a
syringe. Sample ports can be disinfected with alcohol and allowed to air dry. A 30 ml sterile syringe can then be used to
aspirate dialysis fluid out of and into the port before filling the syringe. The filled syringe is discarded, and a fresh sample
of dialysis fluid collected using a new sterile syringe.
Samples shall be assayed within 4 h of collection, or be immediately refrigerated and assayed within 24 h of
collection on a regular schedule. Total viable microbial counts (standard plate counts) shall be obtained using
conventional microbiological assay procedures (pour plate, spread plate, membrane filter techniques). The
calibrated loop technique shall not be used.
Preferred methods and sample volumes:
Dialysis fluid, routine test:
⎯ spread plate, 0,1 ml − 0,3 ml;
⎯ pour plate, 0,1 ml −1 ml.
Ultrapure dialysis fluid, routine test:
⎯ membrane filtration, 10 ml −1 000 ml.
Substitution fluid:
⎯ sterility cannot be proven by sampling.
Culture media shall be tryptone glucose extract agar (TGEA), Reasoners 2A (R2A), or equivalent. Blood agar
and chocolate agar shall not be used. Incubation temperatures of 17 °C to 23 °C and an incubation time of
168 h (7 d) shall be used.
Compliance with the microbial standards for ultrapure dialysis fluid and substitution fluid prepared online with
a validated system can be met by following the requirements and instructions of the manufacturer of the
dialysis fluid delivery system.
The presence of pyrogens shall be determined by the Limulus amoebocyte lysate test for endotoxins.
6 © ISO 2009 – All rights reserved
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 11663:2009(E)
Annex A
(informative)
Rationale for the development and provisions of
this International Standard
A.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
NOTE The information in this clause is intended to give the reader a historical prospective of how the microbial limits
were developed for this document.
Pyrogenic reactions are caused by lipopolysaccharides or endotoxins that are associated with gram-negative
bacteria. Furthermore, gram-negative water bacteria have been shown to have the capability of multiplying
rapidly in a variety of hospital-associated fluids, including distilled, deionized, reverse osmosis and softened
water, all of which have been used in the past as supply water for haemodialysis systems. The dialysis fluid,
which is a balanced salt solution made with this water, likewise provides a very good growth medium for these
types of bacterium. Several studies have demonstrated that the incidence of pyrogenic reactions can be
[10] [14]
related directly to the number of bacteria in dialysis fluid (Dawids and Vejlsgaard ; Favero et al. ; Favero
[15]
et al. ). Even at low levels of bacterial contamination, pyrogenic reactions have been reported when the
source of endotoxin was exogenous to the dialysis system (i.e. present in the community water supply)
[18]
(Hindman et al. ).
[22] [23]
Several investigators (Jones et al. ; Kidd ) have shown that bacteria growing in dialysis fluid can produce
[17]
products that cross dialysis membranes. It has also been shown (Gazenfeldt-Gazit and Eliahou ; Raij et
[37]
al. ) that gram-negative bacteria growing in dialysis fluid produced endotoxins that in turn stimulated the
production of anti-endotoxin antibodies in haemodialysis patients. These data suggest that bacterial
endotoxins, although relatively large molecules, do indeed cross dialysis membranes, either intact or as
fragments. The use of the very permeable membranes known as high-flux membranes has raised the
possibility of a greater likelihood of passage of endotoxins into the blood path. Several studies support this
[51]
contention. Vanholder et al. observed an increase in plasma endotoxin concentrations during dialysis
3 4
against dialysis fluid containing 10 to 10 CFU/ml Pseudomonas species. In vitro studies using both
radiolabelled lipopolysaccharide and biological assays have demonstrated that biologically active substances
[26]
derived from bacteria found in dialysis fluid can cross a variety of dialysis membranes (Laude-Sharp et al. ;
[13] [29] [49] [9] [43]
Evans and Holmes ; Lonnemann et al. ; Ureña et al. ; Bommer et al. ; Schindler et al. ; Weber et
[52] [44]
