ISO 11979-5:2006
(Main)Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 5: Biocompatibility
Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 5: Biocompatibility
ISO 11979-5:2006 specifies particular requirements for the biocompatibility evaluation of materials for intraocular lenses (IOLs) including the processing conditions to produce them. These requirements include evaluation of physicochemical properties that are relevant to biocompatibility. It also gives guidance on conducting an ocular implantation test.
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 5: Biocompatibilité
L'ISO 11979-5:2006 spécifie les exigences particulières de l'évaluation de la biocompatibilité des matériaux utilisés pour la fabrication des lentilles intraoculaires (LIO), y compris les conditions de traitement de leur fabrication. Ces exigences comprennent l'évaluation des propriétés physicochimiques relatives à la biocompatibilité. L'ISO 11979-5:2006 donne également des directives relatives à la mise en oeuvre d'un essai d'implantation oculaire.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11979-5
Second edition
2006-06-01
Ophthalmic implants — Intraocular
lenses —
Part 5:
Biocompatibility
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires —
Partie 5: Biocompatibilité
Reference number
ISO 11979-5:2006(E)
©
ISO 2006
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ISO 11979-5:2006(E)
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Published in Switzerland
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ISO 11979-5:2006(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 General requirements applying to biocompatibility evaluation of intraocular lenses. 2
5 Physicochemical tests . 2
6 Biological tests . 5
Annex A (normative) Exhaustive extraction test . 7
Annex B (normative) Test for leachables . 10
Annex C (normative) Hydrolytic stability. 12
Annex D (normative) Photostability test. 15
Annex E (normative) Nd-YAG laser exposure test . 17
Annex F (informative) Supplemental conditions of test for local effects after implantation. 19
Annex G (normative) Ocular implantation test . 20
Bibliography . 24
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ISO 11979-5:2006(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 11979-5 was prepared by Technical Committee ISO/TC 172, Optics and photonics, Subcommittee SC 7,
Ophthalmic optics and instruments.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 11979-5:1999), which has been technically
revised.
ISO 11979 consists of the following parts, under the general title Ophthalmic implants — Intraocular lenses:
⎯ Part 1: Vocabulary
⎯ Part 2: Optical properties and test methods
⎯ Part 3: Mechanical properties and test methods
⎯ Part 4: Labelling and information
⎯ Part 5: Biocompatibility
⎯ Part 6: Shelf-life and transport stability
⎯ Part 7: Clinical investigations
⎯ Part 8: Fundamental requirements
⎯ Part 9: Multifocal intraocular lenses
⎯ Part 10: Phakic intraocular lenses
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ISO 11979-5:2006(E)
Introduction
This part of ISO 11979 follows the general principles given in ISO 10993-1. ISO 10993-1 describes the
principles governing the biological evaluation of medical devices, the definitions of categories based on the
nature and duration of contact with the body, and selection of appropriate tests. Other parts of ISO 10993
present biological test methods, tests for ethylene oxide residues, tests for degradation and principles for
sample preparation.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 11979-5:2006(E)
Ophthalmic implants — Intraocular lenses —
Part 5:
Biocompatibility
1 Scope
This part of ISO 11979 specifies particular requirements for the biocompatibility evaluation of materials for
intraocular lenses (IOLs) including the processing conditions to produce them. These requirements include
evaluation of physicochemical properties that are relevant to biocompatibility. It also gives guidance on
conducting an ocular implantation test.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices ― Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices ― Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and
reproductive toxicity
ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices ― Part 10: Tests for irritation and delayed-type
hypersensitivity
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices ― Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 11979-1, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 1: Vocabulary
ISO 11979-2, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 2: Optical properties and test methods
ISO 11979-3, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 3: Mechanical properties and test methods
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11979-1 apply.
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ISO 11979-5:2006(E)
4 General requirements applying to biocompatibility evaluation of intraocular
lenses
The evaluation of the biocompatibility of the test material shall start with an initial assessment of risk in
accordance with ISO 14971. The physicochemical tests described in Clause 5 shall first be considered. The
evaluation of the material for biological safety shall then be undertaken in accordance with the principles and
requirements of ISO 10993-1 and ISO 10993-2, taking into consideration the results from the physicochemical
tests.
Furthermore, the risk assessment shall include an assessment of the potential for material changes such as
calcification. This risk assessment should consider the history of clinical use of the material, and animal
models to test the long-term stability of the material.
Carry out the biocompatibility testing in accordance with ISO 10993-1, ISO 10993-3, ISO 10993-5,
ISO 10993-6 and ISO 10993-10 and as noted in this part of ISO 11979.
The pre-existing information on the material and all the information obtained in the evaluation process shall be
integrated in an overall risk benefit assessment in accordance with ISO 14971.
5 Physicochemical tests
5.1 General
5.1.1 The following physicochemical tests shall be considered:
a) exhaustive extraction;
b) leachables;
c) hydrolytic stability;
d) photostability against ultraviolet/visible (UV/Vis) irradiation;
e) stability against Nd-YAG laser exposure;
f) insoluble inorganics.
5.1.2 The objectives of this group of tests are:
a) to quantify possible residues from synthesis and additives or impurities from manufacturing and
packaging;
b) to quantify possible degradation products due to hydrolysis;
c) to quantify leachable chemical components; and
d) to facilitate an analysis of any risks introduced by toxic products which may result from processing,
treatment in use, or ageing of the test material.
5.1.3 The results of the tests given in 5.1.1 and 5.1.2 shall be recorded and included in the assessment for
risk in accordance with ISO 14971. If any of the above tests was not performed, a rationale justifying this
decision shall be documented.
