ISO 23500-4:2024

Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies

This document specifies the chemical and microbiological requirements for concentrates used for haemodialysis and related therapies and applies to the manufacturer of such concentrates. This document is applicable to: — concentrates in both liquid and powder forms; — additives, also called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement or increase the concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final dialysis fluid; — equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrate at the user's facility. This document does not apply to: — concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility; — pre-packaged and sterile dialysis fluid; — sorbent dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the dialysis fluid; — equipment to perform patient treatment; this is addressed IEC 60601-2-16. This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid is covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and water at the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure proper use.

Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse et de thérapies annexes — Partie 4: Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées

Le présent document spécifie les exigences chimiques et microbiologiques pour les concentrés utilisés à des fins d’hémodialyse et thérapies apparentées, et s’applique au fabricant de ces concentrés. Le présent document est applicable à ce qui suit : — les concentrés sous forme de liquide et de poudre ; — les additifs, également appelés dopants, qui sont des substances chimiques pouvant être ajoutées au concentré pour enrichir ou augmenter la concentration d’un ou de plusieurs ions existants dans le concentré, et donc dans le liquide de dialyse final ; — l’appareil utilisé pour mélanger les poudres d’acide et de bicarbonate dans le concentré au sein de l’installation de l’utilisateur. Le présent document ne s’applique pas à ce qui suit : — les concentrés préparés à partir d’eau de dialyse et de sels préemballés produits au centre de dialyse en vue d’être utilisés dans ce centre ; — le liquide de dialyse stérile et préemballé ; — les systèmes de régénération de liquide de dialyse sorbants qui régénèrent et recyclent de petites quantités de liquide de dialyse ; — l’équipement nécessaire au traitement du patient, qui est couvert par l’IEC 60601-2-16. Le présent document ne concerne pas les liquides de dialyse utilisés pour la dialyse clinique des patients. Le liquide de dialyse est traité dans l’ISO 23500-5. La production de liquides de dialyse implique le dosage de concentré et d’eau au chevet du patient ou dans un système de distribution de liquide de dialyse centralisé. Bien que les exigences d’étiquetage des liquides de dialyse portent sur l’étiquetage du concentré, il est de la responsabilité de l’utilisateur d’en garantir la bonne utilisation.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 16-Apr-2024
• ICS: 11.040.40 - Implants for surgery, prosthetics and orthotics
• Technical Committee: ISO/TC 150/SC 2 - Cardiovascular implants and extracorporeal systems
• Drafting Committee: ISO/TC 150/SC 2 - Cardiovascular implants and extracorporeal systems
• Current Stage: 9092 - International Standard to be revised
• Start Date: 13-Oct-2025
• Completion Date: 13-Dec-2025

Relations

• Revises: ISO 23500-4:2019 - Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
• Effective Date: 06-Jun-2022

Overview

ISO 23500-4:2024 - Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies specifies the chemical and microbiological requirements for concentrates supplied for haemodialysis and related therapies. Applicable to both liquid and powder concentrates, this standard also covers additives (spikes) and equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrates at the user’s facility. ISO 23500-4:2024 is the second edition and updates the 2019 edition with clarifications (including alternative endotoxin testing using rFC) and additional guidance on spikes and containers.

Key topics and technical requirements

• Scope and applicability: Requirements apply to manufacturers of concentrates; certain items are excluded (e.g., concentrates prepared from pre‑packaged salts/water at a dialysis facility, pre‑packaged sterile dialysis fluid, sorbent regeneration systems, and patient treatment equipment covered by IEC 60601-2-16).
• Chemical requirements: Specifications for solute composition and chemical grade for concentrates used to make dialysis fluid.
• Microbiological requirements: Testing and limits for microbial contamination and endotoxin levels; acceptance of alternative endotoxin test methods (rFC).
• Physical state & particulates: Criteria and tests for liquid vs powder concentrates and particulate content.
• Additives (“spikes”): Guidance on formulation, intended use, and labelling when concentrates are supplemented on-site.
• Manufacturing and equipment: Requirements for manufacturing equipment, concentrate generators, bulk-delivery systems and materials compatibility.
• Mixing systems at facilities: Requirements for systems used to mix concentrate and water on-site, including disinfection protection, piping, storage tanks and safety/electrical considerations.
• Testing and labelling: Test methods, fill quantity verification and comprehensive labelling requirements to ensure safe, correct use at the point of proportioning.

Applications and users

ISO 23500-4 is intended for:

• Manufacturers of haemodialysis concentrates (liquid, powder, and additives)
• Quality assurance and regulatory teams responsible for product compliance
• Medical device and equipment designers (concentrate generators, mixers)
• Dialysis centre clinical engineers and procurement staff who evaluate concentrate specifications and labelling
• Regulators and notified bodies assessing product conformity

Practical uses include production quality control, formulation approval, supplier evaluation, product labelling, and safe integration of concentrates into dialysis fluid preparation workflows.

Related standards

• ISO 23500-3 - water quality for dialysis fluid (referenced for final dialysis fluid preparation)
• ISO 23500-5 - dialysis fluid requirements (clinical dialysis fluid)
• IEC 60601-2-16 - standards for equipment used to perform patient treatment

Keywords: ISO 23500-4, haemodialysis concentrates, dialysis fluid, concentrate generators, quality management, microbiological requirements, endotoxin testing, bicarbonate concentrates, concentrate mixing, labelling.

Standards Content (Sample)

International
Standard
ISO 23500-4
Second edition
Preparation and quality
2024-04
management of fluids for
haemodialysis and related
therapies —
Part 4:
Concentrates for haemodialysis and
related therapies
Préparation et management de la qualité des liquides
d'hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 4: Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
Reference number
© ISO 2024
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on
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Email: [e-mail]
Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Requirements . 2
4.1 Concentrates .2
4.1.1 Physical state .2
4.1.2 Water .3
4.1.3 Bacteriology of concentrates .3
4.1.4 Endotoxin levels .3
4.1.5 Fill quantity . .3
4.1.6 Chemical grade . .3
4.1.7 Particulates .4
4.1.8 Additives — “Spikes” .4
4.1.9 Containers .4
4.1.10 Bulk-delivered concentrate .4
4.1.11 Concentrate generators .4
4.2 Manufacturing equipment .5
4.3 Systems for bulk mixing concentrate at a dialysis facility .5
4.3.1 General .5
4.3.2 Materials compatibility .5
4.3.3 Disinfection protection.5
4.3.4 Safety requirements .6
4.3.5 Bulk storage tanks .6
4.3.6 Ultraviolet irradiators .6
4.3.7 Piping systems.6
4.3.8 Electrical safety requirements .6
5 Tests . 7
5.1 General .7
5.2 Concentrates .7
5.2.1 Physical state .7
5.2.2 Solute concentrations .7
5.2.3 Water .8
5.2.4 Microbial contaminant test methods for bicarbonate concentrates.8
5.2.5 Endotoxin levels .8
5.2.6 Fill quantity . .9
5.2.7 Chemical grade . . .9
5.2.8 Particulates .9
5.2.9 Additives — “Spikes” .9
5.2.10 Containers .9
5.2.11 Bulk delivered concentrate .9
5.2.12 Concentrate generators .9
5.3 Manufacturing equipment .10
5.4 Systems for mixing concentrate at a dialysis facility .10
5.4.1 General .10
5.4.2 Materials compatibility .10
5.4.3 Disinfection protection.10
5.4.4 Safety requirements .10
5.4.5 Bulk storage tanks .10
5.4.6 Ultraviolet irradiators .10
5.4.7 Piping systems.11
5.4.8 Electrical safety requirements .11