al. ; Schindler et al. ). Also, patients treated with high-flux membranes are reported to have higher levels
of anti-endotoxin antibodies than normal subjects or patients treated with conventional low-flux membranes
[53]
(Yamagami et al. ). Finally, it was reported that the use of high-flux dialysers is a significant risk factor for
[46]
pyrogenic reactions (Tokars et al. ). Although other investigators have not been able to demonstrate
[6] [8]
endotoxin transfer across dialysis membranes (Bernick et al. ; Bommer et al. ), the preponderance of
reports now supports the ability of endotoxin to transfer across at least some high-flux membranes under
some operating conditions. Consequently, it seems prudent to impose an upper limit on the endotoxin content
of dialysis water and dialysis fluid. A level of 2 EU/ml was chosen by AAMI as the upper limit for endotoxin,
since these levels were easily achieved with contemporary water treatment systems using reverse osmosis,
ultrafiltration or both. At the same time the European Community chose to use 0,25 EU/ml as the maximum
allowable level of endotoxin in dialysis water. When ISO 13959 was revised in 2009, the 0,25 EU/ml limit for
dialysis water was included. In developing this International Standard for dialysis fluid quality, the maximum
allowable level of endotoxin was set at 0,5 EU/ml by the Limulus amebocyte lysate test. The level is set higher
than that for dialysis water in recognition that water and concentrates can contribute endotoxin to the final
dial
...
DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/DIS 11663
ISO/TC 150/SC 2 Secretariat: ANSI
Voting begins on: Voting terminates on:
2008-02-01 2008-07-01
INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION • МЕЖДУНАРОДНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ • ORGANISATION INTERNATIONALE DE NORMALISATION
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
Qualité des fluides de dialyse pour hémodialyse et thérapies annexes
ICS 11.040.40
In accordance with the provisions of Council Resolution 15/1993 this document is circulated in
the English language only.
Conformément aux dispositions de la Résolution du Conseil 15/1993, ce document est distribué
en version anglaise seulement.
To expedite distribution, this document is circulated as received from the committee secretariat.
ISO Central Secretariat work of editing and text composition will be undertaken at publication
stage.
Pour accélérer la distribution, le présent document est distribué tel qu'il est parvenu du
secrétariat du comité. Le travail de rédaction et de composition de texte sera effectué au
Secrétariat central de l'ISO au stade de publication.
THIS DOCUMENT IS A DRAFT CIRCULATED FOR COMMENT AND APPROVAL. IT IS THEREFORE SUBJECT TO CHANGE AND MAY NOT BE
REFERRED TO AS AN INTERNATIONAL STANDARD UNTIL PUBLISHED AS SUCH.
IN ADDITION TO THEIR EVALUATION AS BEING ACCEPTABLE FOR INDUSTRIAL, TECHNOLOGICAL, COMMERCIAL AND USER PURPOSES, DRAFT
INTERNATIONAL STANDARDS MAY ON OCCASION HAVE TO BE CONSIDERED IN THE LIGHT OF THEIR POTENTIAL TO BECOME STANDARDS TO
WHICH REFERENCE MAY BE MADE IN NATIONAL REGULATIONS.
RECIPIENTS OF THIS DRAFT ARE INVITED TO SUBMIT, WITH THEIR COMMENTS, NOTIFICATION OF ANY RELEVANT PATENT RIGHTS OF WHICH
THEY ARE AWARE AND TO PROVIDE SUPPORTING DOCUMENTATION.
©
International Organization for Standardization, 2008
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/DIS 11663
PDF disclaimer
This PDF file may contain embedded typefaces. In accordance with Adobe's licensing policy, this file may be printed or viewed but shall
not be edited unless the typefaces which are embedded are licensed to and installed on the computer performing the editing. In
downloading this file, parties accept therein the responsibility of not infringing Adobe's licensing policy. The ISO Central Secretariat
accepts no liability in this area.
Adobe is a trademark of Adobe Systems Incorporated.
Details of the software products used to create this PDF file can be found in the General Info relative to the file; the PDF-creation
parameters were optimized for printing. Every care has been taken to ensure that the file is suitable for use by ISO member bodies. In the
unlikely event that a problem relating to it is found, please inform the Central Secretariat at the address given below.