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ISO 11979-5:2006(E)
5.2 Exhaustive extraction test
The test material shall be tested for extractables under exhaustive extraction conditions in accordance with
the method described in Annex A, which describes several extraction conditions, including the extraction
media, temperature and duration. Alternate methods can be used provided that they have been validated.
The following shall be observed.
a) The reasons for selecting each solvent shall be justified and documented.
b) The extraction media shall be qualitatively and quantitatively analysed at the end of extraction for possible
extractable components of the material, such as process contaminants, residual monomers, additives,
and other extractable components. The detection limit for the extractables shall be established based on
a risk assessment of the total exposure to the patient and it shall be expressed as µg/g of material.
c) The test material shall be weighed before and after extraction and any change in mass shall be calculated.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to extractable components
and they shall be recorded.
5.3 Test for leachables
The test material shall be tested for leachables under simulated physiological conditions in accordance with
the method described in Annex B, which specifies several extraction conditions including the extraction media,
temperature and duration.
The following shall be observed.
a) The reasons for selecting each solvent shall be justified and documented.
b) The extraction media shall be qualitatively and quantitatively analysed at the end of extraction for possible
extractable components of the material, such as process contaminants, residual monomers, additives,
and other extractable components. The detection limit for the extractables shall be established based on
a risk assessment of the total exposure to the patient and it shall be expressed as µg/g of material.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects from extractable components
and they shall be recorded.
5.4 Test for hydrolytic stability
Hydrolytic stability testing shall be conducted in accordance with the method described in Annex C. The
following shall be observed.
a) The study shall be designed to evaluate the stability of the material in an aqueous environment at
35 °C ± 2 °C for a period of at least five years or at an elevated temperature for a simulated exposure
time of at least five years.
b) The simulated exposure time is to be determined by multiplying the actual study time with the following
factor F:
(T−T )/10
a o
F = 2,0
where
T is the accelerated temperature;
a
T is the temperature of the inside of the eye (35 °C).
o
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ISO 11979-5:2006(E)
c) The exposure medium shall be qualitatively and quantitatively analysed for any chemical entities at the
end of the exposure period.
d) The test material shall be examined by light microscopy at 10× or higher and by scanning electron
microscopy (SEM) at 500× or higher before and after testing. The test material shall be compared with the
untreated material and there shall be no significant difference in surface appearance (e.g. bubbles,
dendrites, breaks and fissures).
e) Optical transmittance spectra of the test material in the ultraviolet and visible spectral regions (UV/Vis)
shall be recorded before and after testing. By comparison of the spectra, assurance shall be obtained that
there are no significant changes in spectral transmittance. The dioptric power shall be determined before
and after testing if finished IOLs are used in the testing. The refractive index shall be determined instead
if a facsimile material is used. There shall be no significant change in dioptre power (± 0,25 D for a 20 D
lens) or refractive index before and after testing.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to instability of the material
in an aqueous environment and they shall be recorded.
5.5 Photostability test
Photostability testing shall be conducted in accordance with Annex D.
Furthermore, when performing the testing for anterior chamber IOLs, it shall be shown that no significant
change in mechanical properties of the irradiated test material has occurred when compared with non-
irradiated test material.
No significant change shall be detected between the UV/Vis spectra of the test material exposed to UV
radiation and controls receiving no radiation.
NOTE 1 The loops of implanted anterior chamber IOLs are exposed to radiation, hence the rationale for requiring
mechanical testing after irradiation.
NOTE 2 The following parameters have been found to be relevant to in situ exposure of an IOL to UV radiation:
a) in vivo UV-A radiation intensity in the range 300 nm to 400 nm at the position of the IOL at diffuse light conditions (I ):
1
2
0,3 mW/cm ;
2 2
The internationally accepted estimation for full intensity of sunlight is an average of 1 kW/m = 100 mW/cm in sunny
areas close to the Tropic of Cancer. The portion of near ultraviolet wavelengths in the 300 nm to 400 nm range is
2
approximately 6,5 % of the total intensity, i.e. about 6,5 mW/cm . Intraocular lenses are exposed to sunlight which
reaches behind the cornea and the aqueous humour. Within the spectrum of sunlight, that part of the near ultraviolet
radiation which is not absorbed by the cornea and the aqueous humour and which can potentially damage IOLs by
photochemical degradation, amounts to approximately 40 % to 50 % of the total UV-A radiation. Assuming that the
2
cornea and the aqueous humour absorb 50 % of the UV-A, the IOL is exposed to an irradiation of 3,25 mW/cm in
the 300 nm to 400 nm range at full intensity of sunlight. The diffuse, reflected light intensity is estimated to be one-
2
tenth of the above value. The irradiation of an intraocular lens in vivo is therefore approximately 0,3 mW/cm .
b) daily exposure time to sunlight (t): 3 h;
c) in vivo exposure time (T ): 20 years;
1
d) intensity factor (n): 1 (i.e. maximum intensity under consideration of sunny regions).
The in vitro test period (T , in days) can be calculated using the following equation (see Reference [1]), with (I ) being
2 2
the in vitro intensity of the radiation source in the 300 nm to 400 nm range,
−1
n
⎡⎤
⎛⎞
I ⎛⎞24
2
⎢⎥
TT=×365 ×
⎜⎟
21 ⎜⎟
⎜⎟
⎢⎥
It
⎝⎠
1
⎝⎠
⎣⎦
2
EXAMPLE If I = 10 mW/cm , T = 27,4 d.