iii
6 Labelling .11
6.1 General .11
6.2 General labelling requirements for concentrates .11
6.3 Labelling requirements for liquid concentrate . 12
6.4 Labelling requirements for powder concentrate . 13
6.5 Additives . 13
6.6 Labelling requirements for concentrate generators . 13
6.7 Labelling for concentrate mixer systems.14
6.7.1 General .14
6.7.2 Product literature for concentrate mixers . 15
Annex A (informative) Rationale for the development and provisions of this document .16
Bibliography .22

iv
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through
ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee
has been established has the right to be represented on that committee. International organizations,
governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely
with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are described
in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the different types
of ISO document should be noted. This document was drafted in accordance with the editorial rules of the
ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
ISO draws attention to the possibility that the implementation of this document may involve the use of (a)
patent(s). ISO takes no position concerning the evidence, validity or applicability of any claimed patent
rights in respect thereof. As of the date of publication of this document, ISO had not received notice of (a)
patent(s) which may be required to implement this document. However, implementers are cautioned that
this may not represent the latest information, which may be obtained from the patent database available at
www.iso.org/patents. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and expressions
related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the World Trade
Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcommittee
SC 2, Cardiovascular implants and extracorporeal systems, in collaboration with the European Committee for
Standardization (CEN) Technical Committee CEN/TC 205, Non-active medical devices, in accordance with the
Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 23500-4:2019), which has been technically
revised.
The main changes are as follows:
— alternatives to classic microbial analytical methods [endotoxin testing using rFC (tp)] have been
incorporated;
— further clarifications on the use of concentrates spikes and containers have been added.
A list of all parts of the ISO 23500 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.

v
Introduction
The requirements established in this document will help ensure the effective, safe performance of
haemodialysis concentrates and related materials. Haemodialysis concentrates are a mixture of chemicals
and water, or chemicals in the form of dry powder or other highly concentrated media, which are delivered
to the end user to make dialysis fluid used to perform haemodialysis and related therapies. In this document,
the dialysis fluid made by the end user mixing haemodialysis concentrate and water of the quality given in
ISO 23500-3 is discussed to help clarify the requirements for manufacturing concentrates. Therefore, it is
recommended to refer to ISO 23500-3 along with this document.
This document reflects the conscientious efforts of concerned physicians, clinical engineers, nurses,
dialysis technicians and dialysis patients, in consultation with device manufacturers and regulatory agency
representatives to develop a standard for performance levels. The term “consensus” as applied to the
development of voluntary medical device standards does not imply unanimity of opinion, but rather reflects
the compromise necessary in some instances when a variety of interests are merged.
Because the manufacturer of the concentrate does not have control over the final dialysis fluid, any reference
to dialysis fluid is for clarification and is not a requirement of the manufacturer, Furthermore, label
requirements for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to
ensure proper use.
The rationale for the development of this document is given in Annex A.

vi
International Standard ISO 23500-4:2024(en)
Preparation and quality management of fluids for
haemodialysis and related therapies —
Part 4:
Concentrates for haemodialysis and related therapies
1 Scope
This document specifies the chemical and microbiological requirements for concentrates used for
haemodialysis and related therapies and applies to the manufacturer of such concentrates.
This document is applicable to:
— concentrates in both liquid and powder forms;
— additives, also called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement
or increase the concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final
dialysis fluid;
— equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrate at the user's facility.
This document does not apply to:
— concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility;
— pre-packaged and sterile dialysis fluid;
— sorbent dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the
dialysis fluid;
— equipment to perform patient treatment; this is addressed IEC 60601-2-16.
This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid is
covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and water at
the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements for dialysis fluid
are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure proper use.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content constitutes
requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references,
the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 23500-1, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 1:
General requirements
ISO 23500-3, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 3:
Water for haemodialysis and related therapies
ISO 23500-5, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 5:
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
IEC 60601-1, Medical electrical equipment — Part 1: General requirements for basic safety and essential
performance
IEC 61010-1, Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use —
Part 1: General requirements
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 23500-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
bicarbonate dialysis fluid
dialysis fluid containing physiological or higher concentrations of bicarbonate
Note 1 to entry: Dry sodium bicarbonate, without added sodium chloride, is also used in concentrate generators (3.3)
to produce a concentrated solution of sodium bicarbonate used by the dialysis machine to make dialysis fluid.
3.2
concentrate mixer
mixer for the preparation of dialysis concentrate for dialysis fluid at a dialysis facility
3.3
concentrate generator
system where the concentrate is delivered to the user as a powder in a container, suitable for attachment
to the dialysis machine with which it is intended to be used, and then the powder is converted into a
concentrated solution by the dialysis machine
Note 1 to entry: The solution produced by the concentrate generator is used by the dialysis machine to make the final
dialysis fluid delivered to the dialyser.
4 Requirements
4.1 Concentrates
4.1.1 Physical state
4.1.1.1 General
The concentrate for haemodialysis can be supplied in dry or aqueous form. Packaging can be for direct use
with a single dialysis machine or for use in systems supplying multiple dialysis machines (bulk use).
4.1.1.2 Liquid solute concentrations
All electrolytes identified on the label shall be present within ±5 % or ±0,1 mEq/l (expressed as dialysis
fluid concentrations), whichever is greater, of the stated concentration, with the exception of sodium, which
shall be present within ±2,5 % of the labelled concentration. If used, glucose shall be present within ±5 %
or ±0,05 g/l (when measured as properly diluted dialysis fluid), whichever is greater, of the labelled
concentration. Where concentrates include non-traditional constituents, such as antioxidants and iron
compounds, these constituents shall be present at nominal concentrations with ±5 % tolerances. If alternate,
locally approved tolerances are used, the tolerances shall be similarly stated and the rationale for their use
documented.
Most concentrates are manufactured with standard traditional chemicals such as sodium chloride,
potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, acetic acid and glucose. New concentrates are
available which include additional chemicals or in which certain chemicals have been substituted by others;
for example, citric acid has been substituted for acetic acid. Where this occurs, the labelling shall correctly