Copyright notice
This ISO document is a Draft International Standard and is copyright-protected by ISO. Except as permitted
under the applicable laws of the user's country, neither this ISO draft nor any extract from it may be
reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means, electronic, photocopying,
recording or otherwise, without prior written permission being secured.
Requests for permission to reproduce should be addressed to either ISO at the address below or ISO's
member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Reproduction may be subject to royalty payments or a licensing agreement.
Violators may be prosecuted.
©
ii ISO 2008 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/DIS 11663
33 Contents Page
34 Foreword. iv
35 Introduction . v
36 1 Scope.1
37 1.1 General .1
38 1.2 Exclusions .1
39 2 Normative references.1
40 3 Definitions.1
41 4 Requirements.5
42 4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid.5
43 4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid.6
44 5 Tests for compliance with microbiological requirements .6
45 5.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid.6
46 Annex A (informative) Rationale for the development and provisions of this standard.7
47 A.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid.7
48 A.2 Chemical contaminants in dialysis fluid.8
49 A.3 Tests for compliance with microbiological requirements .8
50 Annex B (informative) . 10
51 Table B.1 (reproduced from ISO 13959) — Maximum allowable levels of toxic chemicals
52 and dialysis fluid electrolytes in dialysis water .10
53 Table B.2 (reproduced from ISO 13959) — Maximum allowable levels of trace elements in
54 dialysis water. 10
55 Table 3 (reproduced from ISO 13959) — Analytical tests for chemical contaminants. 11
© ISO 2007 – All rights reserved iii
DRAFT 2008
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/DIS 11663
56 Foreword
57 ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national
58 standards bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally
59 carried out through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a
60 technical committee has been established has the right to be represented on that committee.
61 International organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in
62 the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all
63 matters of electrotechnical standardization.
64 International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives,
65 Part 2.
66 The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International
67 Standards adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting.
68 Publication as an International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies
69 casting a vote.
70 Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
71 patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
72 ISO 11663 was prepared by Technical Committee ISO/TC 150, Subcommittee SC 2, Cardiovascular
73 implants and extracorporeal systems.
74
iv © ISO 2007 – All rights reserved
DRAFT 2008
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/DIS 11663
75 Introduction
76 Haemodialysis patients are directly exposed to large volumes of dialysis fluid, with the haemodialyzer
77 membrane being the only barrier against transfer of hazardous contaminants from the dialysis fluid to
78 the patient. It has long been known that there could be hazardous contaminants in the water and
79 concentrates used to prepare the dialysis fluid. To minimize this hazard, ISO 13959, Water for
80 haemodialysis and related therapies, and ISO 13958, Concentrates for haemodialysis and related
81 therapies, set forth quality requirements for the water and concentrates used to prepare dialysis fluid.
82 However, if the dialysis fluid is not prepared carefully, it could contain unacceptable levels of
83 contaminants even though it is prepared from water and concentrates meeting the requirements of
84 ISO 13959 and ISO 13958. Further, the dialysis fluid may be used as the starting material for the
85 online preparation of fluids intended for infusion into the patient, for example, in therapies such as
86 online haemodiafiltration. For these reasons, this International Standard for dialysis fluid quality to
87 complement the existing standards for water and concentrates, ISO 13959 and ISO 13958,
88 respectively, was developed. Guidelines to aid the user in routinely meeting the requirements of this
89 standard and ISO 13959 can be found in ISO 23500, Guidance for the preparation and quality
90 management of fluids for haemodialysis and related therapies.
91 This International Standard reflects the conscientious efforts of health care professionals, patients,
92 and medical device manufacturers to develop recommendations for the quality of dialysis fluid. This
93 International Standard is directed at the healthcare professionals involved in the management of
94 dialysis facilities and the routine care of patients treated in dialysis facilities, since they are
95 responsible for the final preparation of dialysis fluid. The recommendations contained in this
96 document are not intended for regulatory application.
97 The requirements of this International Standard aim to help protect haemodialysis patients from
98 adverse effects arising from known chemical and microbiological contaminants that can be found in
99 improperly prepared dialysis fluid. However, the physician in charge of dialysis has the ultimate
100 responsibility for ensuring that the dialysis fluid is correctly formulated and meets the requirements of
101 all applicable quality standards.