2 2
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ISO 11979-5:2006(E)
The results shall be evaluated to assess the risk of potential harmful effects due to degradation products
identified in the photostability test and they shall be recorded.
5.6 Nd-YAG laser exposure test
The effect of Nd-YAG laser exposure shall be evaluated in accordance with Annex E.
There shall be no cytotoxic substances released due to Nd-YAG laser exposure.
5.7 Evaluation of insoluble inorganics
The IOL material shall be assessed for the presence of residual insoluble inorganics on and in the lens arising
from manufacturing materials and process aids. Where possible residues have been identified, the lens shall
be evaluated for such residuals. The test methods used for this evaluation shall be identified, validated and
justified. Consideration shall be given to methods with a detection limit of 0,2 µg/lens or 10 µg/g, and in which
the solvents will dissolve the material.
The results shall be evaluated to assess the risk of potentially harmful effects due to the presence of residual
insoluble inorganics on and in the lens and they shall be recorded.
6 Biological tests
6.1 General
An evaluation of biological safety shall be undertaken in accordance with the principles and requirements of
ISO 10993-1 taking into consideration the results of the physicochemical tests. The following biological
endpoints shall be considered:
⎯ the effects on cell growth and cell damage;
⎯ genotoxicity;
⎯ local effects after implantation;
⎯ sensitization potential.
Where testing is deemed necessary, the appropriate parts of ISO 10993 shall apply. Supplements to these
parts are described in 6.2 and 6.3. Sample preparation shall be performed in accordance with ISO 10993-12
taking into consideration the supplemental requirements. In addition, an ocular implantation test shall also be
considered in accordance with 6.4.
If the risk assessment has identified the potential for material change when exposed to an in vivo environment,
a test shall be performed to assess the reciprocal tolerance of the test material and local tissue. An example
of such a test is the test for local effects after implantation as described in ISO 10993-6 supplemented as
indicated in informative Annex F.
NOTE As the mass of an intraocular lens is typically only about 20 mg, in general no systemic or chronic toxicity
testing is required.
6.2 Tests for genotoxicity
Testing for genotoxicity shall be performed in accordance with ISO 10993-3 supplemented with the following:
⎯ Two separate extractions of the material shall be performed, one with physiological saline, and the other
with a lipophilic or dipolar solvent. The lipophilic or dipolar solvent shall not dissolve or degrade the
material.
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ISO 11979-5:2006(E)
⎯ Extraction shall be performed with agitation at 37 °C ± 2 °C for 72 h ± 2 h at a ratio of 1 g of material per
10 ml of extracting medium.
6.3 Tests for sensitization
Testing for sensitization shall be performed in accordance with ISO 10993-10 supplemented with the following.
⎯ Either the maximization sensitization test or the local lymph node assay (LLNA) can be used for testing.
⎯ The test material shall be extracted with two different extractants, one of which is physiological saline,
and the second a lipophilic or dipolar solvent. The lipophilic or dipolar solvent should not dissolve or
degrade the test material. The solvent itself should also not be a known irritant, adjuvant or sensitizer.
6.4 Ocular implantation test
An intraocular implantation test shall be performed when the manufacturer has no documented evidence on
the safety of the material in the intraocular environment. Testing shall be conducted in accordance with the
general principles in ISO 10993-6, supplemented as described in Annex G. When this test is deemed not
necessary, the risk assessment shall provide reasonable assurance that the risks arising from the new use of
the material are deemed acceptable based on information from previous clinical use and other relevant
literature.
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ISO 11979-5:2006(E)
Annex A
(normative)
Exhaustive extraction test
A.1 Purpose
The purpose of this test is to detect and quantify extractable additives and other leachables from intraocular
lens material under exhaustive extraction conditions.
A.2 General considerations
Select analytical methods that are justified in terms of being well established and of sufficient sensitivity to
detect significant concentrations.
A.3 Principle
The method of extraction described in this annex employs the normal Soxhlet apparatus. This annex also
describes the particular precautions necessary when handling intraocular lenses; it also gives guidance on the
range of solvents that may be employed. In selecting the solvent, give consideration to the ability of the
solvent to swell the material to enable extraction without destroying the polymeric structure or dissolving the
material and the solubility of the potential residual monomers in the solvent to obtain complete extraction. Use
water or a suitable organic solvent for the extraction. Extraction of some materials such as hydrophilic IOLs
can require both aqueous and organic solvent extraction to insure extraction of both hydrophilic (salts) and
hydrophobic components (monomers, UV absorbers, etc).
The material extracted from the intraocular lenses should be examined by appropriate chromatographic,
spectrophotometric and wet analysis methods to identify residual monomers, cross-linking agents, catalysts
etc. employed in the manufacturing process.
The following method can be utilized when the solvent swells the material enough to ensure complete
extraction.
A.4 Test samples
Sterile finished IOLs weighing no less than 200 mg.
A.5 Reagents
A.5.1 Water, distilled or deionized.
A.5.2 Organic solvent, of analytical grade or purer.
A.5.3 Boiling stones or anti-bumping granules.
A.5.4 Active desiccant.
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ISO 11979-5:2006(E)
A.6 Apparatus
The following list is advisory. Other suitable means can be used.
A.6.1 Soxhlet extraction apparatus, including condenser, round-bottom flask and heating mantle with
glass components of standard borosilicate laboratory glassware.
A.6.2 Extraction thimble, made from perforated stainless steel, sintered glass, paper or equivalent, fitted
with a glass wool plug or other suitable closure.
A.6.3 Drying apparatus, vacuum oven, or other suitable drying apparatus.