reflect this information and the substitute chemicals shall be present at nominal concentrations with ±5 %
tolerance. If alternate, locally approved tolerances are used, the tolerances shall be similarly stated and the
rationale for their use documented.
It is essential that the actual concentrations of the solutes contained in the concentrate be as close as
possible to the labelled amount since the final composition of the dialysis fluid will be subject to cumulative
variability from other sources within the process of dialysis fluid delivery (such as, but not limited to,
laboratory testing, mixing process or proportioning, dialysis water).
4.1.1.3 Solute concentrations based on powder
When concentrate is packaged in dry form or a combination of dry and liquid and is mixed according to the
manufacturer's instruction for use, the concentrate shall meet the requirements of 4.1.1.1.
4.1.2 Water
The quality of water used in the manufacture of the concentrate shall be in accordance with ISO 23500-3.
4.1.3 Bacteriology of concentrates
4.1.3.1 Bacteriology of acid concentrates
There are no published reports of acid concentrate supporting microbial growth and, as such, acid
concentrate need not be tested for microbial growth.
4.1.3.2 Bacteriology of bicarbonate concentrates
Concentrate containing bicarbonate supplied as a liquid shall be provided in a sealed container and
manufactured by a process validated to produce dialysis fluid meeting the microbiological requirements of
ISO 23500-5, when used in accordance with the manufacturer's instructions. Bicarbonate powder intended
for the preparation of concentrate at a dialysis facility shall be capable of producing dialysis fluid meeting
the microbiological requirements of ISO 23500-5, when used in accordance with the manufacturer's
instructions.
4.1.4 Endotoxin levels
The concentrate shall be formulated and packaged using a process validated to produce dialysis fluid meeting
the endotoxin requirements of ISO 23500-5 or the applicable pharmacopoeia when used in accordance with
the manufacturer's instructions.
4.1.5 Fill quantity
The excess fill volume of liquid containers and the excess fill weight of powder containers used with batch
systems for a single dialysis treatment shall be within 2 % of the labelled volume or weight. The fill weight of
bulk delivered powdered concentrate shall be such that, when mixed in accordance with the manufacturer’s
instructions, it produces liquid concentrate that meets the requirements of 4.1.1.1. The fill weight of a
concentrate generator shall be such that the device performs as intended. For all other applications, the fill
volume or weight shall be ≥100 % of the stated volume or weight.
4.1.6 Chemical grade
All chemicals shall meet the requirements of the applicable pharmacopoeia, including all applicable portions
of the general notices and of the general requirements for tests and assay. If all other requirements are
met, monograph limits for sodium, potassium, calcium, magnesium and/or pH can be exceeded provided
that correction is made, if necessary, for the presence of those ions in the final formulation. Also, any
pharmacopoeia requirements that the chemicals be labelled for use in haemodialysis need not be complied
with if the manufacturer is performing its own testing to meet the requirements of the applicable
pharmacopoeia.
4.1.7 Particulates
The aqueous dialysis concentrate shall be filtered through a nominal 1 µm or finer particulate filter. The
particulate filter used shall have a non-fibre-releasing membrane that does not contain material of known
potential for human injury.
4.1.8 Additives — “Spikes”
The use of concentrate additives such as potassium chloride in a canister is not recommended. Due to
differences in density, homogeneous mixing is made more difficult and there is a risk of “island formation”,
i.e. areas with a high concentration of the concentrate additive. If the dialysis machine aspirates such areas,
this can lead to a serious patient risk.
If additives are supplied, the concentration, when properly diluted with water or concentrate, shall yield
values within ±5 % by weight of the labelled value.
NOTE The use of additives is not approved in some countries.
4.1.9 Containers
Containers, including the closures, shall not interact chemically or physically with the contents to alter the
strength, purity or quality of the concentrate during handling, storage and shipment. The containers shall
have closures that prevent contamination or loss of content. Each container shall be marked to indicate its
contents. One means of indicating the contents is to use an appropriate symbol (see Table 3).
Dialysis concentrates in canisters are usually intended for single use by the manufacturer and labelled
accordingly. If not completely used, sometimes canisters are reused by the user. In those cases, the user is
liable for any damage to health resulting from the reuse.
If the container or cannister is of a type which is suitable for use in multiple treatment sessions, an
appropriate risk control measure shall be introduced so that the use of the container and its contents beyond
the initial use does not introduce risks to the patient.
The following risks exist, among others:
— cross-contamination due to use of a contaminated canister contents with another patient, e.g. if the
canister was not used for the specific patient;
— changes in the chemical composition or the microbiological contamination due to storage, e.g. beyond
the next patient treatment day;
— contamination, evaporation and change in concentration of contents arising from incorrect re sealing of
the container.
4.1.10 Bulk-delivered concentrate
When concentrate is delivered in bulk form, the responsibility for ensuring conformity with this document
shall pass from the manufacturer to the user at the legal point of transfer of the shipment. Once the
concentrate is transferred from the manufacturer to the user, it becomes the user's responsibility to
maintain the product in a usable state with appropriate labels and non-tamper procedures.
4.1.11 Concentrate generators
Concentrate generator systems include systems that mix powder, or a highly concentrated liquid, into a
concentrate by forming a slurry or concentrated solution in a container designed to function with specific
dialysis machines. Mixing is accomplished by an automated dynamic proportioning system within the
dialysis fluid delivery system. Because these concentrates are delivered to the user as a powder or a
highly concentrated liquid in containers designed for specific machines, it is the concentrate generator
manufacturer's responsibility to ensure that
— all applicable clauses of this document dealing with powder are met,

— the container will function with the machines as specified by the manufacturers of the machines, and
— undissolved powder is prevented from entering the dialysis fluid stream.
4.2 Manufacturing equipment
Any material components of the manufacturing equipment (e.g. piping, storage, and distribution systems)
that have contact with the final concentrate or any component of the concentrate shall not interact physically
or chemically with the product so as to significantly alter the strength, purity or quality of the concentrate
delivered to the user. Examples of materials that should not be used in manufacturing equipment include
copper, brass, zinc, galvanized metal or aluminium.
4.3 Systems for bulk mixing concentrate at a dialysis facility
4.3.1 General
The following requirements apply to systems, such as a central concentrate system, used to prepare acid or
bicarbonate concentrates from dialysis water and powder or other highly concentrated media at a dialysis
facility.
4.3.2 Materials compatibility
The materials of any components of concentrate mixing devices/systems (including storage and distribution
systems) that contact the concentrate solutions shall not interact chemically or physically so as to adversely
affect their purity or quality. Such components shall be fabricated from non-reactive materials (e.g. plastics)
or appropriate stainless steel. The use of materials that are known to cause toxicity in haemodialysis, such
as copper, brass, zinc, galvanized material or aluminium, are specifically prohibited.
4.3.3 Disinfection protection
4.3.3.1 General
When the manufacturer of the mixing system recommends chemical disinfectants [see 6.7.2 k)], means shall
be provided to restore the system to a safe condition relative to residual disinfectant prior to the system
being used to prepare a batch of concentrate.
When formaldehyde is used, residual levels can be determined by the Hantzsch reaction, Schiff's reagent, or
by an equivalent test. Residual levels shall not exceed 3 mg/l.
NOTE Local requirements can apply.
When ozone is used, the residual level shall be less than 0,1 mg/l; when sodium hypochlorite is used, test
strips with a minimum indication of 0 mg/l shall be used.
If other chemicals are used, appropriate testing in accordance with the manufacturer’s recommendations
shall be used.
When the manufacturer of the mixing system recommends high-temperature disinfection, a means shall be
provided to restore the system to a safe temperature prior to being used to prepare a batch of concentrate.
4.3.3.2 System lock out
When disinfection is accomplished automatically by a chemical disinfectant, such as ozone, or by high
temperature procedures, activation of the disinfection system shall result in activation of a warning system
and measures should be taken to isolate haemodialysis machines from the concentrate preparation and
distribution system.
4.3.4 Safety requirements
Each concentrate mixing device/system shall exhibit the following minimum safety features:
a) operating controls shall be positioned so as to minimize inadvertent operation and resetting of
functions;
b) distribution controls shall be clearly labelled to minimize the possibility of error in the transfer of
concentrate.
4.3.5 Bulk storage tanks
When used for bicarbonate concentrate, storage tanks should have a conical or bowl-shaped base and should
drain from the lowest point of the base. Bicarbonate storage tanks should have a tight-fitting lid to prevent
ingress of contaminants and be vented through a hydrophobic 0,45 µm air filter.
Rigid, non-flexing acid concentrate storage tanks can have a flat bottom and should be vented in a way to
prevent dirt contamination of the concentrate.
Storage tanks should not have sight tubes, which can grow algae and fungi. Means shall be provided to
effectively disinfect any storage tank in a concentrate distribution system that is subject to microbiological
contamination.
The disinfection of acid concentrate tanks is normally not necessary. However, bicarbonate tanks should be
disinfected frequently. For acid concentrate storage, alternative bulk storage containers, such as bladders,
can be used.
4.3.6 Ultraviolet irradiators
When concentrate storage and distribution systems are provided with an ultraviolet irradiator for microbial
control, the following shall be complied with:
a) the ultraviolet irradiator shall emit radiation at a wavelength of 254 nm;
b) the ultraviolet irradiator shall provide a dose of radiant energy of 160 J/m if it is fitted with a calibrated
ultraviolet intensity meter, otherwise it shall provide a dose of radiant energy of 300 J/m ;
c) the ultraviolet irradiator shall be sized appropriately for the maximum flow rate;
d) the ultraviolet irradiator shall be equipped with an online monitor of radiant energy output or a
recommended frequency of lamp replacement shall be stated;
e) the ultraviolet irradiator shall be followed by an endotoxin retentive filter.
4.3.7 Piping systems
Concentrate distribution systems shall not contribute microbiological contaminants to the concentrate.
Concentrate distribution systems shall be designed and operated in a manner that minimizes microbial
proliferation and biofilm formation that can contaminate susceptible concentrates. Frequent disinfection
of bicarbonate concentrate distribution systems is one way to minimize microbial proliferation and biofilm.
The disinfection of piping systems for acid concentrate is normally not necessary because acid concentrates
are typically bacteriostatic.
4.3.8 Electrical safety requirements
Where there is a possibility of a sustainable fluid pathway to the patient which is capable of conducting
electrical current, the device shall meet the requirements of IEC 60601-1 with respect to electrical

