ISO/TR 37137:2014
(Main)Cardiovascular biological evaluation of medical devices — Guidance for absorbable implants
Cardiovascular biological evaluation of medical devices — Guidance for absorbable implants
The objective of ISO/TR 37137:2014 is to provide interim Part-by-Part guidance on potential adjustments to various test methods within the 10993 series to account for the intentional release of soluble components or degradation products from absorbable medical devices. The content is intended to add clarity and present potentially acceptable approaches for reducing the possibility of erroneous or misleading results due to the nature of the absorbable material. All suggestions should be considered as preliminary and subject to change, with final dispositions implemented through direct modification to the respective parts of ISO 10993. Thus, interim adoption of any of the described adjustments requires an accompanying written justification.
Évaluation biologique cardiovasculaire des dispositifs médicaux — Directives pour les implants absorbables
L'ISO/TR 37137:2014 a pour objectif de fournir des recommandations provisoires, pour chaque Partie, sur les adaptations potentielles aux diverses méthodes d'essai incluses dans la série 10993, afin de prendre en compte la libération intentionnelle de composants solubles ou de produits de dégradation issus de dispositifs médicaux absorbables. Le contenu du présent document a vocation à clarifier et à présenter des approches potentiellement acceptables dont le but est de réduire la probabilité des résultats erronés ou équivoques dus à la nature du matériau absorbable. Il convient de considérer toutes les suggestions comme préliminaires et sujettes à modification; les dispositions finales sont mises en oeuvre moyennant la modification directe des parties pertinentes de l'ISO 10993. Ainsi, l'adoption provisoire de l'une des adaptations décrites, quelle qu'elle soit, doit être accompagnée d'une justification écrite.
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TECHNICAL ISO/TR
REPORT 37137
First edition
2014-05-15
Cardiovascular biological evaluation
of medical devices — Guidance for
absorbable implants
Évaluation biologique cardiovasculaire des dispositifs médicaux —
Directives pour les implants absorbables
Reference number
ISO/TR 37137:2014(E)
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ISO/TR 37137:2014(E)
Contents Page
Foreword .iv
1 Scope . 1
2 Terms and definitions . 1
3 General considerations . 1
4 Sterilization considerations . 2
5 Drug-device combination product considerations . 3
6 Part listing and description of absorbable related issues in addition to the relevant parts
of ISO 10993 series “Biological evaluation of medical devices” .4
6.1 ISO 10993-1:2009, Evaluation and testing within a risk management process . 4
6.2 ISO 10993-2:2006, Animal welfare requirements . 4
6.3 ISO 10993-3:2003, Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity . 4
6.4 ISO 10993-4:2002, Selection of tests for interactions with blood . . 4
6.5 ISO 10993-5:2009, Tests for in vitro cytotoxicity . 5
6.6 ISO 10993-6:2007, Tests for local effects after implantation . 6
6.7 ISO 10993-7:2008, Ethylene oxide sterilization residuals . 8
6.8 ISO 10993-9:2009, Framework for identification and quantification of potential
degradation products . 8
6.9 ISO 10993-10:2010, Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity . 8
6.10 ISO 10993-11:2006, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for
systemic toxicity . 9
6.11 ISO 10993-12:2012, Sample preparation and reference materials . 9
6.12 ISO 10993-13:2010, Identification and quantification of degradation products from
polymeric medical devices .13
6.13 ISO 10993-14:2001, Identification and quantification of degradation products
from ceramics .13
6.14 ISO 10993-15:2000, Identification and quantification of degradation products from
metals and alloys .13
6.15 ISO 10993-16:2010, Toxicokinetic study design for degradation products
and leachables .13
6.16 ISO 10993-17:2002, Establishment of allowable limits for leachable substances .13
6.17 ISO 10993-18:2005, Chemical characterization of materials.13
6.18 ISO/TS 10993-19:2006, Physico-chemical, morphological and topographical
characterization of materials .14
6.19 ISO/TS 10993-20:2006, Principles and methods for immunotoxicology testing of
medical devices .14
Annex A (informative) Nomenclature of absorb, degrade and related terms .15
Bibliography .16
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ISO/TR 37137:2014(E)
Foreword
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through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
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the ISO list of patent declarations received. www.iso.org/patents
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constitute an endorsement.
The committees responsible for this document are ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices
and ISO/TC 150/SC 2, Cardiovascular implants and extracorporeal systems.
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TECHNICAL REPORT ISO/TR 37137:2014(E)
Cardiovascular biological evaluation of medical devices —
Guidance for absorbable implants
1 Scope
The objective of this Technical Report is to provide interim Part-by-Part guidance on potential
adjustments to various test methods within the 10993 series to account for the intentional release of
soluble components or degradation products from absorbable medical devices. The content is intended
to add clarity and present potentially acceptable approaches for reducing the possibility of erroneous or
misleading results due to the nature of the absorbable material. All suggestions should be considered as
preliminary and subject to change, with final dispositions implemented through direct modification to
the respective parts of ISO 10993. Thus, interim adoption of any of the described adjustments requires
an accompanying written justification.
2 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
2.1
absorb
action of a non-endogenous (foreign) material or substance passing through or being
assimilated by cells and/or tissue over time
2.2
degradation product
any intermediate or final result from the physical, metabolic, and/or chemical decomposition
of a material or substance
2.3
degrade
to physically, metabolically, and/or chemically decompose a material or substance
2.4
leachable
substances that can be released from a medical device or material during clinical use
Note 1 to entry: In absorbable devices, leachables can be substances released from the as-manufactured product
or substances generated and released as a consequence of its degradation (i.e degradation products).