A.6.4 Analytical balance, precise to 0,1 mg or better.
A.6.5 High-pressure liquid chromatography (HPLC).
A.6.6 Gas chromatography (GC).
A.6.7 Gas chromatography/mass spectroscopy (GC/MS).
A.6.8 Rotary evaporator.
A.7 Test procedure
CAUTION — When using a volatile or flammable solvent the equipment should be placed in a
fume-hood.
Dry the intraocular lenses to constant mass preferably under vacuum at 60 °C ± 5 °C. Allow the intraocular
lenses to cool to room temperature under vacuum before weighing. If they are hygroscopic, transfer the
intraocular lenses from the oven to a desiccator and allow to cool over active desiccant.
Weigh the dry intraocular lenses to the nearest 0,1 mg.
Put the intraocular lenses into the extraction thimble. Place the boiling stones in the flask if necessary, and
partly fill the flask (to about 70 % of its capacity) with the appropriate solvent. Place the extraction thimble into
the Soxhlet apparatus and assemble the flask, the Soxhlet extractor and the condenser. Place the flask in the
heating mantle.
Set the extraction rate at about 4 to 6 thimble flushes per hour and extract the intraocular lenses for at least
4 h. The extraction apparatus could need to be insulated by wrapping with foil to achieve the desired
extraction rate when using some solvents such as water.
Allow the solvent to cool to room temperature.
A.8 Analysis of the test material
Remove the intraocular lenses from the extraction thimble. Dry the intraocular lenses to constant mass as
described in A.7. Determine the total mass of the intraocular lenses after extraction and calculate the change
in mass from the extraction.
In the case of intraocular lenses being marketed in a hydrated state, correct for the salt content of the
hydrating medium by adding the mass of salt in the hydrating solution to the extracted material.
It is common for hydrophilic lenses to be hydrated and supplied in a solution containing inorganic salts. In
order for the effect of the salt content on the calculated result to be accurately determined, the water content
of the lenses will have to be known or measured in accordance with ISO 10339. Alternatively, the lenses could
be equilibrated in at least two changes of water for 24 h at room temperature prior to testing.
8 © ISO 2006 – All rights reserved
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ISO 11979-5:2006(E)
A.9 Analysis of extracts
Remove the extraction medium from the Soxhlet apparatus and allow to equilibrate at room temperature.
Concentrate the extract to about 10 ml using a rotary evaporator or equivalent apparatus. Perform qualitative
and quantitative analyses for leachable substances such as UV-absorbers, additives, degradation products
and other impurities from manufacturing by HPLC, GC, GC/MS or other appropriate methods.
Carry out corresponding qualitative and quantitative analyses on solvent blanks that have undergone the
same extraction procedures.
Compare the results of the qualitative and quantitative analyses of the extracts of the test material to those of
the solvent blank, and interpret the findings in the context of possible material changes.
A.10 Test report
The test report shall include the following at a minimum:
a) all information necessary for identification of the samples tested;
b) a reference to this part of ISO 11979 (ISO 11979-5:2006);
c) the extraction medium;
d) the results of the test, including the results of the individual determinations and their means, where
applicable;
e) any deviations from the procedure specified;
f) any unusual features (anomalies) observed during the test;
g) the date of extraction and the dates of subsequent analyses.
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ISO 11979-5:2006(E)
Annex B
(normative)
Test for leachables
B.1 Purpose
The purpose of this test is to detect and quantify extractable additives and other leachables from intraocular
lens material under physiological conditions.
B.2 General considerations
Select analytical methods that are justified in terms of being well established and of sufficient sensitivity to
detect significant concentrations.
B.3 Test material
Either sterile finished IOLs or representative sample material weighing approximately 4 g are used.
B.4 Control material
Solvent blanks that have undergone the same procedures described in B.6.1 are used for comparison with
extracts of test material.
B.5 Apparatus
The following list is advisory. Other suitable means can be used.
B.5.1 Glass vials, of hydrolytic Class I in accordance with the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) and the
US Pharmacopoeia (USP).
B.5.2 Laboratory glassware.
B.5.3 Syringes.
B.5.4 Analytical balance.
B.5.5 Shaker.
B.5.6 Incubator.
B.5.7 Centrifuge.
B.5.8 High-pressure liquid chromatograph (HPLC).
B.5.9 Gas chromatograph (GC).
B.5.10 UV/visible (UV/Vis) spectrophotometer.