safety. Where the electrical system is isolated from the patient the device shall meet the requirements of
IEC 61010-1, with respect to electrical safety.
NOTE There is a possibility of a sustainable fluid pathway to the patient which is capable of conducting electrical
current. Its existence would depend on the distribution system and the manufacturer's instructions for use of the
concentrate mixing system. To maximize electrical safety two cases are presented:
a) where there is a possibility of a sustainable electrical pathway, and
b) where the electrical system is isolated from the patient.
5 Tests
5.1 General
Clause 5 specifies test methods by which conformity with the requirements of Clause 4 shall be verified. The
test methods listed do not represent the only acceptable test methods available but are intended to provide
examples of acceptable methods. Other test methods are permitted, provided it has been demonstrated that
such methods have been appropriately validated and are comparable to the cited methods.
5.2 Concentrates
5.2.1 Physical state
Conformity with the requirements of 4.1.1 shall be determined by visual inspection.
5.2.2 Solute concentrations
5.2.2.1 Liquid solute concentrations
Conformity with the requirements of 4.1.1.1 for calcium, potassium, magnesium and sodium shall be
[7]
determined by using methods described by the American Public Health Association, the Environmental
[8]
Protection Agency, applicable pharmacopoeia or other equivalent validated analytical methods. Samples
shall be collected in sealed containers. Appropriate sample preparation, including using suitable mixing
vessels and adjusting for pH if necessary, shall be used to ensure accurate determinations.
Conformity with the requirements of 4.1.1.1 for new and non-traditional concentrate constituents shall be
determined by using appropriate and validated analytical methods.
The maximum contaminant levels referred to in ISO 23500-3 shall be used as a reference for dialysis water.
Conformity with the requirements for the contents of the dialysis fluid shall be determined as described in
Table 1. Other test methods are permitted, provided it has been demonstrated that such methods have been
appropriately validated and are comparable to the cited methods.
Table 1 — Analytical tests for chemical components
Component Test methods
Acetate Gas chromatography, liquid chromatography, enzymatic or potentiometric methods
Bicarbonate Acid titration and calculation, ion chromatography, or other method for total CO
EDTA titrimetric method, atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled plasma spectrometry (direct aspiration)
Calcium
or ion chromatography
Glucose Polarimetry, enzymatic, liquid chromatography or chemical methods
Magnesium Atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled plasma spectrometry (direct aspiration) or ion chromatography
Flame photometry method, atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled plasma spectrometry (direct aspiration)
Potassium
or ion chromatography
Atomic absorption (direct aspiration), flame photometric method, inductively coupled plasma spectrometry (direct aspira-
Sodium
tion), ion-specific electrode or ion chromatography

5.2.2.2 Solute concentrations from powder
To test for the solute concentration from dry powders, the contents of a package should be mixed according
to the manufacturer's instructions and tested according to 5.2.2.1.
5.2.3 Water
Conformity with the water quality requirements of 4.1.2 shall be determined by using methods referenced
in ISO 23500-3.
5.2.4 Microbial contaminant test methods for bicarbonate concentrates
To ensure conformity with 4.1.3.2, the samples for total viable counts should be processed and tested using
the membrane filter technique or other validated standard test methods such as spread plate or pour plate
technique. The calibrated loop technique shall not be used.
Recommended methods are shown in Table 2. Such methods provide only a relative indication of the
microbial bioburden rather than an absolute measure. The manufacturer should determine which of these
methodologies is appropriate for the circumstance, taking into account the advantages of each methodology.
The decision to use longer incubation times, should be made after balancing the need for timely information
and the type of corrective actions required when alert or action level is exceeded with the ability to recover
the microorganisms of interest. The advantages gained by incubating for longer times namely recovery of
injured microorganisms, slow growers, or more fastidious microorganisms, should be balanced against the
need to have a timely investigation and take corrective action, as well as the ability of these microorganisms
to detrimentally affect products or processes” (e.g. patient safety).
Salt tolerance studies have shown that optimal growth of organisms found in bicarbonate concentrate
occurs when the aqueous sodium chloride concentration is approximately 3 % to 6 %. Consequently, the
usage of a low-salt medium, such as Reasoner's agar no. 2 (R2A) or tryptone glucose extract agar (TGEA),
should be supplemented with 4 % sodium bicarbonate.
Currently, there is no requirement for routine surveillance for the presence of yeasts and filamentous fungi.
If such information is required, the culture media shall be Sabouraud or malt extract agar (MEA). Other
media, incubation temperatures and incubation times are permitted provided it has been demonstrated
that such methods have been appropriately validated and are comparable to the cited methods. Blood or
chocolate agar shall not be used.
The microbiological purity of packaged liquid concentrates and dry powder cartridges is the responsibility
of the manufacturer. Surveillance of bicarbonate concentrate produced at a dialysis facility from powder and
water, though not required routinely, can be undertaken as part of a troubleshooting investigation.
Table 2 — Culture techniques used in bicarbonate concentrate
Culture medium Incubation temperature Incubation time
a
TGEA 17 °C to 23 °C 7 d
a
R2A 17 °C to 23 °C 7 d
b
Tryptic soy agar (TSA) 35 °C to 37 °C 48 h
a
The sodium content of Reasoner's 2A and TGEA is insufficient for use in culturing bicarbonate concentrate and should be
supplemented with 4 % sodium bicarbonate.
b
The sodium content of TSA is sufficient for use in culturing bicarbonate concentrate without supplementation.
5.2.5 Endotoxin levels
Conformity with the requirements of 4.1.4 can be determined by the Limulus amoebocyte lysate (LAL) test
for endotoxins.
The detection of bacterial endotoxins, which originate from gram-negati
...