[SOURCE: ISO 10993-12:2012, 3.10 modified — Note 1 to entry has been added.]
3 General considerations
Biological evaluation is the assessment of the ability of a device, device component, or a material to be
present in the body without creating an adverse systemic impact and/or local effect on the surrounding
cells and/or tissue. Biological evaluation of an absorbable material should be conducted in accordance
with ISO 10993-1:2009 and other relevant parts (see ISO 10993-1:2009, Table A.1).
NOTE 1 General guidance regarding evaluation of devices in accordance with ISO 10993 series can be found in
ISO/TR 15499.
By design, polymeric, ceramic, or metallic absorbable materials inherently produce relatively low molar
mass degradation products when in vivo. The relatively elevated presence of these same products within
the culture media can potentially impact the results of some biocompatibility tests. For example, in rare
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ISO/TR 37137:2014(E)
cases if the degradation rate of an absorbable material is sufficiently rapid, elevated concentrations of
one or more of the intended products could alter the pH and/or osmolality of an in vitro test system.
Since the in vivo condition provides the combined presence of perfusion and carbonate equilibria,
when evaluating intentionally degradable (i.e. absorbable) materials it can be considered acceptable,
if necessary, to adjust the in vitro test solution pH and/or osmolality to bring the cell culture into a
physiologic range – provided there is documented evidence this(these) factor(s) is(are) the potential
source of an adverse result and post-adjustment testing within a physiologic range produces a successful
result. Such adjustment of pH (using a buffer-appropriate acid or base) and/or osmolality (via dilution)
to better approximate the in vivo environment helps to mitigate the presence of expected degradation
products, functionally allowing the test solution to be evaluated for other causation.
Any pH or osmolality adjustment shall be justified. If under standard test conditions an adverse result
is obtained, one should consider the cell type, cell media, culture conditions, and degradation products
when determining the amount of osmolality adjustment to be used, if any. For example, with magnesium
alloys evaluated with an human osteoblast cell type, it may not be appropriate to dilute the culture
medium to less than 105 % of normal osmolality.
NOTE 2 Minimum value of 105 % derived from review of experimental results obtained from 10993 to 12
[23]
extraction of magnesium and magnesium alloy samples see Reference.
To directly address these and other absorbable-specific method concerns, a list of relevant testing
precautions for each relevant part of ISO 10993 has been compiled and is presented in Clause 6. All
suggestions should be considered as preliminary and subject to change, with final dispositions
implemented through direct modification to the respective parts of ISO 10993. Thus, interim adoption
of any of the described adjustments requires an accompanying written justification. As a part of any
justification, both local and systemic effects should be considered, as local pH and osmolality changes
could result in toxicities that are clinically relevant.
Degradation products may be released into the media/tissue or reside in the degrading implant.
Released degradation products that are generated either prior to product use (i.e. during processing or
shelf-life) or during degradation should be characterized (e.g. chemical identity, quantity, and toxicity).
Identification of the degradation products may be derived from chemical analyses of the implant or
through a theoretical analysis. Literature data for implants manufactured from absorbable materials
with an established history of safe clinical use (e.g. PGA) at the intended location may be helpful in
identifying expected degradation products and potential toxicities - if one can demonstrate that
equivalent manufacturing processes were used. A toxicological risk assessment using information
from chemical analyses of degradation products over time, in conjunction with toxicity data from the
literature may be sufficient to support an omission of biocompatibility testing from various stages of
material degradation (either during device storage or in clinical use).
NOTE 3 Guidance regarding the identification and assessment of chemical degradation products and leachables
can be found in ISO 10993-9 and ISO 10993-17.
Since absorbable materials are intended to degrade, potential exists for generation of transient
particulate matter as the device breaks down. While an understanding of the potential clinical impact
of such degradation is needed, a separate biocompatibility assessment of the absorbable particulates
alone may not be necessary if the particles are both produced and absorbed at a rate that is similar to
other materials of the same chemistry with a history of safe use in the intended clinical application.
However, formulation chemistry as well as particle size could affect biological responses, so additional
information and/or testing may be necessary to establish sufficient equivalency to support omission of
full biocompatibility testing. Guidance regarding the determination of whether identification and/or
quantification of particulates are needed can be found in ISO 10993-9:2009, Annex A.
4 Sterilization considerations
While biological evaluation can be conducted on any component at any stage in the manufacturing
process, finished product evaluation needs to be conducted on sterilized finished devices or test
samples that are representative of the final device. Evaluations should be conducted following terminal
sterilization at a level that meets or exceeds anticipated commercial exposure. While higher sterilization
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durations and intensities are generally considered as providing a more stringent evaluation, caution
should be undertaken when sterilizing under harsher conditions (i.e. higher radiation dose) as more and
different chemical by-products may be produced. If the final sterilized device is not used for testing, a
rationale shall be provided that includes:
a) a description of all manufacturing differences between the test article and the final, sterilized
device;
b) data that demonstrates that all differences between the test article and the final device do not
impact their chemistry or degradation kinetics.
NOTE If potentially significant differences exist between the test article and final device (e.g. surface
properties or device geometry when hemocompatibility testing), some test end points can be affected. In such
situations, use of a test article cannot be representative of a final device.
5 Drug-device combination product considerations
For devices that include an active pharmaceutical ingredient (API), the presence of a pharmaceutical can
affect the biological response. As such, separate testing of both the finished device including the API and
devices constructed excluding any drug component should be considered. In addition, any potential for
interaction between the pharmaceutical ingredient(s) and the as-manufactured or degrading absorbable
component(s) should be both understood and assessed for its impact on device biocompatibility and the
drug component itself.