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ISO 11979-5:2006(E)
B.6 Test procedure
B.6.1 Extraction
Choose two different extraction media, one aqueous and one lipophilic solvent, selected with relevance to the
test materia
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11979-5
Deuxième édition
2006-06-01
Implants ophtalmiques — Lentilles
intraoculaires —
Partie 5:
Biocompatibilité
Ophthalmic implants — Intraocular lenses —
Part 5: Biocompatibility
Numéro de référence
ISO 11979-5:2006(F)
©
ISO 2006
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ISO 11979-5:2006(F)
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ISO 11979-5:2006(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . v
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Exigences générales applicables à l'évaluation de la biocompatibilité des lentilles
intraoculaires . 2
5 Essais physicochimiques . 2
6 Essais biologiques . 5
Annexe A (normative) Essai d'extraction exhaustive. 7
Annexe B (normative) Recherche de composants extractibles. 10
Annexe C (normative) Stabilité hydrolytique . 12
Annexe D (normative) Essai de photostabilité. 15
Annexe E (normative) Essai d'exposition au laser Nd-YAG . 17
Annexe F (informative) Conditions supplémentaires d'essai relatives aux effets locaux
après implantation. 19
Annexe G (normative) Essai d'implantation oculaire. 20
Bibliographie . 24
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ISO 11979-5:2006(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 11979-5 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 172, Optique et photonique, sous-comité SC 7,
Optique et instruments ophtalmiques.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 11979-5:1999), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 11979 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Implants ophtalmiques —
Lentilles intraoculaires:
⎯ Partie 1: Vocabulaire
⎯ Partie 2: Propriétés optiques et méthodes d'essai
⎯ Partie 3: Propriétés mécaniques et méthodes d'essai
⎯ Partie 4: Étiquetage et informations
⎯ Partie 5: Biocompatibilité
⎯ Partie 6: Durée de conservation et stabilité pendant le transport
⎯ Partie 7: Investigations cliniques
⎯ Partie 8: Exigences fondamentales
⎯ Partie 9: Lentilles intraoculaires multifocales
⎯ Partie 10: Lentilles intraoculaires phaques
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ISO 11979-5:2006(F)
Introduction
La présente partie de l'ISO 11979 suit les principes généraux donnés dans l'ISO 10993-1 qui décrit les
principes régissant l'évaluation biologique des dispositifs médicaux, les définitions des catégories basées sur
la nature et la durée du contact avec le corps et la sélection des essais appropriés. Les autres parties de
l'ISO 10993 présentent les méthodes d'essais biologiques, les essais relatifs aux résidus d'oxyde d'éthylène,
les essais relatifs à la dégradation et les principes de préparation des échantillons.
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NORME INTERNATIONALE ISO 11979-5:2006(F)
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires —
Partie 5:
Biocompatibilité
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 11979 spécifie les exigences particulières de l'évaluation de la biocompatibilité des
matériaux utilisés pour la fabrication des lentilles intraoculaires (LIO), y compris les conditions de traitement
de leur fabrication. Ces exigences comprennent l'évaluation des propriétés physicochimiques relatives à la
biocompatibilité. Elle donne également des directives relatives à la mise en œuvre d'un essai d'implantation
oculaire.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la protection
des animaux
ISO 10993-3, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la
cancérogénécité et la toxicité sur la reproduction
ISO 10993-6, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux
après implantation
ISO 10993-10, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et
d'hypersensibilité retardée
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 11979-1, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 1: Vocabulaire
ISO 11979-2, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 2: Propriétés optiques et méthodes
d'essai
ISO 11979-3, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 3: Propriétés mécaniques et
méthodes d'essai
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
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ISO 11979-5:2006(F)
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 11979-1 s'appliquent.
4 Exigences générales applicables à l'évaluation de la biocompatibilité des lentilles
intraoculaires
L'évaluation de la biocompatibilité du matériau d'essai doit débuter par l'évaluation initiale du risque
conformément à l'ISO 14971. Les essais physicochimiques décrits dans l'Article 5 doivent être pris en compte
en premier lieu. L'évaluation du matériau relative à la sécurité biologique doit être mise en œuvre
conformément aux principes et exigences stipulés dans l'ISO 10993-1 et dans l'ISO 10993-2 en prenant en
compte les résultats des essais physicochimiques.
En outre, l'évaluation du risque doit inclure une évaluation des possibilités de modifications du matériau,
comme la calcification. Il convient que l'évaluation du risque prenne en compte l'historique de l'utilisation
clinique du matériau et les modèles animaux afin de soumettre à essai la stabilité à long terme du matériau.
Procéder à un essai de biocompatibilité conformément à l'ISO 10993-1, à l'ISO 10993-3, à l'ISO 10993-5, à
l'ISO 10993-6 et à l'ISO 10993-10 et tel que stipulé dans la présente partie de l'ISO 11979.
Les informations préexistantes relatives au matériau et l'ensemble des informations obtenues au cours de
l'évaluation doivent être intégrées dans une évaluation globale des bénéfices/risques conformément à
l'ISO 14971.
5 Essais physicochimiques
5.1 Généralités
5.1.1 Les essais physicochimiques suivants doivent être pris en compte:
a) l'extraction exhaustive;
b) les composants extractibles;
c) la stabilité hydrolytique;
d) la photostabilité à l'irradiation ultraviolet/visible (UV/VIS);
e) la stabilité à l'exposition au laser Nd-YAG;
f) les composants inorganiques insolubles.
5.1.2 Ce groupe d'essais a pour objectifs
a) de quantifier les résidus possibles de la synthèse et les additifs ou impuretés dus à la fabrication et au
conditionnement;
b) de quantifier les éventuels produits de dégradation dus à l'hydrolyse;
c) de quantifier les composants chimiques extractibles; et
d) de faciliter une analyse de tout risque induit par les produits toxiques pouvant résulter du traitement, en
cours ou du vieillissement du matériau d'essai.
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ISO 11979-5:2006(F)
5.1.3 Les résultats des essais mentionnés en 5.1.1 et en 5.1.2 doivent être enregistrés et inclus dans
l'évaluation du risque conformément à l'ISO 14971. Si l'un de ces essais n'était pas effectué, les raisons de
cette décision doivent être indiquées.