Norme
internationale
ISO 23500-4
Deuxième édition
Préparation et management de la
2024-04
qualité des liquides d'hémodialyse
et de thérapies annexes —
Partie 4:
Concentrés pour hémodialyse et
thérapies apparentées
Preparation and quality management of fluids for haemodialysis
and related therapies —
Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
Numéro de référence
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y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
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Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
E-mail: [e-mail]
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Exigences . 2
4.1 Concentrés .2
4.1.1 État physique .2
4.1.2 Eau . .3
4.1.3 Bactériologie des concentrés .3
4.1.4 Niveaux d’endotoxines . .3
4.1.5 Quantité de remplissage .4
4.1.6 Qualité chimique .4
4.1.7 Particules .4
4.1.8 Additifs — « Dopants » .4
4.1.9 Conteneurs .4
4.1.10 Concentré distribué en vrac .5
4.1.11 Générateurs de concentré .5
4.2 Matériel de production .5
4.3 Systèmes de mélange de concentré en vrac dans un centre de dialyse .5
4.3.1 Généralités .5
4.3.2 Compatibilité des matériaux .5
4.3.3 Protection en matière de désinfection .6
4.3.4 Exigences de sécurité .6
4.3.5 Cuves de stockage en vrac.6
4.3.6 Irradiateurs aux ultraviolets .7
4.3.7 Systèmes de canalisations .7
4.3.8 Exigences en matière de sécurité électrique .7
5 Essais . 7
5.1 Généralités .7
5.2 Concentrés .7
5.2.1 État physique .7
5.2.2 Concentrations en soluté .8
5.2.3 Eau . .8
5.2.4 Méthodes d’essai des contaminants microbiens pour les concentrés bicarbonate .8
5.2.5 Niveaux d’endotoxines .9
5.2.6 Quantité de remplissage .10
5.2.7 Qualité chimique .10
5.2.8 Particules .10
5.2.9 Additifs — « Dopants » .10
5.2.10 Conteneurs .10
5.2.11 Concentré distribué en vrac .10
5.2.12 Générateurs de concentré .10
5.3 Matériel de production .10
5.4 Systèmes de mélange du concentré dans un centre de dialyse .11
5.4.1 Généralités .11
5.4.2 Compatibilité des matériaux .11
5.4.3 Protection en matière de désinfection .11
5.4.4 Exigences de sécurité .11
5.4.5 Cuves de stockage en vrac.11
5.4.6 Irradiateurs aux ultraviolets .11
5.4.7 Systèmes de canalisations .11
5.4.8 Exigences en matière de sécurité électrique . 12

iii
6 Étiquetage .12
6.1 Généralités . 12
6.2 Exigences générales d’étiquetage des concentrés . 12
6.3 Exigences d’étiquetage du concentré liquide . 13
6.4 Exigences d’étiquetage du concentré en poudre .14
6.5 Additifs .14
6.6 Exigences d’étiquetage des générateurs de concentré .14
6.7 Exigences d’étiquetage des mélangeurs pour concentré . 15
6.7.1 Généralités . 15
6.7.2 Documentation du produit relative aux mélangeurs pour concentré.16
Annexe A (informative) Justification de l’élaboration et des dispositions du présent document . 17
Bibliographie .23

iv
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux
de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général
confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire
partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a
été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir
www.iso.org/directives).
L’ISO attire l’attention sur le fait que la mise en application du présent document peut entraîner l’utilisation
d’un ou de plusieurs brevets. L’ISO ne prend pas position quant à la preuve, à la validité et à l’applicabilité
de tout droit de brevet revendiqué à cet égard. À la date de publication du présent document, l’ISO [avait/
n'avait pas] reçu notification qu’un ou plusieurs brevets pouvaient être nécessaires à sa mise en application.
Toutefois, il y a lieu d’avertir les responsables de la mise en application du présent document que des
informations plus récentes sont susceptibles de figurer dans la base de données de brevets, disponible à
l'adresse www.iso.org/brevets. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir identifié tout ou
partie de tels droits de propriété.
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données pour
information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion de
l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au
commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 150, Implants chirurgicaux, sous-comité
SC 2, Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels en collaboration avec le comité technique CEN/
TC 205, Dispositifs médicaux non actifs, du Comité européen de normalisation (CEN) conformément à l’Accord
de coopération technique entre l’ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 23500-4:2019) qui a fait l’objet d’une
révision technique.
Les principales modifications sont les suivantes :
— des alternatives aux méthodes d’analyse microbiennes classiques [analyse des endotoxines au moyen de
rFC (tp)] ont été intégrées ;
— des clarifications supplémentaires sur l’utilisation des dopants et des conteneurs des concentrés ont été
ajoutées.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 23500 se trouve sur le site web de l’ISO.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se
trouve à l’adresse www.iso.org/fr/members.html.

v
Introduction
Les exigences énoncées dans le présent document aideront à garantir une performance efficace et sans
danger des concentrés d’hémodialyse et des substances apparentées. Les concentrés d’hémodialyse
désignent un mélange de substances chimiques et d’eau, ou de substances chimiques sous forme de poudre
sèche ou d’autres milieux hautement concentrés qui sont distribués à l’utilisateur final aux fins de produire
le liquide de dialyse utilisé pour effectuer l’hémodialyse et les thérapies apparentées. Le présent document
traite du liquide de dialyse préparé par l’utilisateur final en mélangeant le concentré d’hémodialyse et l’eau
de la qualité indiquée dans l’ISO 23500-3 pour permettre de clarifier les exigences relatives à la fabrication
de concentrés. Il est donc recommandé de se référer à l’ISO 23500-3 parallèlement au présent document.
Le présent document reflète le travail consciencieux de médecins, ingénieurs cliniques, infirmiers, techniciens
de dialyse et patients sous dialyse en concertation avec les fabricants de dispositifs et les représentants
d’instances de réglementation en vue d’élaborer une norme applicable aux niveaux de performance. Tel
qu’il est appliqué dans le cadre de l’élaboration de normes volontaires sur les dispositifs médicaux, le terme
« consensus » n’implique pas l’unanimité des avis, mais reflète plutôt le compromis nécessaire dans certains
cas lorsque plusieurs intérêts sont conciliés.
Étant donné que le fabricant du concentré n’a aucun contrôle sur le liquide de dialyse final, toute référence
au liquide de dialyse est donnée à titre de clarification et ne constitue pas une exigence du fabricant. De plus,
bien que les exigences d’étiquetage des liquides de dialyse portent sur l’étiquetage du concentré, il est de la
responsabilité de l’utilisateur d’en garantir la bonne utilisation.
La justification de l’élaboration du présent document est fournie à l’Annexe A.