Any pH or osmolality adjustment shall be justified. If under standard test conditions an adverse result
is obtained, one should consider the cell type, cell media, culture conditions, and degradation products
when determining the amount of osmolality adjustment to be used, if any. For example, with magnesium
alloys evaluated with a human osteoblast cell type, it may not be appropriate to dilute the culture
medium to less than 105 % of normal osmolality.
NOTE 1 Minimum value of 105 % derived from review of experimental results obtained from 10993 to 12
[23]
extraction of magnesium and magnesium alloy samples see Reference.
NOTE 2 Additional guidance regarding evaluation of drug-device combination products can be obtained in
ISO/TS 12417, which was developed for vascular medical devices.
Biological evaluation of identifiable and already previously well characterized chemical components,
such as degradation products from some intentionally absorbable materials or APIs in drug-device
combination products, may be optionally substituted with an appropriate toxicological evaluation. Such
a justification might be generated through a chemical characterization of device extracts in conjunction
with a biological risk assessment for the specifically identified chemicals, if the risk assessment considers:
a) How in vitro chemical extraction studies reasonably characterize the degradation and accumulation
of chemicals in vivo;
b) Whether toxicity data are available from the literature to explore the biological response to multiple
chemicals present from the same device;
c) Results from a subset of final product testing where surface properties and geometry may impact
the toxicological profile of an absorbable device. For example, hemocompatibility testing might be
needed if the surface properties and/or device geometry could impact the test results.
Devices that include API’s can potentially impact the results with misleading positives when extracted
at the recommended extraction ratio detailed in ISO 10993-12. Use of a direct dilution of the sample or
a partition of the overall device evaluation may be considered.
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ISO/TR 37137:2014(E)
6 Part listing and description of absorbable related issues in addition to the rel-
evant parts of ISO 10993 series “Biological evaluation of medical devices”
6.1 ISO 10993-1:2009, Evaluation and testing within a risk management process
a) 5.3 c) and throughout ISO 10993 series
1) Supplemental Information:
i) Within the ISO 10993 series, the term PERMANENT is perceived as including CHRONIC
or PERSISTENT implants that are physically present longer than 30 d. Since typically at
least a limited amount of an absorbable material and/or its degradation byproducts can
be expected to persist in the body past 30 d, such devices should be evaluated using the
PERMANENT implant test criteria.
6.2 ISO 10993-2:2006, Animal welfare requirements
a) No identified adjustments/allowances/compensation for absorbable devices
6.3 ISO 10993-3:2003, Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
a) Clause 4 – Genotoxicity Tests
1) 4.4 – Test Methods
i) Supplemental information to 4.4.1:
I) When evaluating absorbable materials using in vitro genotoxicity methods, the
potential is present for artefactual positive results due to inadequately controlled
pH, osmolality, or high levels of cytotoxicity within the culture media [see OECD
Guideline 473(1997), Clauses 4, 14 and 38 and OECD Guideline 476(1997), Clauses 3,
14 and 36]. Since absorbable materials carry potential for at least partial dissolution
during extraction, the test sample’s mass may be monitored to ensure that sample
concentration within the extract not does not exceed either the 5 mg/ml or 0.01M OECD
limits for the chromosome aberration or mouse lymphoma test or the 5 mg/plate limit
for the bacterial reverse mutation test. If extraction results in a higher concentration,
dilution of the test liquid to no less than 80 % of the respective concentration limit
is acceptable. Lower concentrations may be utilized if evaluated as part of a range of
concentrations per OECD guidelines. The sample’s cell culture may then be monitored
for the presence of abnormal pH and/or osmolality for later consideration in the event
of a positive result.
NOTE Significant discussion regarding the effects of abnormal pH and osmolality
on genotoxocity testing is available in the ICPEMC report “Genotoxicity under extreme
culture conditions,” which provides a table showing the chemical-dependent nature of
the impact of high osmolality on mammalian cell toxicity and chromosomal aberrations
[21]
see Reference. Additional guidance regarding appropriate follow-up to a positive in
vitro genotoxicity test can be found in the internationally authored review article in
[22]
Reference:
6.4 ISO 10993-4:2002, Selection of tests for interactions with blood
a) Annex C.6 – Haemolysis Testing – General Considerations
1) Supplemental Information:
i) This subclause provides a brief description of direct and indirect haemolysis methods. In
indirect methods, such as ASTM F756, extracts from absorbable materials can optionally
be either diluted or partitioned into various stages of degradation to address byproduct
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driven haemolysis. Thus, as a specific component of ISO 10993-12 and/or other more
central 10993 Clauses/subclauses and/or parts, absorbable materials can be either:
Extracted once per the appropriate conditions for the test and the extract then adjusted to
maintain test vehicle (i.e. solution) pH and/or osmolality
or
conduct separate sequential extracts representing different stages in the material’s overall
degradation that, without further adjustment, result in acceptable test vehicle (i.e. solution)
pH and/or osmolality.
Any pH or osmolality adjustment shall be justified. If under standard test conditions an
adverse result is obtained, one should consider the cell type, cell media, culture conditions,
and degradation products when determining the amount of osmolality adjustment to be
used, if any. For example, with magnesium alloys evaluated with a human osteoblast cell
type, it may not be appropriate to dilute the culture medium to less than 105 % of normal
osmolality.