5.2 Essai d'extraction exhaustive
Le matériau d'essai doit être soumis à essai en vue de la détermination des composants extractibles dans des
conditions d'extraction exhaustive conformément à la méthode décrite dans l'Annexe A qui décrit plusieurs
conditions d'extraction incluant les milieux, la température et la durée d'extraction. Il est possible d'utiliser des
méthodes alternatives à condition qu'elles aient été validées.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) les motifs de la sélection de chaque solvant doivent être justifiés et documentés;
b) les milieux d'extraction doivent être analysés qualitativement et quantitativement en fin d'extraction pour
déterminer les composants extractibles possibles du matériau, comme les contaminants du procédé, les
résidus de monomères, les additifs et autres composants extractibles. La limite de détection des
extractibles doit être établie en fonction d'une évaluation du risque de l'exposition totale du patient et doit
être exprimée en µg/g de matériau;
c) le matériau d'essai doit être pesé avant et après extraction et toute modification de la masse doit être
calculée.
Les résultats doivent être mesurés afin d'évaluer le risque d'effets potentiellement nocifs des composants
extractibles, puis enregistrés.
5.3 Essai des composants extractibles
Le matériau d'essai doit être soumis à essai en vue de la détermination des composants extractibles dans des
conditions physiologiques simulées conformément à la méthode décrite dans l'Annexe B qui décrit plusieurs
conditions d'extraction incluant les milieux, la température et la durée d'extraction.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) les motifs de la sélection de chaque solvant doivent être justifiés et documentés;
b) les milieux d'extraction doivent être analysés qualitativement et quantitativement en fin d'extraction pour
déterminer les composants extractibles possibles du matériau, comme les contaminants du procédé, les
résidus de monomères, les additifs et autres composants extractibles. La limite de détection des
extractibles doit être établie en fonction d'une évaluation du risque de l'exposition totale du patient et doit
être exprimée en µg/g de matériau.
Les résultats doivent être mesurés afin d'évaluer le risque d'effets potentiellement nocifs des composants
extractibles, puis enregistrés.
5.4 Essai de stabilité hydrolytique
L'essai de stabilité hydrolytique doit être mis en œuvre conformément à la méthode décrite dans l'Annexe C.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) l'étude doit être conçue dans le but d'évaluer la stabilité du matériau dans un environnement aqueux à
une température de 35 °C ± 2 °C pendant une période minimale de cinq ans ou à une température
élevée pour une période d'exposition simulée d'au moins cinq ans.
b) la période d'exposition simulée doit être déterminée en multipliant la période d'étude réelle par le
facteur F:
(T − T )/10
F = 2,0 a o
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où
T est la température accélérée;
a
T est la température à l'intérieur de l'œil (35 °C).
o
c) le milieu d'exposition doit être analysé qualitativement et quantitativement analysé pour déterminer toutes
les entités chimiques à la fin de la période d'exposition;
d) le matériau d'essai doit être examiné par microscopie optique à grossissement ×10 ou supérieur et par
microscopie électronique à balayage (MEB) à grossissement ×500 ou supérieur avant et après essai. Le
matériau d'essai doit être comparé au matériau non traité et ne doit présenter aucune différence
significative au niveau de l'apparence de sa surface (telle que des bulles, des dendrites, des cassures et
des fissures);
e) les spectres de transmission optique du matériau d'essai dans les régions spectrales de l'ultraviolet et du
visible (UV/VIS) doivent être enregistrés avant et après l'essai. Par comparaison des spectres, il doit être
garanti qu'aucune modification significative des spectres de transmission n'existe. La puissance
dioptrique doit être déterminée avant et après essai si des LIO finies sont utilisées au cours de l'essai.
L'indice de réfraction doit être déterminé à la place si un facsimilé du matériau est utilisé. Aucune
modification significative de la puissance dioptrique (± 0,25 D pour une lentille de 20 D) ou de l'indice de
réfraction ne doit être constatée avant et après l'essai.
Les résultats doivent être mesurés afin d'évaluer le risque d'effets potentiellement nocifs dus à l'instabilité du
matériau dans un environnement aqueux, puis enregistrés.
5.5 Essai de photostabilité
L'essai de photostabilité doit être mis en œuvre conformément à l'Annexe D.
De plus, lors de l'essai des LIO de chambre antérieure, il doit être également être démontré qu'aucune
modification significative des propriétés mécaniques du matériau d'essai irradié n'a été constatée par rapport
au matériau d'essai non irradié.
Aucune modification significative ne doit être détectée entre les spectres UV/VIS du matériau d'essai exposé
au rayonnement UV et ceux non exposés au rayonnement.
NOTE 1 Les anses des LIO de chambre antérieure implantées sont exposées au rayonnement, d'où la nécessité de
procéder à un essai mécanique après irradiation.
NOTE 2 Les paramètres suivants sont considérés comme pertinents pour une exposition in situ d'une LIO au
rayonnement UV:
a) l'intensité du rayonnement UV-A in vivo dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm, dans la position de la LIO et
2
dans des conditions de lumière diffuse (I ): 0,3 mW/cm ;
1
L'estimation acceptée internationalement pour l'intensité totale de la lumière solaire correspond à une moyenne de
2 2
1 kW/m = 100 mW/cm dans les zones ensoleillées proches du tropique du Cancer. La portion des longueurs
d'onde proches de l'ultraviolet dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm correspond à environ 6,5 % de
2
l'intensité totale, soit environ 6,5 mW/cm . Les lentilles intraoculaires sont exposées à la lumière solaire qui atteint
l'arrière de la cornée et l'humeur aqueuse. Dans le spectre de la lumière solaire, la partie proche de l'ultraviolet qui
n'est pas absorbée par la cornée et l'humeur aqueuse et qui peut potentiellement endommager les LIO par
dégradation photochimique est comprise entre 40 % et 50 % du rayonnement UV-A total. En supposant que la
cornée et l'humeur aqueuse absorbent 50 % du rayonnement UV-A, la LIO est exposée à un rayonnement de
2
3,25 mW/cm dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm pour une intensité totale de lumière solaire. L'intensité
de la lumière diffuse réfléchie est évaluée à un dixième de la valeur mentionnée ci-dessus. L'irradiation d'une lentille
2
intraoculaire in vivo est donc d'environ 0,3 mW/cm .