102 The term “should” as used in this document reflects the committee’s intent to define goals, not
103 requirements. The term “shall” as used here denotes quality recommendations and procedures that
104 are considered worthy of particular emphasis or that are required by regulating authorities. The term
105 “must” is used only to describe unavoidable situations, including those mandated by government
106 regulation.
107 The concepts incorporated in this International Standard should not be considered inflexible or static.
108 The recommendations presented here should be reviewed periodically in order to assimilate
109 increased understanding of the role of dialysis fluid purity in patient outcomes and technological
110 developments.
111
© ISO 2007 – All rights reserved v
DRAFT 2008
---------------------- Page: 5 ----------------------
DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/DIS 11663
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
114 1 Scope
115 1.1 General
116 This International Standard specifies minimum requirements for dialysis fluids used for haemodialysis
117 and haemodiafiltration, including substitution fluid for haemodiafiltration and haemofiltration. This
118 standard does not address the requirements for the water and concentrates used to prepare dialysis
119 fluid or the equipment used in its preparation. Those areas are covered by other ISO standards.
120 1.2 Exclusions
121 Excluded from the scope of this International Standard are sorbent-based dialysis fluid regeneration
122 systems that regenerate and recirculate small volumes of dialysis fluid, systems for continuous renal
123 replacement therapy that use prepackaged solutions, and systems and solutions for peritoneal
124 dialysis.
125 2 Normative references
126 The following referenced documents are indispensable for the application of this document. The way
127 in which these referenced documents are cited in normative requirements determines the extent (in
128 whole or in part) to which they apply. For dated references, only the edition cited applies. For
129 undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments)
130 applies.
131 2.1 ISO 13958, Concentrates for haemodialysis and related therapies
132 2.2 ISO 13959, Water for haemodialysis and related therapies
133 2.3 ISO 26722, Water treatment equipment for haemodialysis and related therapies
134 3 Definitions
135 For the purposes of this International Standard, the following terms and definitions apply.
136 3.1
137 acid concentrate
138 acidified concentrated solution of salts that may contain glucose (sometimes referred to as
139 "dextrose"), which, when diluted with dialysis water and bicarbonate concentrate, yields dialysis fluid
140 for use in dialysis
141 NOTE The term “acid” refers to the small amount of acid (usually acetic acid) that is included in the concentrate.
© ISO 2007 – All rights reserved 1
DRAFT 2008
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO/DIS 11663
142 3.2
143 action level
144 concentration of a contaminant at which steps should be taken to interrupt the trend toward higher,
145 unacceptable levels
146 3.3
147 bacteriology
148 area of study within the field of microbiology that deals with the study of bacteria
149 3.4
150 bicarbonate concentrate
151 concentrated preparation of sodium bicarbonate that, when diluted with dialysis water and acid
152 concentrate, makes dialysis fluid used for dialysis
153 NOTE 1 Some bicarbonate concentrates also contain sodium chloride.
154 NOTE 2 Bicarbonate is also known as sodium hydrogen carbonate.
155 3.5
156 central dialysis fluid system
157 system that produces dialysis fluid from dialysis water and concentrate or powder at a central point
158 and distributes the dialysis fluid from the central point to individual dialysis machines
159 3.6
160 chlorine, total
161 sum of free and combined chlorine
162 NOTE chlorine can exist in water as dissolved molecular chlorine (free chlorine) or in chemically combined forms
163 (combined chlorine). Where chloramine is used to disinfect water supplies, chloramine is usually the principal
164 component of combined chlorine.
165 3.7
166 CFU
167 colony-forming unit
168 organism capable of replicating to form a distinct, visible colony on a culture plate.
169 NOTE In practice, a colony may be formed by a group of organisms
170 3.8
171 dialysis fluid
172 aqueous fluid containing electrolytes, buffer and, usually, glucose, which is intended to exchange
173 solutes with blood during haemodialysis
174 NOTE 1 The word “dialysis fluid” is used throughout this document to mean the fluid made from dialysis water
175 and concentrates that is delivered to the dialyser by the dialysis fluid supply system. Such phrases as “dialysate”
176 or “dialysis solution” can be used in place of dialysis fluid.