NOTE Minimum value of 105 % derived from review of experimental results obtained
from ISO 10993-12 extraction of magnesium and magnesium alloy samples, see Reference.
[23]
If accelerated strategies are used to simulate real-time degradation, evidence should be
provided to demonstrate that the resulting degradation products are compositionally
representative of what occurs under physiologically relevant conditions.
6.5 ISO 10993-5:2009, Tests for in vitro cytotoxicity
a) Clause 4 – Sample and control preparation
1) 4.1 – General: “The test shall be performed on a) an extract of the test sample and/or b) the
test sample itself. Sample preparation shall be in accordance with ISO 10993-12. Negative and
positive controls shall be included in each assay.”
i) Supplemental Information:
I) For absorbable devices, cytotoxic assessment can be conducted through in vitro
evaluation the extract. Extracts from absorbable materials can be either diluted or
partitioned into various stages of degradation to address degradation product driven
cytotoxicity. Thus, as a specific component of ISO 10993-12 and/or other more central
10993 Clauses/subclauses and/or parts, absorbable materials can be either:
Extracted once per the appropriate conditions for the test and the extract then adjusted
to maintain culture medium pH and/or osmolality
or
conduct separate sequential extracts representing different stages in the material’s
overall degradation that, without further adjustment, result in acceptable culture
medium pH and/or osmolality.
Any pH or osmolality adjustment shall be justified. If under standard test conditions
an adverse response is obtained, one should consider the cell type, cell media, culture
conditions, and degradation products when determining the amount of osmolality
adjustment to be used, if any. For example, with magnesium alloys evaluated with an
human osteoblast cell type, it may not be appropriate to dilute the culture medium to
less than 105 % of normal osmolality.
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ISO/TR 37137:2014(E)
NOTE Minimum value of 105 % derived from review of experimental results
obtained from ISO 10993-12 extraction of magnesium and magnesium alloy samples,
see Reference [23].
II) For absorbable devices, it is allowed to limit temperature and duration of the extraction
to deliver a controlled degradation that reflects an appropriately partitioned stage of
degradation.
2) 4.2.3.2 – “For polymeric test samples, the extraction temperature should not exceed the glass
transition temperature as the higher temperature can change the extractant composition.” (in
reference to a ISO 10993-12 extraction)
i) Supplemental Information:
I) For absorbable materials, extraction at temperatures above 37°C may lead to
undesirable and/or non-representative changes in degradation mode and should,
if possible, be avoided unless validated otherwise. Caution should be exercised for
polymers extracted at temperatures that are near either a glass transition or melting
temperature. Additionally, absorbable metals can potentially develop differing
corrosion chemistry and/or modes (e.g. pitting, crevice, etc.) at elevated temperatures.
3) 4.2.3.3 – “Any pH adjustment of the extract shall be reported. Manipulation of the extract, such
as by pH adjustment, should be avoided because it could influence the result.”, and
and
4) Clause 6 – “The culture medium shall be maintained at a pH of between 7,2 and 7,4.”
i) Supplemental Information:
I) The pH of the extract and culture are inherently linked and can lead to artefactual test
failures (misleading positives) if inadequately controlled (i.e. pH outside the range of
7,2 to 7,4). Since the pH of the extract from an absorbable material is generally more
easily monitored than is the culture media, adjustment of the extract can be considered
as a means for practical control of culture pH. This approach would be considered
as valid only if the product is specifically designed to degrade and its degradation
byproducts are known to affect culture pH. Maintenance of culture pH is perceived
as compensation for the robust in vivo buffer capacity facilitated by the combined
presence of perfusion and carbonate equilibria.
Any pH or osmolality adjustment shall be justified. If under standard test conditions
an adverse response is obtained, one should consider the cell type, cell media, culture
conditions, and degradation products when determining the amount of osmolality
adjustment to be used, if any. For example, with magnesium alloys evaluated with a
human osteoblast cell type, it may not be appropriate to dilute the culture medium to
less than 105 % of normal osmolality.
NOTE Minimum value of 105 % derived from review of experimental results
obtained from ISO 10993-12 extraction of magnesium and magnesium alloy samples,
see Reference [23].
6.6 ISO 10993-6:2007, Tests for local effects after implantation
a) General Note: ISO 10993-6 incorporates a large amount of information for assessment of absorbable
devices
b) Clause 3 – Terms and definitions
1) 3.1 – degradation – decomposition of a material [ISO 10993-9:1999, definition 3.1]
and
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2) 3.2 – degradation product – product of a material which is generated by the chemical breakdown
or decomposition of the material. [ISO 10993-16:1997, definition 3.1]
i) Supplemental Information:
I) Since the above two definitions fro
...
RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 37137
Première édition
2014-05-15
Évaluation biologique
cardiovasculaire des dispositifs
médicaux — Directives pour les
implants absorbables
Cardiovascular biological evaluation of medical devices — Guidance
for absorbable implants
Numéro de référence
ISO/TR 37137:2014(F)
©
ISO 2014
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ISO/TR 37137:2014(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
1 Domaine d’application . 1
2 Termes et définitions . 1
3 Considérations générales . 1
4 Considérations relatives à la stérilisation . 3
5 Considérations relatives aux produits combinés associant un médicament au dispositif .3
6 Liste des parties et description des questions relatives aux produits absorbables en
supplément des parties pertinentes de la série ISO 10993 «Évaluation biologique des
dispositifs médicaux» . 4
6.1 ISO 10993-1:2009, Évaluation et essais au sein d’un processus de gestion du risque . 4
6.2 ISO 10993-2:2006, Exigences relatives à la protection des animaux . 4
6.3 ISO 10993-3:2003, Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur
la reproduction . 4
6.4 ISO 10993-4:2002, Choix des essais pour les interactions avec le sang . 5
6.5 ISO 10993-5:2009, Essais concernant la cytotoxicité in vitro . 6
6.6 ISO 10993-6:2007, Essais concernant les effets locaux après implantation . 7
6.7 ISO 10993-7:2008, Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène . 9
6.8 ISO 10993-9:2009, Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels
de dégradation . 9
6.9 ISO 10993-10:2010, Essais d’irritation et de sensibilisation cutanée . 9
6.10 ISO 10993-11:2006, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais
de toxicité systémique .10
6.11 ISO 10993-12:2012, Préparation des échantillons et matériaux de référence .10
6.12 ISO 10993-13:2010, Identification et quantification de produits de dégradation de
dispositifs médicaux à base de polymères .14
6.13 ISO 10993-14:2001, Identification et quantification des produits de dégradation
des céramiques .14
6.14 ISO 10993-15:2000, Identification et quantification des produits de dégradation issus des
métaux et alliages .14
6.15 ISO 10993-16:2010, Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation
et des substances relargables .14
6.16 ISO 10993-17:2002, Établissement des limites admissibles des substances relargables .14
6.17 ISO 10993-18:2005, Caractérisation chimique des matériaux .14
6.18 ISO/TS 10993-19:2006, Caractérisations physicochimique, morphologique et
topographique des matériaux .15
6.19 ISO/TS 10993-20:2006, Principes et méthodes relatifs aux essais d’immunotoxicologie
des dispositifs médicaux.15
Annexe A (informative) Nomenclature des termes absorber, dégrader et des termes associés .16
Bibliographie .17
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ISO/TR 37137:2014(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne
la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant les
références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l’élaboration
du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de brevets reçues par
l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la signification des termes et expressions spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de
la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de l’ISO aux principes de l’OMC concernant
les obstacles techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: Avant-propos — Informations
supplémentaires.
Les comités chargés de l’élaboration du présent document sont: le comité ISO/TC 194, Évaluation
biologique des dispositifs médicaux et le comité technique ISO/TC 150, Implants chirurgicaux, sous-comité
SC 2, Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels.
La présente version française de l’ISO/TR 37137:2014 correspond à la version anglaise corrigée du
2014-07-01.
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RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 37137:2014(F)
Évaluation biologique cardiovasculaire des dispositifs
médicaux — Directives pour les implants absorbables
1 Domaine d’application
Le présent Rapport Technique a pour objectif de fournir des recommandations provisoires, pour chaque
Partie, sur les adaptations potentielles aux diverses méthodes d’essai incluses dans la série 10993, afin
de prendre en compte la libération intentionnelle de composants solubles ou de produits de dégradation
issus de dispositifs médicaux absorbables. Le contenu du présent document a vocation à clarifier et
à présenter des approches potentiellement acceptables dont le but est de réduire la probabilité des
résultats erronés ou équivoques dus à la nature du matériau absorbable. Il convient de considérer toutes
les suggestions comme préliminaires et sujettes à modification; les dispositions finales sont mises en
œuvre moyennant la modification directe des parties pertinentes de l’ISO 10993. Ainsi, l’adoption
provisoire de l’une des adaptations décrites, quelle qu’elle soit, doit être accompagnée d’une justification
écrite.
2 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.
2.1
absorber
, action d’un matériau ou d’une substance exogène (étrangère) qui traverse des cellules
et/ou un tissu, ou est assimilé(e) par ces derniers au cours du temps
2.2
produit de dégradation
tout résultat intermédiaire ou final issu de la décomposition physique, métabolique
et/ou chimique d’un matériau ou d’une substance
2.3
dégrader
décomposer un matériau ou une substance de manière physique, métabolique et/ou chimique
2.4
relargable
substances qui peuvent être libérées d’un dispositif médical ou d’un matériau pendant l’utilisation
clinique
Note 1 à l’article: Dans les dispositifs absorbables, les substances relargables peuvent être libérées par le produit
brut de fabrication, ou générées et libérées à la suite de leur dégradation (autrement dit, il peut s’agir de produits
de dégradation).
[SOURCE: ISO 10993-12:2012, 3.10 modifié – La note 1 à l’article a été ajoutée.]
3 Considérations générales
L’évaluation biologique est l’estimation de la capacité d’un dispositif, d’un composant du dispositif ou d’un
matériau à être présent dans l’organisme sans créer d’impact systémique ni d’effet local défavorable sur
les cellules et/ou les tissus environnants. Pour mener l’évaluation biologique d’un matériau absorbable, il
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ISO/TR 37137:2014(F)
convient de se conformer à l’ISO 10993-1:2009 et aux autres parties pertinentes (voir l’ISO 10993-1:2009,
Tableau A.1).
NOTE 1 L’ISO/TR 15499 propose des recommandations générales sur l’évaluation des dispositifs, dans le
respect de la série ISO 10993/.
