ISO 23033:2021

Biotechnology — Analytical methods — General requirements and considerations for the testing and characterization of cellular therapeutic products

This document provides general requirements for the testing of cellular therapeutic products intended for human use. This document also provides considerations for the characterization of cellular therapeutic products, including approaches to select and design analytical methods that are fit for purpose. Such considerations can be used to establish critical quality attributes for a cellular therapeutic product. This document is applicable to cellular starting materials (including those for tissue engineered products) and intermediates of cellular therapeutic products. This document is not applicable to tissues used in transplantation.

Biotechnologie — Méthodes analytiques — Exigences et considérations générales pour les essais et la caractérisation de produits de thérapie cellulaire

Le présent document fournit les exigences générales applicables aux essais de produits de thérapie cellulaire à usage humain. Il fournit également des considérations applicables à la caractérisation de produits de thérapie cellulaire, y compris les approches de sélection et de conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu. Ces considérations peuvent être utilisées pour établir les attributs qualité critiques d’un produit de thérapie cellulaire. Le présent document est applicable aux matières premières cellulaires (y compris celles des produits d’ingénierie tissulaire) et aux intermédiaires des produits de thérapie cellulaire. Le présent document n’est pas applicable aux tissus utilisés pour la transplantation.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 26-Aug-2021
• ICS: 07.080 - Biology. Botany. Zoology
• Technical Committee: ISO/TC 276 - Biotechnology
• Drafting Committee: ISO/TC 276/WG 3 - Analytical methods
• Current Stage: 6060 - International Standard published
• Start Date: 27-Aug-2021
• Due Date: 09-Nov-2021
• Completion Date: 27-Aug-2021

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 23033
First edition
2021-08
Biotechnology — Analytical
methods — General requirements
and considerations for the testing
and characterization of cellular
therapeutic products
Biotechnologie — Méthodes analytiques — Exigences et
considérations générales pour les essais et la caractérisation de
produits de thérapie cellulaire
Reference number
©
ISO 2021
© ISO 2021
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Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Cellular starting materials . 8
5 Design of fit for purpose analytical methods for evaluating quality attributes .9
5.1 General concepts . 9
5.2 Approach to analytical method design .10
5.3 Defining quality attributes by considering components of a cellular therapeutic
product .11
5.4 Design of a matrix of analytical methods .13
5.5 Design of a fit for purpose analytical method .14
5.6 Selection of instruments .14
5.7 Instrument qualification and maintenance .16
5.8 Managing sources of measurement variability for cell measurements .16
5.8.1 General.16
5.8.2 Sampling and sample preparation.18
5.8.3 Reference materials .18
5.8.4 Analytical reagents .19
5.9 Documentation of procedure.19
6 Analytical method qualification, validation and continued verification .20
6.1 General .20
6.2 Analytical method qualification .20
6.3 Analytical method validation and continued verification.21
6.3.1 Validation .21
6.3.2 Continued verification .22
6.4 Test method performance criteria .23
7 Testing of cellular therapeutic products .23
7.1 Considerations for specifications and release criteria for cellular therapeutic products .23
7.1.1 General.23
7.1.2 Considerations for release criteria for the final cellular therapeutic product .24
7.2 General requirements for the testing of the cellular therapeutic product .24
7.3 Testing to evaluate identity of a cellular therapeutic product .24
7.4 Testing to evaluate cell counts within cellular therapeutic products .25
7.5 Testing to evaluate viability of cells within a cellular therapeutic product .26
7.6 Testing to evaluate potency of a cellular therapeutic product .26
7.6.1 General.26
7.6.2 Importance of potency as a CQA .26
7.6.3 Assessment of potency .26
7.6.4 Requirements for analytical methods that evaluate potency .27
7.6.5 Design of analytical methods that evaluate potency .27
7.6.6 Considerations for analytical methods that evaluate potency .28
7.7 Testing to evaluate the purity of cellular therapeutic products .28
7.8 Testing to evaluate microbiological contamination of cellular therapeutic products .28
7.9 Testing to evaluate stability of cellular therapeutic products .30
8 Reporting .30
8.1 General .30
8.2 General requirements .30
Annex A (informative) Establishing a testing strategy for cellular therapeutic products .32
Annex B (informative) Examples of potential sources of variability in a cell analytical method .33
Bibliography .34
iv © ISO 2021 – All rights reserved

Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 276, Biotechnology.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
Introduction
The emergence of cellular therapeutic products has increased the need for high quality, robust, and
validated measurements for the characterization and testing of products containing cells as the active
substance. These products are regulated by regional health authorities who evaluate product quality
in terms of their quality attributes (QAs) via appropriate biological, physical and chemical assays
(analytical methods).
Analytical methods are performed on cellular starting materials, in in-process testing and as a part of
product conformance testing, comparability studies, and stability testing. These analytical methods
are used to assess attributes associated with product quality features and manufacturing controls
(in-process controls), and are performed to establish identity, purity, cell count, viability, potency, and
stability in all phases of clinical study and commercialization. Quality attributes are used to ensure
that only product lots that meet defined specifications are released. Quality attributes are also used for
stability testing and trending purposes as well as in-process indicators.
Analytical methods also underpin the development of new cellular therapeutic products by providing
insight into biological mechanisms of action and facilitating the research and development that
advances manufacturing. In addition, analytical methods are used to evaluate and compare cellular
therapeutic products from different batches that have, for example, been produced on different days, at
different locations, or via a changed manufacturing process.
Quantitative measurement of a cellular therapeutic product is challenging due to the complex and highly
dynamic nature of viable cells and cell samples, the varying vulnerability of cell types and processing
steps, a lack of understanding of fundamental cell biology, and the large number of parameters
associated with bioprocessing and measurement processes. Biological variability further complicates
measurements. Additionally, different donor samples can have different susceptibilities to processing
steps, making the need for in-process controls during the measurement process even more critical.
As such, analytical methods are key to evaluate cellular therapeutic products, as well as the cellular
starting material and intermediate, although the specific performance criteria can be different from
those of the final cellular therapeutic products.
This document provides a general approach to design fit for purpose analytical methods to measure
and assess quality attributes of a cellular therapeutic product. Aspects of this document can also be
applicable to the
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 23033
Première édition
2021-08
Biotechnologie — Méthodes
analytiques — Exigences et
considérations générales pour les
essais et la caractérisation de produits
de thérapie cellulaire
Biotechnology — Analytical methods — General requirements
and considerations for the testing and characterization of cellular
therapeutic products
Numéro de référence
©
ISO 2021
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y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
E-mail: [e-mail]
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés

Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Matières premières cellulaires . 9
5 Conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu pour évaluer
des attributs qualité .10
5.1 Concepts généraux .10
5.2 Approche de conception de la méthode analytique .11
5.3 Définition des attributs qualité en tenant compte des composants d’un produit
de thérapie cellulaire .11
5.4 Conception d’une matrice de méthodes analytiques .14
5.5 Conception d’une méthode analytique adaptée à l'usage prévu .14
5.6 Sélection des instruments .15
5.7 Qualification et maintenance des instruments .16
5.8 Gestion des sources de variabilité de mesure pour les mesurages cellulaires .17
5.8.1 Généralités .17
5.8.2 Échantillonnage et préparation de l’échantillon .18
5.8.3 Matériaux de référence .19
5.8.4 Réactifs analytiques.20
5.9 Documentation du mode opératoire .20
6 Qualification, validation et vérification continue de la méthode analytique .21
6.1 Généralités .21
6.2 Qualification de la méthode analytique .21
6.3 Validation et vérification continue de la méthode analytique .22
6.3.1 Validation .22
6.3.2 Vérification continue .24
6.4 Critères de performance de la méthode d’essai .24
7 Essais des produits de thérapie cellulaire .25
7.1 Considérations applicables aux spécifications et aux critères de libération
applicables aux produits de thérapie cellulaire . .25
7.1.1 Généralités .25
7.1.2 Considérations applicables aux critères de libération du produit de
thérapie cellulaire fini .25
7.2 Exigences générales applicables aux essais du produit de thérapie cellulaire .26
7.3 Essais pour évaluer l’identité d’un produit de thérapie cellulaire .26
7.4 Essais pour évaluer la numération cellulaire dans les produits de thérapie cellulaire .27
7.5 Essais pour évaluer la viabilité des cellules dans un produit de thérapie cellulaire .27
7.6 Essais pour évaluer l’efficacité thérapeutique d’un produit de thérapie cellulaire .28
7.6.1 Généralités .28
7.6.2 Importance de l’efficacité thérapeutique en tant que CQA.28
7.6.3 Évaluation de l’efficacité thérapeutique .28
7.6.4 Exigences applicables aux méthodes analytiques permettant d’évaluer
l’efficacité thérapeutique .29
7.6.5 Conception de méthodes analytiques permettant d’évaluer l’efficacité
thérapeutique .29
7.6.6 Considérations applicables aux méthodes analytiques permettant
d’évaluer l’efficacité thérapeutique .30
7.7 Essais pour évaluer la pureté des produits de thérapie cellulaire .30
7.8 Essais pour évaluer la contamination microbiologique des produits de thérapie
cellulaire .31
7.9 Essais pour évaluer la stabilité des produits de thérapie cellulaire .32
8 Compte-rendu .33
8.1 Généralités .33
8.2 Exigences générales .33
Annexe A (informative) Établissement d’une stratégie d’essai pour les produits de thérapie
cellulaire .34
Annexe B (informative) Exemples de sources potentielles de variabilité dans une méthode
analytique cellulaire .35
Bibliographie .36
iv © ISO 2021 – Tous droits réservés

Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets rédigées par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, de la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute autre information au sujet de
l’adhésion de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les
obstacles techniques au commerce (OTC), voir www .iso .org/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le Comité technique ISO/TC 276, Biotechnologie.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ members .html.
Introduction
L’émergence de produits de thérapie cellulaire renforce la nécessité de disposer de mesures de haute
qualité, robustes et validées pour la caractérisation et les essais de produits contenant des cellules
comme substance active. Ces produits sont réglementés par des autorités régionales de santé qui
évaluent la qualité des produits en termes d’attributs qualité (QA) en réalisant des essais biologiques,
physiques et chimiques appropriés (méthodes analytiques).
Les méthodes analytiques sont effectuées sur des matières premières cellulaires, lors d’essais en cours
de procédé et dans le cadre d’essais de conformité des produits, d’études de comparabilité et d’essais de
stabilité. Ces méthodes analytiques servent à évaluer les attributs associés aux critères de qualité des
produits et aux contrôles de fabrication (contrôles en cours de procédé) et sont effectuées pour établir
l’identité, la pureté, la numération cellulaire, la viabilité, l’efficacité thérapeutique et la stabilité dans
toutes les phases de l’étude clinique et de la commercialisation. Les attributs qualité sont utilisés pour
s’assurer que seuls des lots de produits conformes aux spécifications défi
...