177 NOTE 2 The dialysis fluid entering the dialyser is referred to as “fresh dialysis fluid,“ while the fluid leaving the
178 dialyser is referred to as “spent dialysis fluid.”
179 3.9
180 dialysis fluid supply system
181 devices that: (1) prepare dialysis fluid online from dialysis water and concentrates or that store and
182 distribute premixed dialysis fluid; (2) circulate the dialysis fluid through the dialyzer; (3) monitor the
183 dialysis fluid for temperature, conductivity (or equivalent), pressure, flow, and blood leaks; and (4)
184 prevent dialysis during disinfection or cleaning modes
185 NOTE 1 The term includes reservoirs, conduits, proportioning devices for the dialysis fluid, and monitors and
186 associated alarms and controls assembled as a system for the characteristics listed above.
2 © ISO 2007 – All rights reserved
DRAFT 2008
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO/DIS 11663
187 NOTE 2 The dialysis fluid supply system may be an integral part of the single patient dialysis machine or a
188 centralized preparation system which feeds multiple bedside monitoring systems.
189 NOTE 3 Dialysis fluid supply systems are also known as proportioning systems and dialysis fluid delivery
190 systems.
191 3.10
192 disinfection
193 destruction of pathogenic and other kinds of microorganisms by thermal or chemical means
194 NOTE 1 Disinfection is a less lethal process than sterilization, because it destroys most recognized pathogenic
195 microorganisms but does not necessarily destroy all microbial forms.
196 NOTE 2 This definition of “disinfection” is equivalent to low-level disinfection in the Spalding classification.
197 3.11
198 endotoxin
199 major component of the outer cell wall of gram-negative bacteria
200 NOTE Endotoxins are lipopolysaccharides, which consist of a polysaccharide chain covalently bound to lipid A.
201 Endotoxins can acutely activate both humoral and cellular host defenses, leading to a syndrome characterized by
202 fever, shaking, chills, hypotension, multiple organ failure, and even death if allowed to enter the circulation in a
203 sufficient dose (see also pyrogen)
204 3.12
205 EU
206 endotoxin units
207 units assayed by the Limulus amoebocyte lysate (LAL) method when testing for endotoxins
208 NOTE 1 Because the activity of endotoxins depends on the bacteria from which they are derived, their activity is
209 referred to a standard endotoxin.
210 NOTE 2 In some countries, endotoxin concentrations are expressed in international units (IU). Since the 1983
211 harmonization of endotoxin assays, EU and IU are equivalent.
212 3.13
213 haemodiafiltration
214 form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed from blood by a combination of
215 diffusion and convection through a high-flux membrane
216 NOTE Diffusive solute removal is achieved using a dialysis fluid stream as in haemodialysis. Convective solute
217 removal is achieved by adding ultrafiltration in excess of that needed to obtain the desired weight loss; fluid
218 balance is maintained by infusing a replacement solution into the blood either before the dialyser (pre-dilution
219 haemodiafiltration) or after the dialyser (post-dilution haemodiafiltration).
220 3.14
221 haemodialysis
222 form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed primarily by diffusion from
223 blood flowing on one side of a membrane into dialysis fluid flowing on the other side
224 NOTE Fluid removal that is sufficient to obtain the desired weight loss is achieved by establishing a hydrostatic
225 pressure gradient across the membrane. This fluid removal provides some additional waste solute removal,
226 particularly for higher molecular weight solutes.
227 3.15
228 haemofiltration
229 form of renal replacement therapy in which waste solutes are removed from blood by convection
230 NOTE 1 Convective transport is achieved by ultrafiltration through a high-flux membrane. Fluid balance is
231 maintained by infusing a replacement solution into the blood either before the haemofilter (pre-dilution
232 haemofiltration) or after the haemofilter (post-dilution haemofiltration).
© ISO 2007 – All rights reserved 3
DRAFT 2008
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/DIS 11663
233 NOTE 2 There is no dialysis fluid stream in haemofiltration.
234 3.16
235 LAL
236 Limulus amoebocyte lysate test
237 assay used to detect endotoxin
238 NOTE The detection method uses the chemical specific response of the horseshoe crab (Limulus polyphemus)
239 to endotoxin.