Par définition, les matériaux absorbables polymériques, céramiques ou métalliques génèrent
naturellement des produits de dégradation de masse molaire relativement faible dans des conditions
in vivo. La présence relativement élevée de ces mêmes produits dans les milieux de culture peut avoir
un impact sur les résultats de certains essais de biocompatibilité. Par exemple: dans de rares cas, si
la vitesse de dégradation d’un matériau absorbable est suffisamment élevée, les fortes concentrations
d’un ou de plusieurs des produits prévus pourraient altérer le pH et/ou l’osmolalité d’un système
d’essai in vitro. En raison des conditions d’homéostasie in vivo, il peut être considéré acceptable, lors
de l’évaluation des matériaux intentionnellement dégradables (autrement dit, absorbables), d’ajuster,
si nécessaire, le pH et/ou l’osmolalité de la solution d’essai in vitro , pour amener la culture cellulaire à
une certaine plage physiologique – à condition d’apporter la preuve documentée que ce(s) facteur(s) est
(sont) potentiellement à l’origine d’un résultat non concluant et que l’essai réalisé après l’ajustement dans
une certaine plage physiologique entraîne un résultat acceptable. Cet ajustement du pH (avec un acide
tampon ou une base tampon appropriés) et/ou de l’osmolalité (par dilution) destiné à se rapprocher
davantage de l’environnement in vivo aide à atténuer la présence des produits de dégradation attendus,
ce qui permet d’évaluer fonctionnellement la solution d’essai pour d’autres effets.
Tout ajustement du pH ou de l’osmolalité doit être justifié. Si un résultat défavorable est obtenu dans
des conditions d’essai standards, il convient d’examiner le type de cellules, les milieux cellulaires,
les conditions de culture et les produits de dégradation pour déterminer la valeur d’ajustement de
l’osmolalité à utiliser, le cas échéant. Par exemple: dans le cas d’alliages de magnésium évalués avec des
cellules humaines de type ostéoblaste, il peut s’avérer inadéquat de diluer le milieu cellulaire à moins de
105 % de l’osmolalité normale.
NOTE 2 Valeur minimale de 105 % issue de l’analyse des résultats expérimentaux obtenus suite à l’extraction
d’échantillons de magnésium et d’alliage de magnésium (de 10993 à 12); voir la référence [23].
Afin de traiter directement ces questions ainsi que d’autres interrogations d’ordre méthodologique
relatives aux matériaux absorbables, l’Article 6 présente une liste récapitulative des précautions à
prendre lors des essais pour chaque partie pertinente de l’ISO 10993. Il convient de considérer toutes les
suggestions comme préliminaires et sujettes à modification; les dispositions finales sont mises en œuvre
moyennant la modification directe des parties pertinentes de l’ISO 10993. Ainsi, l’adoption provisoire de
l’une des adaptations décrites, quelle qu’elle soit, doit être accompagnée d’une justification écrite. Dans
toute justification, il convient de considérer à la fois les effets locaux et les effets systémiques, étant
donné que les fluctuations du pH local et de l’osmolalité pourraient entraîner des toxicités pertinentes
sur le plan clinique.
Des produits de dégradation peuvent être libérés dans les milieux/tissus ou résider dans l’implant en
cours de dégradation. Il convient de caractériser les produits de dégradation libérés (par exemple:
en termes d’identité chimique, de quantité et de toxicité) générés soit avant l’utilisation du produit
(autrement dit, durant sa fabrication ou sa conservation), soit pendant la dégradation. L’identification
des produits de dégradation peut résulter d’analyses chimiques de l’implant ou d’une analyse théorique.
Les données de la littérature sur les implants fabriqués à partir de matériaux absorbables ayant un
historique clinique en site d’application spécifique (par exemple: les PGA), peuvent aider à identifier
les produits de dégradation attendus et les toxicités potentielles – s’il est possible de démontrer
l’équivalence des processus de fabrication. Une évaluation du risque toxicologique à l’aide d’informations
issues des analyses chimiques des produits de dégradation au cours du temps peut, conjointement à des
données de toxicité issues de la littérature, suffire à éviter la réalisation des essais de biocompatibilité
aux différents stades de dégradation du matériau (soit pendant stockage du dispositif, soit lors de son
utilisation clinique).
NOTE 3 Des recommandations relatives à l’identification et à l’évaluation des produits de dégradation chimique
et des substances relargables sont disponibles dans l’ISO 10993-9 et dans l’ISO 10993-17.
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ISO/TR 37137:2014(F)
Puisque les matériaux absorbables sont destinés à se dégrader, il existe un risque de génération de
matière particulaire transitoire lors de la dégradation du dispositif. Bien qu’il soit nécessaire de
comprendre l’impact clinique potentiel de cette dégradation, l’évaluation séparée de la biocompatibilité
de ces particules absorbables peut être évitée, si celles-ci sont à la fois produites et absorbées à une
vitesse similaire à celle d’autres matériaux de composition chimique identique dont la sécurité
d’utilisation clinique en site d’application spécifique est reconnue. Cependant, la composition chimique
et la granulométrie pourraient affecter les réponses biologiques; par conséquent, des informations et/ou
des essais supplémentaires peuvent être nécessaires pour confirmer un degré d’équivalence suffisant et
justifier ainsi l’omission de la totalité des essais de biocompatibilité. L’Annexe A de l’ISO 10993-9:2009
contient des recommandations qui permettent de définir s’il est nécessaire ou non d’identifier et/ou de
quantifier les particules.