b) la durée d'exposition journalière à la lumière solaire (t): 3 h;
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c) la durée d'exposition in vivo (T ): 20 ans;
1
d) le facteur d'intensité (n): 1 (c'est-à-dire l'intensité maximale observée dans des régions ensoleillées).
e) La période d'essai in vitro (T , en jours) peut être calculée à l'aide de l'équation suivante (voir Référence [1]), avec
2
(I ) étant l'intensité in vitro de la source de rayonnement dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm,
2
−1
n
⎡⎤
⎛⎞
I ⎛⎞24
2
⎢⎥
TT=×365 × ×
⎜⎟
21 ⎜⎟
⎜⎟
⎢⎥
It
⎝⎠
1
⎝⎠
⎣⎦
2
EXEMPLE Si I = 10 mW/cm , T = 27,4 j.
2
2
Les résultats doivent être mesurés afin d'évaluer le risque des effets potentiellement nocifs dus aux produits
de dégradation identifiés au cours de l'essai de photostabilité, puis enregistrés.
5.6 Essai d'exposition au laser Nd-YAG
L'effet de l'exposition au laser Nd-YAG doit être évalué conformément à l'Annexe E.
Aucune substance cytotoxique ne doit être libérée pendant l'exposition au laser Nd-YAG.
5.7 Évaluation des composants inorganiques insolubles
Le matériau de LIO doit être évalué en vue de déterminer la présence de résidus de composants
inorganiques insolubles sur et dans la lentille due aux matériaux de fabrication et aux adjuvants de fabrication.
Si des éventuels résidus ont été identifiés, la lentille doit être évaluée en considérant ces résidus. Les
méthodes d'essai utilisées pour cette évaluation doivent être identifiées, validées et justifiées. Les méthodes
avec une limite de détection de 0,2 µg/lentille ou de 10 µg/g et dans lesquelles les solvants dissolvent le
matériau doivent être prises en considération.
Les résultats doivent être mesurés afin d'évaluer le risque d'effets potentiellement nocifs dus à la présence de
résidus de composants inorganiques insolubles sur et dans la lentille, puis enregistrés.
6 Essais biologiques
6.1 Généralités
L'évaluation de la sécurité biologique doit être mise en œuvre conformément aux principes et aux exigences
stipulés dans l'ISO 10993-1 en prenant en compte les résultats des essais physicochimiques. Les points
finaux biologiques suivants doivent être pris en compte:
⎯ les effets sur la croissance des cellules et l'endommagement des cellules;
⎯ la génotoxicité;
⎯ les effets locaux après implantation;
⎯ le potentiel de sensibilisation.
Si un essai est considéré comme nécessaire, les parties appropriées de l'ISO 10993 doivent s'appliquer. Les
ajouts à ces parties sont décrits en 6.2 et en 6.3. Les échantillons doivent être préparés conformément à
l'ISO 10993-12 en prenant en compte les exigences supplémentaires. En outre, un essai d'implantation
oculaire doit être pris en compte conformément à 6.4.
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ISO 11979-5:2006(F)
Si l'évaluation du risque a permis d'identifier les éventuelles modifications du matériau lorsqu'il est exposé à
un environnement in vivo, un essai doit être mis en œuvre afin d'évaluer la tolérance réciproque du matériau
d'essai et du tissu local. Cet essai peut être par exemple l'essai relatif aux effets locaux après implantation
comme décrit dans l'ISO 10993-6, avec les exigences supplémentaires indiquées dans l'Annexe F.
NOTE La masse d'une lentille intraoculaire étant généralement d'environ 20 mg, aucun essai de toxicité systémique
ou chronique n'est requis.
6.2 Essais de génotoxicité
L'essai de génotoxicité doit être mis en œuvre conformément à l'ISO 10993-3 en prenant en compte les
exigences supplémentaires suivantes:
⎯ deux extractions distinctes du matériau doivent être effectuées, l'une au moyen d'une solution saline
physiologique et l'autre au moyen d'un solvant lipophile ou dipolaire. Le solvant lipophile ou dipolaire ne
doit pas dissoudre ou dégrader le matériau;
⎯ l'extraction doit être effectuée en agitant à une température de 37 °C ± 2 °C pendant une durée de
72 h ± 2 h avec un facteur d'un gramme de matériau pour 10 ml de milieu d'extraction.
6.3 Essais de sensibilisation
Les essais de sensibilisation doivent être mis en œuvre conformément à l'ISO 10993-10 en prenant en
compte les exigences supplémentaires suivantes:
⎯ il est possible d'utiliser l'essai de sensibilisation de maximisation ou le dosage du nœud lymphatique
local;
⎯ le matériau d'essai doit être extrait au moyen de deux solvants d'extraction différents, l'un étant la
solution saline physiologique et l'autre un solvant lipophile ou dipolaire. Le solvant lipophile ou dipolaire
ne doit pas dissoudre ou dégrader le matériau d'essai. Il convient que le solvant ne soit pas lui-même un
adjuvant irritant ou sensibilisateur irritant connu.
6.4 Essai d'implantation oculaire
Un essai d'implantation intraoculaire doit être mis en œuvre si le fabricant ne dispose d'aucune preuve
documentée sur la sécurité du matériau dans l'environnement intraoculaire. L'essai doit être mis en œuvre
conformément aux principes généraux stipulés dans l'ISO 10993-6, complétée comme décrit dans l'Annexe G.