240 3.17
241 manufacturer
242 entity that designs, manufactures, fabricates, assembles, formulates or processes a finished device
243 NOTE Manufacturers include, but are not limited to, those who perform the functions of contract sterilization,
244 installation, relabelling, remanufacturing, repacking, or specification development, and initial distributors of foreign
245 entities performing these functions.
246 3.18
247 microbial
248 referring to microscopic organisms, bacteria, fungi, and so forth
249 NOTE see also bacteriology.
250 3.19
251 microbiological contamination
252 contamination with any form of microorganism (e.g., bacteria, yeast, fungi, and algae) or with the by-
253 products of living or dead organisms such as endotoxins, exotoxins, and microcystin (derived from
254 blue-green algae)
255 3.20
256 non-pyrogenic
257 Less than 0,03 EU/mL by the LAL assay.
258 3.21
259 pyrogen
260 fever-producing substance
261 NOTE Pyrogens are most often lipopolysaccharides of gram-negative bacterial origin (see also endotoxin).
262 3.22
263 sterile
264 free from viable microorganisms
265 NOTE For solutions used in haemodialysis and related therapies, “sterile” can be used to describe a packaged
266 solution that was prepared using a terminal sterilization process that has been demonstrated to achieve a
-6
267 probability of 10 that only one appropriate indicator microorganism can survive. Alternatively, “sterile” can be
268 used to describe a solution prepared for immediate use by a continuous filtration process that has been validated
269 to produce a solution free from viable microorganisms even if one filtration step fails.
270 3.23
271 substitution fluid
272 fluid used in haemofiltration and haemodiafiltration treatments that is infused directly into the patient’s
273 blood as a replacement for the fluid that is removed from the blood by filtration
274 NOTE 1 Substitution fluid may also be referred to as substitution solution or replacement solution.
275 NOTE 2: Substitution fluid may also be used for bolus administration, for priming of extracorporeal blood circuit,
276 and for returning blood to the patient at the end of a treatment.
4 © ISO 2007 – All rights reserved
DRAFT 2008
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO/DIS 11663
277 3.24
278 ultrafilter
279 membrane filter that purifies fluids for haemodialysis by ultrafiltration thereby removing bacteria and
280 bacterial products like endotoxins.
281 NOTE 1 Performance is usually rated in terms of retention values for microorganisms and endotoxin. Some
282 ultrafilters also remove endotoxins by adsorption.
283 NOTE 2 Ultrafilters may be configured in a cross-flow or dead ended mode.
284 3.25
285 ultrapure dialysis fluid
286 highly purified dialysis fluid that can be used in place of conventional dialysis fluid or as feed solution
287 for possible further processing to create fluid intended for infusion directly into the blood
288 NOTE A widely accepted definition of ultrapure dialysis fluid is < 0,1 CFU/mL and < 0,03 EU/mL.
289 3.26
290 user
291 physician or physician’s representative
292 NOTE This International Standard is directed to the “user.”
293 4 Requirements
294 4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
295 4.1.1 General
296 The requirements contained in this clause apply to a sample of the dialysis fluid collected at the inlet
297 to the dialyser or the reinfusion point.
298 4.1.2 Microbiological requirements for standard dialysis fluid
299 Standard dialysis fluid shall contain a total viable microbial count of not more than 100 CFU/mL (when
300 tested in accordance to clause 5.1) and an endotoxin concentration of not more than 0,5 EU/mL
301 (when tested in accordance to clause 5.1). The action level for the total viable microbial count in
302 dialysis fluid should be 50 CFU/mL.
303 If microbial counts exceeding the action levels are observed in the dialysis fluid, corrective measures,
304 such as disinfection and retesting, should promptly be taken to reduce the levels.