vi
Norme internationale ISO 23500-4:2024(fr)
Préparation et management de la qualité des liquides
d'hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 4:
Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie les exigences chimiques et microbiologiques pour les concentrés utilisés à des
fins d’hémodialyse et thérapies apparentées, et s’applique au fabricant de ces concentrés.
Le présent document est applicable à ce qui suit :
— les concentrés sous forme de liquide et de poudre ;
— les additifs, également appelés dopants, qui sont des substances chimiques pouvant être ajoutées au
concentré pour enrichir ou augmenter la concentration d’un ou de plusieurs ions existants dans le
concentré, et donc dans le liquide de dialyse final ;
— l’appareil utilisé pour mélanger les poudres d’acide et de bicarbonate dans le concentré au sein de
l’installation de l’utilisateur.
Le présent document ne s’applique pas à ce qui suit :
— les concentrés préparés à partir d’eau de dialyse et de sels préemballés produits au centre de dialyse en
vue d’être utilisés dans ce centre ;
— le liquide de dialyse stérile et préemballé ;
— les systèmes de régénération de liquide de dialyse sorbants qui régénèrent et recyclent de petites
quantités de liquide de dialyse ;
— l’équipement nécessaire au traitement du patient, qui est couvert par l’IEC 60601-2-16.
Le présent document ne concerne pas les liquides de dialyse utilisés pour la dialyse clinique des patients. Le
liquide de dialyse est traité dans l’ISO 23500-5. La production de liquides de dialyse implique le dosage de
concentré et d’eau au chevet du patient ou dans un système de distribution de liquide de dialyse centralisé.
Bien que les exigences d’étiquetage des liquides de dialyse portent sur l’étiquetage du concentré, il est de la
responsabilité de l’utilisateur d’en garantir la bonne utilisation.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour
les références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 23500-1, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 1 : Exigences générales
ISO 23500-3, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 3 : Eau pour hémodialyse et thérapies apparentées

ISO 23500-5, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 5 : Qualité des liquides de dialyse pour hémodialyse et thérapies apparentées
IEC 60601-1, Appareils électromédicaux — Partie 1 : Exigences générales pour la sécurité de base et les
performances essentielles
IEC 61010-1, Règles de sécurité pour appareils électriques de mesurage, de régulation et de laboratoire —
Partie 1 : Exigences générales
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l’ISO 23500-1 ainsi que les suivants,
s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en normalisation,
consultables aux adresses suivantes :
— ISO Online browsing platform : disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia : disponible à l’adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
liquide de dialyse au bicarbonate
liquide de dialyse contenant des concentrations physiologiques ou supérieures de bicarbonate
Note 1 à l'article: Du bicarbonate de sodium sec, sans adjonction de chlorure de sodium, est également utilisé dans
les générateurs de concentré (3.3) pour produire la solution concentrée de bicarbonate de sodium employée par le
dialyseur pour produire le liquide de dialyse.
3.2
mélangeur pour concentré
mélangeur servant à préparer le concentré de dialyse destiné au liquide de dialyse dans un centre de dialyse
3.3
générateur de concentré
système dans lequel le concentré est délivré à l’utilisateur sous forme de poudre dans un conteneur adapté
pour être fixé au dialyseur avec lequel il est destiné à être utilisé, la poudre étant ensuite transformée en
solution concentrée par le dialyseur
Note 1 à l'article: La solution produite par le générateur de concentré est utilisée par le dialyseur pour produire le
liquide de dialyse final délivré au dialyseur.
4 Exigences
4.1 Concentrés
4.1.1 État physique
4.1.1.1 Généralités
Le concentré pour hémodialyse peut être fourni sous forme sèche ou aqueuse. L’emballage peut être destiné
à une utilisation directe avec un seul dialyseur ou dans des systèmes approvisionnant plusieurs dialyseurs
(utilisation globale).
4.1.1.2 Concentrations en soluté liquide
Tous les électrolytes identifiés sur l’étiquette doivent être présents dans les limites de ±5 % ou ±0,1 mEq/l
(exprimés sous forme de concentrations de liquide de dialyse) de la concentration déclarée, la valeur la
plus élevée étant retenue, à l’exception du sodium, qui doit être présent dans les limites de ±2,5 % de la

concentration indiquée sur l’étiquette. Si du glucose est utilisé, il doit être présent dans les limites de ±5 %
ou ±0,05 g/l (lorsqu’il est mesuré sous forme de liquide de dialyse adéquatement dilué) de la concentration
indiquée sur l’étiquette, la valeur la plus élevée étant retenue. Si les concentrés comprennent des constituants
non traditionnels, notamment des antioxydants et des composés ferreux, ces constituants doivent être
présents à des concentrations nominales dans les limites de tolérance de ±5 %. Si d’autres tolérances
approuvées au niveau local sont utilisées, elles doivent être également indiquées et la justification de leur
utilisation doit être documentée.
La plupart des concentrés sont produits avec des composés chimiques traditionnels standard, tels que le
chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, l’acide
acétique ou le glucose. Il existe de nouveaux concentrés dans lesquels certaines substances chimiques ont
été remplacées par d’autres ; par exemple, l’acide citrique a été remplacé par de l’acide acétique. Dans ce
cas, l’étiquetage doit l’indiquer clairement et les substances de substitution doivent être présentes à des
concentrations nominales dans les limites de tolérance de ±5 %. Si d’autres tolérances approuvées au niveau
local sont utilisées, elles doivent être également indiquées et la justification de leur utilisation doit être
documentée.
Il est essentiel que les concentrations réelles des solutés contenus dans le concentré soient aussi proches que
possible de la quantité figurant sur l’étiquette, car la composition finale du liquide de dialyse sera soumise à
une variabilité cumulative découlant d’autres sources appartenant au processus d’administration du liquide
de dialyse, y compris, mais sans s’y limiter les essais en laboratoire, le processus de mélange ou dosage, l’eau
de dialyse, etc.
4.1.1.3 Concentrations en soluté à base de poudre
Lorsque le concentré est emballé sous forme sèche ou sous forme sèche et liquide et lorsqu’il est mélangé
conformément aux instructions d’utilisation du fabricant, le concentré doit être conforme aux exigences
énoncées en 4.1.1.1.
4.1.2 Eau
La qualité de l’eau utilisée pour produire le concentré doit être conforme à l’ISO 23500-3.
4.1.3 Bactériologie des concentrés
4.1.3.1 Bactériologie des concentrés acide
Aucun rapport publié n’indique que le concentré acide favorise la croissance microbienne. Par conséquent, il
n’est pas nécessaire que le concentré acide soit soumis à un essai de croissance microbienne.
4.1.3.2 Bactériologie des concentrés bicarbonate
Les concentrés contenant du bicarbonate sous forme liquide doivent être fournis dans un conteneur étanche
et être fabriqués à l’aide d’un procédé validé pour produire un liquide de dialyse conforme aux exigences
microbiologiques de l’ISO 23500-5, lorsqu’il est utilisé conformément aux instructions du fabricant. La
poudre de bicarbonate destinée à la préparation de concentrés dans un centre de dialyse doit permettre
de produire un liquide de dialyse conforme aux exigences microbiologiques de l’ISO 23500-5, lorsqu’il est
utilisé conformément aux instructions du fabricant.
4.1.4 Niveaux d’endotoxines
Le concentré doit être formulé et emballé conformément à un procédé validé pour produire un liquide de
dialyse conforme aux exigences relatives aux endotoxines de l’ISO 23500-5 ou à la pharmacopée en vigueur,
lorsqu’il est utilisé conformément aux instructions du fabricant.