4 Considérations relatives à la stérilisation
Alors que l’évaluation biologique peut être conduite sur tout composant à toute étape du processus
de fabrication, l’évaluation du produit fini doit être conduite sur des dispositifs finis et stérilisés ou
sur des échantillons représentatifs du dispositif final. Il convient de conduire les évaluations après
stérilisation finale, à un seuil qui respecte ou dépasse l’exposition commerciale anticipée. Alors que
l’augmentation des durées et des intensités de stérilisation est généralement considérée comme garante
d’une évaluation plus rigoureuse, il convient d’être vigilant lorsque la stérilisation est conduite dans des
conditions plus critiques (autrement dit, utilisant une dose d’irradiation supérieure) pouvant générer
des sous-produits chimiques différents et plus nombreux. Si le produit stérilisé final n’est pas utilisé
pour réaliser les essais, une justification doit être fournie comprenant:
a) une description de toutes les différences de fabrication entre l’article d’essai et le dispositif stérilisé
final;
b) des données qui démontrent que toutes les différences entre l’article d’essai et le dispositif final
n’ont aucun impact sur leurs propriétés chimiques ni sur la cinétique de dégradation.
NOTE En présence de différences significatives entre l’article d’essai et le dispositif final (par exemple: au
niveau des propriétés de surface ou de la géométrie du dispositif lors des essais d’hémocompatibilité), certains
critères d’évaluation de l’essai peuvent être affectés. Si tel est le cas, l’utilisation d’un article d’essai ne peut pas
être représentative d’un dispositif final.
5 Considérations relatives aux produits combinés associant un médicament au
dispositif
Dans le cas de dispositifs incluant un ingrédient pharmaceutique actif (IPA), la présence de cet ingrédient
peut affecter la réponse biologique. Ainsi, il convient d’envisager des essais distincts pour le produit
fini comportant l’IPA et pour le dispositif exempt de tout ingrédient pharmaceutique. En outre, il est
recommandé de comprendre l’interaction potentielle entre le(s) ingrédient(s) pharmaceutique(s) et le(s)
composant(s) initial(-aux) de fabrication ou absorbable(s) en cours de dégradation, et d’évaluer l’impact
de cette interaction sur la biocompatibilité du dispositif et sur l’ingrédient pharmaceutique lui-même.
Tout ajustement du pH ou de l’osmolalité doit être justifié. Si un résultat défavorable est obtenu dans
des conditions d’essai standards, il convient d’examiner le type de cellules, les milieux cellulaires,
les conditions de culture et les produits de dégradation pour déterminer la valeur d’ajustement de
l’osmolalité à utiliser, le cas échéant. Par exemple: dans le cas d’alliages de magnésium évalués avec des
cellules humaines de type ostéoblaste, il peut s’avérer inadéquat de diluer le milieu cellulaire à moins de
105 % de l’osmolalité normale.
NOTE 1 Valeur minimale de 105 % issue de l’analyse des résultats expérimentaux obtenus suite à l’extraction
d’échantillons de magnésium et d’alliage de magnésium (de 10993 à 12); voir la référence [23].
NOTE 2 L’ISO/TS 12417, élaborée pour les dispositifs médicaux vasculaires, propose des recommandations
supplémentaires concernant l’évaluation des produits combinés associant un médicament au dispositif.
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ISO/TR 37137:2014(F)
Une évaluation toxicologique appropriée peut être facultativement utilisée en remplacement de
l’évaluation biologique des composants chimiques identifiables et préalablement bien caractérisés,
tels que les produits de dégradation issus de certains matériaux intentionnellement absorbables ou
IPA contenus dans les produits combinés associant un médicament au dispositif. Une telle justification
pourrait découler d’une caractérisation chimique des extraits du dispositif, associée à une évaluation du
risque biologique pour les produits chimiques spécifiquement identifiés, si l’évaluation du risque étudie:
a) l’adéquation entre les résultats des études d’extraction chimiques in vitro et la dégradation et
accumulation des produits chimiques in vivo;
b) l’existence ou non dans la littérature de données toxicologiques afin d’étudier la réponse biologique
aux multiples produits chimiques présents et issus du même dispositif;
c) les résultats d’un sous-ensemble d’essais réalisés sur le produit final, dont les propriétés de surface
et la géométrie peuvent influencer le profil toxicologique d’un dispositif absorbable. Par exemple:
des essais d’hémocompatibilité pourraient être nécessaires si les propriétés de surface et/ou la
géométrie du dispositif sont susceptibles d’influencer les résultats des essais.
Les dispositifs incorporant des IPA peuvent potentiellement influencer les résultats et entraîner des faux
positifs lorsqu’ils sont extraits selon le ratio d’extraction recommandé et détaillé dans l’ISO 10993-12.
Il peut être envisagé d’utiliser une dilution de l’échantillon ou d’utiliser une sous-partie du dispositif
considéré.
6 Liste des parties et description des questions relatives aux produits absorba-
bles en supplément des parties pertinentes de la série ISO 10993 «Évaluation
biologique des dispositifs médicaux»
6.1 ISO 10993-1:2009, Évaluation et essais au sein d’un processus de gestion du risque
a) 5.3 c) et dans l’ensemble de la série ISO 10993
1) Informations supplémentaires:
i) Dans la série ISO 10993, le terme PERMANENT caractérise les implants CHRONIQUES ou
PERSISTANTS qui sont physiquement présents plus de 30 jours. En règle générale, on peut
s’attendre à ce qu’au moins une quantité limitée d’un matériau absorbable et/ou de ses
sous-produits de dégradation reste présente dans l’organisme au-delà de 30 jours; de ce
fait, il convient d’évaluer ces dispositifs selon les mêmes critères que ceux applicables aux
implants PERMANENTS.