Si cet essai est considéré comme inutile, l'évaluation du risque doit garantir que les risques dus à la nouvelle
utilisation du matériau sont considérés comme acceptables sur la base des informations obtenues lors de la
précédente utilisation clinique et à partir d'autres littératures pertinentes.
6 © ISO 2006 – Tous droits réservés
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ISO 11979-5:2006(F)
Annexe A
(normative)
Essai d'extraction exhaustive
A.1 Objectif
L'objectif de cet essai est de détecter et de quantifier les additifs extractibles et autres composants
extractibles du matériau de la lentille intraoculaire dans des conditions d'extraction exhaustive.
A.2 Remarques générales
Sélectionner les méthodes analytiques qui sont justifiées car elles sont bien établies et permettent de détecter
avec suffisamment de sensibilité les concentrations significatives.
A.3 Principe
La méthode d'extraction décrite dans la présente annexe emploie l'appareillage de Soxhlet normal. La
présente annexe décrit également les précautions particulières qui doivent être prises lors de la manipulation
des lentilles intraoculaires; elle donne également des directives sur la gamme des solvants pouvant être
employés. Lors de la sélection du solvant, prendre en compte la capacité du solvant à entraîner un
gonflement du matériau afin de permettre l'extraction sans détruire la structure polymérique ou dissoudre le
matériau et la solubilité des résidus de monomères potentiels en vue d'obtenir une extraction complète.
Utiliser de l'eau ou un solvant organique approprié pour l'extraction. L'extraction de certains matériaux comme
les LIO hydrophiles peut exiger une extraction à la fois aqueuse et organique afin de garantir à la fois
l'extraction des composants hydrophiles (sels) et hydrophobes (monomères, absorbeurs de rayonnement UV,
etc.).
Il convient d'analyser les substances extraites des lentilles intraoculaires par différentes méthodes
appropriées (chromatographie, spectrophotométrie, analyse par voie humide) afin d'identifier les résidus de
monomères, les agents de réticulation, les catalyseurs, etc. employés lors du processus de fabrication.
La méthode suivante peut être employée lorsque le solvant entraîne un gonflement suffisant du matériau pour
garantir une extraction complète.
A.4 Échantillons d'essai
LIO stériles finies d'un poids égal ou supérieur à 200 mg.
A.5 Réactifs
A.5.1 Eau, distillée ou déionisée.
A.5.2 Solvant organique, de qualité analytique ou supérieure.
A.5.3 Régulateurs d'ébullition ou granules pour ébullition.
A.5.4 Déshydratant actif.
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A.6 Appareillage
Cette liste est donnée à titre indicatif. D’autres moyens appropriés peuvent être utilisés.
A.6.1 Appareillage d'extraction de type Soxhlet, incluant un réfrigérant, un ballon à fond rond, un
chauffe-ballon et une verrerie normalisée en verre borosilicaté.
A.6.2 Cartouche d'extraction en acier inoxydable perforé, verre fritté, papier ou équivalent, avec un
bouchon en laine de verre ou un système de fermeture approprié.
A.6.3 Appareillage de séchage, une étuve sous vide, ou autre appareil de dessiccation approprié.
A.6.4 Balance analytique, d'une précision minimale de 0,1 mg.
A.6.5 Chromatographe liquide à haute pression (HPLC).
A.6.6 Chromatographe en phase gazeuse (GC).
A.6.7 Chromatographe en phase gazeuse/spectroscopie de masse (CG/SM).
A.6.8 Évaporateur rotatif.
A.7 Mode opératoire d'essai
ATTENTION — Lorsque le solvant utilisé est volatil ou inflammable, il convient que l'équipement soit
placé sous une hotte aspirante.
Sécher les lentilles intraoculaires à masse constante à 60 °C ± 5 °C de préférence sous vide. Avant
d'effectuer la pesée, laisser refroidir les lentilles à température ambiante sous vide. Si les lentilles
intraoculaires sont hygroscopiques, les transférer de l'étuve vers le dessiccateur et les laisser refroidir
au-dessus d'un déshydratant actif.
Peser les lentilles intraoculaires à 0,1 mg.
Introduire les lentilles intraoculaires dans la cartouche d'extraction. Introduire si nécessaire les régulateurs
d'ébullition dans le ballon, et remplir en partie celui-ci (à environ 70 % de sa capacité) avec un solvant
approprié. Introduire la cartouche d'extraction dans l'appareillage Soxhlet et assembler le ballon, l'extracteur
Soxhlet et le réfrigérant. Installer le ballon dans le chauffe-ballon.
Ajuster le chauffage du solvant afin d'obtenir la recondensation des vapeurs permettant environ de 4 à 6
vidanges par heure et extraire les lentilles intraoculaires pendant une durée d'au moins 4 h. Il peut être
nécessaire d'isoler l'appareil d'extraction en l'enveloppant au moyen d'une feuille d'aluminium pour obtenir le
nombre de vidanges désirées lors de l'utilisation de certains solvants comme l'eau.
Laisser le solvant refroidir jusqu'à la température ambiante.
A.8 Analyse du matériau d'essai
Retirer les lentilles intraoculaires de la cartouche d'extraction. Sécher les lentilles intraoculaires à masse
constante, tel que décrit ci-dessus. Déterminer la masse totale des lentilles intraoculaires après extraction, et
calculer t
...
Questions, Comments and Discussion
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