4.1.5 Quantité de remplissage
L’excédent de volume de remplissage des conteneurs de liquide et l’excédent de poids de remplissage des
conteneurs de poudre utilisés avec les systèmes en mode discontinu pour un seul traitement de dialyse
doivent être dans les limites de 2 % du volume ou du poids indiqué sur l’étiquette. Le poids de remplissage
du concentré en poudre distribué en vrac doit être tel que, une fois mélangé conformément aux instructions
du fabricant, il produit un concentré liquide satisfaisant aux exigences énoncées en 4.1.1.1. Le poids de
remplissage d’un générateur de concentré doit permettre le bon fonctionnement du dispositif. Pour toutes
les autres applications, le volume ou le poids de remplissage doit être ≥ 100 % du volume ou du poids déclaré.
4.1.6 Qualité chimique
Toutes les substances chimiques doivent être conformes aux exigences de la pharmacopée en vigueur,
y compris toutes les parties applicables des avis généraux et des exigences générales portant sur les essais
et les dosages. Si toutes les autres exigences sont satisfaites, les limites monographiques applicables au
sodium, au potassium, au calcium, au magnésium et/ou au pH peuvent être franchies à condition d’apporter
une correction, si nécessaire, à la présence de ces ions dans la formulation finale. De plus, les exigences de
la pharmacopée indiquant que les substances chimiques doivent être étiquetées pour être utilisées lors
d’une hémodialyse peuvent ne pas être satisfaites si le fabricant effectue ses propres essais pour être en
conformité avec les exigences de la pharmacopée en vigueur.
4.1.7 Particules
Le concentré de dialyse aqueux doit être filtré au travers d’un filtre de 1 µm de porosité nominale ou d’un
filtre à particules plus fines. Le filtre à particules utilisé doit avoir une membrane retenant les fibres qui ne
contient pas de matériau connu pour provoquer des lésions chez l’être humain.
4.1.8 Additifs — « Dopants »
Il n’est pas recommandé d’utiliser des additifs concentrés tels que du chlorure de potassium en pot. En raison
des différences de masse volumique, il est plus difficile de garantir un mélange homogène et des « îlots », c’est-
à-dire des zones présentant une forte concentration de l’additif concentré, risquent de se former. L’aspiration
du liquide contenu dans ces zones par le dialyseur peut entraîner un risque grave pour le patient.
Si des additifs sont fournis, la concentration doit produire des valeurs dans les limites de ±5 % en poids de la
valeur indiquée sur l’étiquette, lorsque ces additifs sont adéquatement dilués avec de l’eau ou un concentré.
NOTE L’utilisation d’additifs n’est pas approuvée dans certains pays.
4.1.9 Conteneurs
Les conteneurs, y compris les bouchons, ne doivent pas interagir d’un point de vue chimique ou physique avec
les contenus afin de ne pas modifier le pouvoir, la pureté ou la qualité du concentré pendant la manipulation,
le stockage et l’expédition. Les conteneurs doivent être équipés de bouchons empêchant toute contamination
ou perte de contenu. Chaque conteneur doit porter un marquage indiquant son contenu. Une façon d’indiquer
le contenu consiste à utiliser un symbole approprié (voir Tableau 3).
Les concentrés de dialyse en pot sont généralement destinés à un usage unique par le fabricant et étiquetés
en conséquence. S’ils contiennent encore du concentré, les pots sont parfois réutilisés par l’utilisateur. Dans
ce cas, l’utilisateur endosse la responsabilité de toute atteinte à la santé découlant de la réutilisation.
Si le conteneur ou le pot est d’un type adapté à une utilisation sur plusieurs séances de traitement,
une mesure appropriée de maîtrise des risques doit être introduite de sorte que l’utilisation du conteneur et
de son contenu au-delà de l’utilisation initiale n’entraîne pas de risques pour le patient.
Les risques encourus sont entre autres :
— la contamination croisée due à l’utilisation d’un contenu en pot contaminé par un autre patient,
par exemple si le pot n’a pas été utilisé pour un patient précis ;

— des modifications de la composition chimique ou de la contamination microbiologique dues au stockage,
par exemple après le prochain jour de traitement du patient ;
— la contamination, l’évaporation et la variation de concentration du contenu résultant d’une fermeture
incorrecte du conteneur.
4.1.10 Concentré distribué en vrac
Lorsque le concentré est distribué en vrac, la responsabilité de garantie de la conformité au présent
document doit passer du fabricant à l’utilisateur au moment du transfert légal de la marchandise. Dès lors
que le concentré est transféré du fabricant à l’utilisateur, il incombe à l’utilisateur de conserver le produit
dans un état utilisable en ayant recours à des étiquettes et des procédures d’inviolabilité appropriées.
4.1.11 Générateurs de concentré
Les systèmes de génération de concentré comprennent des systèmes qui mélangent la poudre, ou un liquide
hautement concentré, dans un concentré en formant une suspension ou une solution concentrée dans un
conteneur conçu pour fonctionner avec des dialyseurs spécifiques. Le mélange est effectué par un système
de dosage dynamique automatisé intégré dans le système de distribution de liquide de dialyse. Étant donné
que ces concentrés sont distribués à l’utilisateur sous forme de poudre ou de liquide hautement concentré
dans des conteneurs conçus pour des dialyseurs spécifiques, il incombe au fabricant de générateurs de
concentré de s’assurer que :
— tous les articles applicables du présent document ayant trait à la poudre sont respectés ;
— le conteneur fonctionnera avec les dialyseurs comme spécifié par les fabricants de dialyseurs ; et
— la poudre non dissoute ne peut pas entrer dans le flux du liquide de dialyse.
4.2 Matériel de production
Aucun élément du matériel de production (par exemple, systèmes de canalisation, de stockage et de
distribution) en contact avec le concentré final ou avec un composant du concentré ne doit interagir d’un
point de vue physique ou chimique avec le produit afin de ne pas causer d’altération sensible du pouvoir,
de la pureté ou de la qualité du concentré distribué à l’utilisateur. Le cuivre, le laiton, le zinc, l’aluminium
et tout métal galvanisé sont des exemples de matériaux qu’il convient de ne pas utiliser dans le matériel de
production.
4.3 Systèmes de mélange de concentré en vrac dans un centre de dialyse
4.3.1 Généralités
Les exigences suivantes s’appliquent aux systèmes, tels qu’un système de concentré centralisé, utilisés pour
préparer des concentrés d’acide ou de bicarbonate à partir d’eau de dialyse et de poudre ou à partir d’autres
milieux hautement concentrés dans un centre de dialyse.
4.3.2 Compatibilité des matériaux
Les matériaux des composants de dispositifs/systèmes de mélange de concentré (y compris les systèmes de
stockage et de distribution) qui sont en contact avec les solutions de concentré ne doivent pas interagir d’un
point de vue physique ou chimique afin de ne pas altérer leur pureté ou leur qualité. Ces composants doivent
être fabriqués à partir de matériaux non réactifs (par exemple du plastique) ou d’acier inoxydable. Il est
spécifiquement interdit d’utiliser des matériaux connus pour entraîner des réactions toxiques pendant une
hémodialyse, notamment le cuivre, le laiton, le zinc, l’aluminium ou tout matériau galvanisé.