305 4.1.3 Microbiological requirements for ultrapure dialysis fluid
306 Ultrapure dialysis fluid shall contain a total viable microbial count not more than 0,1 CFU/mL (when
307 tested in accordance to clause 5.1) and an endotoxin concentration not more than 0,03 EU/mL (when
308 tested in accordance to clause 5.1). If those limits are exceeded in ultrapure dialysis fluid, corrective
309 measures should be taken to reduce the levels into an acceptable range. The user is responsible for
310 monitoring the dialysis fluid bacteriology of the system following installation. It is incumbent on the
311 user to establish a regular monitoring routine.
312 4.1.4 Microbiological requirements for online prepared substitution fluid
313 The recommendations contained in this clause apply to online prepared fluid intended to be infused
314 into the patient as it enters the patient’s blood.
315 This fluid shall be sterile and nonpyrogenic.
© ISO 2007 – All rights reserved 5
DRAFT 2008
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO/DIS 11663
316 Substitution fluid for convective therapies, such as haemodiafiltration and haemofiltration, may be
317 produced online by a process of ultrafiltration with bacteria and endotoxin retentive filters. This online-
318 process shall be validated to produce fluid that is sterile and nonpyrogenic.
319 Compliance of online produced fluid with the requirements of this standard cannot be demonstrated
320 with traditional test procedures. For this reason, compliance with the standard is ensured by proper
321 operation of a validated system, verified according to the manufacturer's instructions at the time of
322 installation, and confirmed by the user with a regular monitoring and maintenance schedule. The user
323 shall follow the manufacturer’s instructions for use of the validated system, and the user’s monitoring
324 and maintenance schedule shall be designed to confirm that the water and concentrates used to
325 prepare the substitution fluid continue to meet the specifications of ISO 13958 and ISO 13959.
326 4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid
327 4.2.1 General
328 Dialysis fluid should be prepared from water meeting the requirements of ISO 13959 and ISO 26722
329 and acid and bicarbonate concentrates meeting the requirements of ISO 13958. The water and
330 concentrates should be combined using individual dialysis fluid supply systems or a central dialysis
331 fluid system constructed from materials that do not contribute chemical contaminants to the final
332 dialysis fluid. The maximum levels of chemical contaminants permitted in water used to prepare
333 dialysis fluid and concentrates are given in Tables 1 and 2 of Annex B.
334 5 Tests for compliance with microbiological requirements
335 5.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
336 Samples shall be collected where the dialysis fluid enters the dialyser.
337 Samples shall be assayed within 4 h of collection, or be immediately refrigerated and assayed within
338 24 h of collection on a regular schedule. Total viable microbial counts (standard plate counts) shall be
339 obtained using conventional microbiological assay procedures (pour plate, spread plate, membrane
340 filter techniques). Membrane filtration is the preferred method for this test. The calibrated loop
341 technique is not accepted.
342 Culture media should be tryptone glucose extract agar (TGEA), Reasoners 2A (R2A), or equivalent.
343 Blood agar and chocolate agar shall not be used. Incubation temperatures of 17° C – 23° C and an
344 incubation time of 168 h (7 days) shall be used.
345 Compliance with the microbial standards for ultrapure dialysis fluid and substitution fluid prepared
346 online with a validated system can be met by following the requirements and instructions of the
347 manufacturer of the dialysis fluid supply system.
348 The presence of pyrogens shall be determined by the Limulus amoebocyte lysate (LAL) assay for
349 endotoxins.
6 © ISO 2007 – All rights reserved
DRAFT 2008
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO/DIS 11663
350 Annex A
351 (informative)
352
353 Rationale for the development and provisions of this standard
354 A.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
355 NOTE The information in this clause is to give the reader a historical prospective of how the microbial limits were
356 developed for this document.
357 Pyrogenic reactions are caused by lipopolysaccharides or endotoxins that are associated with gram-
358 negative bacteria. Furthermore, gram-negative water bacteria have been shown to have the capability
359 of multiplying rapidly in a variety of hospital-associated fluids, including distilled, deionized, reverse
360 osmosis, and softened water, all of which have been used in the past as supply water for
361 haemodialysis systems. The dialysis fluid, which is a balanced salt solution made with this water,
362 likewise provides a very good growth medium for these types of bacteria. Several studies have
363 demonstrated that the incidence of pyrogenic reactions can be related directly to the number of
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.