6.2 ISO 10993-2:2006, Exigences relatives à la protection des animaux
a) Absence d’identification de quelque ajustement/tolérance/compensation que ce soit pour les
dispositifs absorbables
6.3 ISO 10993-3:2003, Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la tox-
icité sur la reproduction
a) Article 4 – Essais de génotoxicité
1) 4.4 – Méthodes d’essai
i) Informations complémentaires au paragraphe 4.4.1:
I) Lorsque les matériaux absorbables sont évalués selon des méthodes d’essai de
génotoxicité in vitro, il existe un risque d’obtenir des résultats positifs artefactuels
dus à un contrôle inadéquat du pH, de l’osmolalité, ou à des niveaux de cytotoxicité
élevés dans les milieux de culture [voir les lignes directrices de l’OCDE 473 (1997),
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ISO/TR 37137:2014(F)
Articles 4, 14 et 38 et les lignes directrices de l’OCDE 476 (1997), Articles 3, 14 et 36].
Étant donné que les matériaux absorbables comportent un risque de dissolution au
moins partielle lors de l’extraction, il est possible de contrôler la masse de l’échantillon
pour essai de manière à garantir que la concentration de l’échantillon contenu dans
l’extrait n’excède pas les limites fixées par l’OCDE: soit 5 mg/ml ou 0,01 M pour
l’essai d’aberration chromosomique ou l’essai de mutation génique sur les cellules du
lymphome de souris, soit 5 mg/plaque pour l’essai de mutation réverse sur bactéries.
Si l’extraction entraîne une augmentation de la concentration, l’extrait peut être dilué
à un taux minimum acceptable correspondant à 80 % de la limite de concentration
respective. Des concentrations inférieures peuvent être utilisées si elles sont évaluées
et comprises dans l’une des plages de concentration conformes aux lignes directrices
de l’OCDE. Ensuite, la culture cellulaire de l’échantillon peut être contrôlée afin de
détecter la présence d’un pH et/ou d’une osmolalité anormal(e), en vue d’un examen
ultérieur en cas de résultat positif.
NOTE Le rapport de l’ICPEMC intitulé «Genotoxicity under extreme culture
conditions» (génotoxicité dans des conditions de culture extrêmes) discute des effets
d’un pH et d’une osmolalité anormaux sur les essais de génotoxicité et propose un
tableau montrant l’impact chimio-dépendant d’une osmolalité élevée sur la toxicité des
cellules de mammifères et sur les aberrations chromosomiques, voir Référence [21].
Des recommandations supplémentaires en matière de suivi approprié pour un essai
de génotoxicité in vitro positif, peuvent être consultées dans l’article de la revue
internationale citée en Référence [22]:
6.4 ISO 10993-4:2002, Choix des essais pour les interactions avec le sang
a) Annexe C.6 – Essais d’hémolyse – Considérations générales
1) Informations supplémentaires:
i) Le présent paragraphe offre une brève description des méthodes d’hémolyse directes et
indirectes. Dans les méthodes indirectes, telles que celles décrites dans l’ASTM F756, les
extraits de matériaux absorbables peuvent être facultativement dilués ou soumis à l’essai
séparément pour évaluer les divers stades de dégradation pour traiter l’effet hémolytique
des sous-produits. Ainsi, tel qu’énoncé spécifiquement dans l’ISO 10993-12 et/ou dans
d’autres Articles/paragraphes et/ou parties plus centraux des normes 10993, les matériaux
absorbables peuvent être, soit:
extraits une fois dans les conditions d’essai appropriées, l’extrait étant ensuite ajusté pour
maintenir le pH et/ou l’osmolalité du véhicule (autrement dit, de la solution d’essai)
soit
extraits de manière séquentielle afin de préparer des extraits distincts représentant
différents stades de dégradation générale du matériau et qui, sans ajustement ultérieur,
permettent d’obtenir un extrait (autrement dit, une solution d’essai) dont le pH et/ou
l’osmolalité sont acceptables.
Tout ajustement du pH ou de l’osmolalité doit être justifié. Si un résultat défavorable est
obtenu dans des conditions d’essai standards, il convient d’examiner le type de cellules, les
milieux cellulaires, les conditions de culture et les produits de dégradation pour déterminer
la valeur d’ajustement de l’osmolalité à utiliser, le cas échéant. Par exemple: dans le cas
d’alliages de magnésium évalués avec des cellules humaines de type ostéoblaste, il peut
s’avérer inadéquat de diluer le milieu de culture à moins de 105 % de l’osmolalité normale.
NOTE Valeur minimale de 105 % issue de l’analyse des résultats expérimentaux obtenus
suite à l’extraction d’échantillons de magnésium et d’alliage de magnésium (ISO 10993-12);
voir la Référence [23].
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ISO/TR 37137:2014(F)
Si des conditions accélérées sont utilisées pour simuler une dégradation en temps
réel, il convient de démontrer que la composition des produits issus de la dégradation
est représentative des phénomènes constatés dans des conditions physiologiquement
pertinentes.
6.5 ISO 10993-5:2009, Essais concernant la cytotoxicité in vitro
a) Article 4 – Préparation des échantillons et des témoins
1) 4.1 – Généralités: «L’essai doit être réalisé sur a) un extrait de l’échantillon pour essai et/ou
b) l’échantillon pour essai lui-même. Les échantillons doivent être préparés conformément à
l’ISO 10993-12. Les témoins négatifs et positifs doivent être inclus dans chaque analyse.»
i) Informations supplémentaires:
I) Pour les dispositifs absorbables, l’évaluation de la cytotoxicité peut être conduite au
travers de l’évaluation in vitro de l’extrait. Les extraits issus des matériaux absorbables
peuvent être soit dilués, soit préparés séquentiellement pour représenter différents
stades de dégradation et évaluer l’effet
...
Questions, Comments and Discussion
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