4.3.3 Protection en matière de désinfection
4.3.3.1 Généralités
Lorsque le fabricant du système de mélange recommande des désinfectants chimiques [voir 6.7.2 k)], des
moyens doivent être proposés pour rétablir la sécurité du système vis-à-vis du désinfectant résiduel avant
que le système ne soit utilisé pour préparer un lot de concentré.
Lorsque du formaldéhyde est utilisé, les niveaux résiduels peuvent être dosés à l’aide de la synthèse de
Hantzsch, du réactif de Schiff ou d’un essai équivalent. Les niveaux résiduels ne doivent pas dépasser 3 mg/l.
NOTE Des exigences locales peuvent s’appliquer.
En cas d’utilisation d’ozone, le niveau résiduel doit être inférieur à 0,1 mg/l. En cas d’utilisation d’hypochlorite
de sodium, des bandelettes réactives avec une indication minimale de 0 mg/l doivent être utilisées.
Si d’autres produits chimiques sont utilisés, des essais appropriés conformément aux recommandations du
fabricant doivent être utilisés.
Lorsque le fabricant du système de mélange recommande une désinfection à haute température, un moyen
doit être proposé pour restaurer le système à une température appropriée avant qu’il ne soit utilisé pour
préparer un lot de concentré.
4.3.3.2 Verrouillage du système
Lorsque la désinfection est effectuée automatiquement par un désinfectant chimique, tel que de l’ozone,
ou par un procédé à haute température, l’activation du système de désinfection doit entraîner l’activation
d’un système d’avertissement. Il convient alors de prendre des mesures pour isoler les hémodialyseurs du
système de préparation et de distribution du concentré.
4.3.4 Exigences de sécurité
Chaque système/dispositif de mélange de concentré doit au moins présenter les caractéristiques de sécurité
suivantes :
a) les commandes de fonctionnement doivent être positionnées de façon à réduire le plus possible tout
fonctionnement accidentel et tout réarmement accidentel des fonctions ;
b) les commandes de distribution doivent être clairement étiquetées pour réduire le plus possible le risque
d’erreur lors du transfert de concentré.
4.3.5 Cuves de stockage en vrac
Lorsqu’elles sont utilisées pour le concentré bicarbonate, il convient que les cuves de stockage aient un fond
conique ou en forme de bol et que leur contenu s’écoule depuis le point le plus près du fond. Il convient que les
cuves de stockage de bicarbonate soient équipées d’un couvercle hermétique empêchant toute pénétration
de contaminants et qu’elles soient ventilées à travers un filtre à air hydrophobe de 0,45 µm.
Les cuves de stockage de concentré acide rigides et résistantes à la flexion peuvent avoir un fond plat et il
convient qu’elles soient ventilées de façon à empêcher toute contamination du concentré par la saleté.
Il convient que les cuves de stockage ne soient pas munies de tubes d’observation qui peuvent favoriser la
croissance des algues et des champignons. Des moyens doivent être prévus pour désinfecter efficacement
les cuves de stockage d’un système de distribution de concentré sujet à la contamination microbiologique.
Il est normalement inutile de désinfecter les cuves de concentré acide. En revanche, il convient de désinfecter
fréquemment les cuves de bicarbonate. Pour le stockage du concentré acide, d’autres conteneurs de stockage
en vrac, tels que des diaphragmes, peuvent être utilisés.

4.3.6 Irradiateurs aux ultraviolets
Lorsque les systèmes de stockage et de distribution de concentré sont équipés d’un irradiateur aux
ultraviolets pour le contrôle microbien, les critères suivants doivent être réunis :
a) l’irradiateur aux ultraviolets doit émettre des rayonnements à une longueur d’onde de 254 nm ;
b) l’irradiateur aux ultraviolets doit délivrer une dose d’énergie rayonnante de 160 J/m s’il est équipé d’un
intensimètre aux ultraviolets étalonné. Sinon, il doit délivrer une dose d’énergie rayonnante de 300 J/m ;
c) l’irradiateur aux ultraviolets doit avoir une dimension adaptée au débit maximal ;
d) l’irradiateur aux ultraviolets doit être équipé d’un dispositif de surveillance en ligne de l’émission
d’énergie rayonnante ou une fréquence recommandée de remplacement de la lampe doit être indiquée ;
e) l’irradiateur aux ultraviolets doit être suivi d’un filtre de rétention d’endotoxines.
4.3.7 Systèmes de canalisations
Les systèmes de distribution de concentré ne doivent pas contribuer à la contamination microbiologique
du concentré. Ils doivent être conçus et utilisés de manière à réduire le plus possible la prolifération
microbienne et la formation de biofilm susceptible de contaminer les concentrés à risque. La désinfection
fréquente des systèmes de distribution de concentré bicarbonate est un moyen de réduire le plus possible la
prolifération microbienne et la formation de biofilm. Il est normalement inutile de désinfecter les systèmes
de canalisations pour concentrés acide, car ces derniers sont généralement bactériostatiques.
4.3.8 Exigences en matière de sécurité électrique
S’il existe un risque qu’une circulation durable de liquide en direction du patient puisse conduire le courant
électrique, le dispositif doit être conforme aux exigences de l’IEC 60601-1 en matière de sécurité électrique.
Lorsque l’installation électrique est isolée du patient, le dispositif doit être conforme aux exigences de
l’IEC 61010-1 en matière de sécurité électrique.
NOTE Il existe un risque qu’une circulation durable de liquide en direction du patient puisse conduire le courant
électrique. Cette éventualité dépend du système de distribution et des instructions d’utilisation du système de
mélange de concentré fournies par le fabricant. Afin d’optimiser la sécurité électrique, deux cas sont présentés:
a) lorsqu’il existe un risque de conduction électrique durable; et
b) lorsque le système électrique est isolé du patient.
5 Essais
5.1 Généralités
L’Article 5 spécifie les méthodes d’essai selon lesquelles la conformité aux exigences de l’Article 4 doit être
vérifiée. Les méthodes d’essai indiquées ne représentent pas les seules méthodes d’essai acceptables, mais
sont destinées à servir d’exemples de méthodes acceptables. D’autres méthodes d’essai sont autorisées,
à condition qu’il ait été prouvé que ces méthodes ont été validées de manière appropriée et qu’elles sont
comparables aux méthodes citées.
5.2 Concentrés
5.2.1 État physique
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1 doit être déterminée par contrôle visuel.

5.2.2 Concentrations en soluté
5.2.2.1 Concentrations en soluté liquide
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1.1 pour le calcium, le potassium, le magnésium et le sodium
[7]
doit être déterminée en utilisant les méthodes décrites par l’American Public Health Association,
[8]
l’Environmental Protection Agency, la pharmacopée en vigueur ou d’autres méthodes d’analyse validées
équivalentes. Les échantillons doivent être collectés dans des conteneurs hermétiques. Pour garantir des
déterminations précises, les échantillons doivent être préparés de façon appropriée, notamment en utilisant
des conteneurs de mélange adaptés et en ajustant le pH si nécessaire.
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1.1 pour les nouveaux constituants de concentré et pour les
constituants de concentré non traditionnels doit être déterminée en utilisant des méthodes d’analyse
appropriées et validées.
Les niveaux maximaux de contaminants désignés dans l’ISO 23500-3 doivent être utilisés comme référence
pour l’eau de dialyse.
La conformité aux exigences concernant le contenu du liquide de dialyse doit être déterminée comme
indiqué dans le Tableau 1. D’autres méthodes d’essai sont autorisées, à condition qu’il ait été prouvé que ces
méthodes ont été validées de manière appropriée et qu’elles sont comparables aux méthodes citées.
Tableau 1 — Essais analytiques de composants chimiques
Composant Méthodes d’essai
Chromatographie en phase gazeuse, chromatographie en phase liquide, méthodes enzymatiques ou
Acétate
potentiométriques
Bicarbonate Titrage acide et calcul, chromatographie par échange d’ions ou autre méthode de dosage du CO total
Méthode titrimétrique à l’EDTA, absorption atomique (aspiration directe), spectrométrie de masse
Calcium
avec plasma à couplage inductif (aspiration dire
...