ISO 16671:2003
(Main)Ophthalmic implants — Irrigating solutions for ophthalmic surgery
Ophthalmic implants — Irrigating solutions for ophthalmic surgery
ISO 16671:2002 defines requirements with regards to safety for the intended performance, design attributes, preclinical and clinical evaluation, sterilization, product packaging, product labelling and the information supplied by the manufacturer. ISO 16671:2002 applies to ophthalmic irrigating solutions (OISs), used during ophthalmic surgery. These solutions do not provide any primary immunological, pharmacological or metabolic function.
Implants ophtalmiques — Solutions d'irrigation pour la chirurgie ophtalmique
L'ISO 16671:2002 définit des exigences en matière de sécurité dans les performances prévues, les attributs de conception, les évaluations précliniques et cliniques, la stérilisation, l'emballage des produits, l'étiquetage des produits et les informations données par le fournisseur. L'ISO 16671:2002 s'applique aux solutions d'irrigation ophtalmique utilisées en chirurgie ophtalmique. Elles n'ont pas de fonction immunologique, pharmacologique ou métabolique primaire.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 16671
First edition
2003-05-01
Ophthalmic implants — Irrigating
solutions for ophthalmic surgery
Implants ophtalmiques — Solutions d'irrigation pour la chirurgie
ophtalmique
Reference number
ISO 16671:2003(E)
©
ISO 2003
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ISO 16671:2003(E)
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Published in Switzerland
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ISO 16671:2003(E)
Contents Page
Foreword. iv
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 2
4 Intended performance. 2
5 Design attributes. 2
6 Design evaluation. 4
7 Sterilization. 5
8 Product stability. 6
9 Packaging. 6
10 Information supplied by the manufacturer. 6
Annex A (informative) Example of a suitable method for pH measurement and buffer capacity
determination . 8
Annex B (normative) Particulate contamination: visible particulates . 9
Annex C (informative) Light obscuration test method for particulate contamination: subvisible
particles. 10
Annex D (informative) Microscopic test method for particulate contamination: subvisible particles . 12
Annex E (normative) Intraocular irrigation test. 17
Annex F (informative) Clinical investigation. 18
Bibliography . 21
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ISO 16671:2003(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 16671 was prepared by Technical Committee ISO/TC 172, Optics and optical instruments, Subcommittee
SC 7, Ophthalmic optics and instruments.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 16671:2003(E)
Ophthalmic implants — Irrigating solutions for ophthalmic
surgery
1 Scope
This International Standard defines requirements with regards to safety for the intended performance, design
attributes, preclinical and clinical evaluation, sterilization, product packaging, product labelling and the
information supplied by the manufacturer.
This International Standard applies to ophthalmic irrigating solutions (OISs), used during ophthalmic surgery.
These solutions do not provide any primary immunological, pharmacological or metabolic function.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
1)
ISO 10993-1:— , Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2:1992, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 11607:2002, Packaging for terminally sterilized medical devices
ISO 13408-1:1998, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
ISO 14155-1, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements
ISO 14155-2, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation
plans
ISO 14630:1997, Non-active surgical implants — General requirements
ISO 14971-1:1998, Medical devices — Risk management — Part 1: Application of risk analysis
ISO 15223:2000, Medical devices — Symbols to be used with medical device labels, labelling and information
to be supplied
EN 868-1:1997, Packaging materials and systems for medical devices which are to be sterilized — Part 1:
General requirements and test methods
EN 1041:1998, Information supplied by the manufacturer with medical devices
EN 12442-1:2000, Animal tissues and their derivatives utilized in the manufacture of medical devices —
Part 1: Analysis and management of risk
1) To be published. (Revision of ISO 10993-1:1997)
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ISO 16671:2003(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this International Standard, the following terms and definitions apply.
3.1
delivery system
sealed container in which the product is supplied and any additional components provided to introduce the
product into the eye
3.2
ophthalmic irrigating solution (OIS)
aqueous solution that is physiologically compatible with the intraocular environment and functions solely by
mechanical means
NOTE It does not provide any primary immunological, pharmacological or metabolic function.
4 Intended performance
The intended performance of the product shall be defined by the manufacturer. The intended performance
shall include the general requirements for the intended performance of non-active surgical implants outlined in
ISO 14630.
The extent to which the intended performance has been achieved shall be determined, taking into account
published standards, published clinical and scientific literature, validated test results, preclinical evaluation and
clinical trials.
5 Design attributes
5.1 General
The general requirements for non-active surgical implants outlined in ISO 14630 shall apply.
5.2 Concentration of the components
The concentration of each component material in the finished product shall be determined and documented,
and the concentration of each component shall be expressed as weight of material per unit volume of solution.
Since the testing methodology may affect the actual concentration reported, the standard physical or chemical
techniques utilized shall be described and documented. Wherever possible, components shall comply with
stated compendial standards.
5.3 Water used
The purity of the water used shall be Water for Injections (e.g. see [3]).
5.4 Characterization of the finished product
5.4.1 General
The manufacturer shall describe and document the physical characteristics that affect the performance of the
OIS efficacy in ophthalmic surgery.
NOTE These physical properties should be measured at the conditions expected and relevant at the time of use.
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ISO 16671:2003(E)
5.4.2 pH and buffering capacity
The pH of the finished product shall be determined and documented with a calibrated pH meter at
25 °C ± 2 °C.
NOTE The pH of the product should be close to that of the aqueous humour (pH 7,38) in order to prevent damage to
the corneal endothelial cells. In vitro studies have shown that the pH range tolerated by the endothelium narrows as
exposure time increases.
A suitable method shall be used to determine buffering capacity. An example of a suitable method is given in
Annex A. The products shall be classified as in Table 1.
Table 1 — Classification according to pH and buffering capacity
Base buffering capacity Acid buffering capacity
Group pH range
(mol/l per pH) (mol/l per pH)
Essentially unbuffered < 0,000 5 < 0,004 6,5 to 8,5
Moderately buffered 0,000 5 to 0,005 0,004 to 0,04 6,7 to 8,2
Buffered > 0,005 > 0,04 7,2 to 7,6
5.4.3 Chemical and biological contaminants
Potentially hazardous chemical or biological contaminants and impurities shall be determined by a risk
analysis. For raw materials of biological origin, these contaminants may include proteins, nucleic acids or
other biological materials. Contaminants of the finished product that are potentially hazardous either to the
tissues of the eye or systemically, shall be identified, whenever possible, and their concentrations in the
finished product reported.
Contaminants shall be determined using standard analytical methods when available, and all methods shall
be described. Limits for identified contaminants shall be set and included. Testing for the biological effects of
these contaminants during evaluation of biological safety may be required if the risk analysis determines it
necessary.
5.4.4 Osmolality
The manufacturer shall determine and document the osmolality range of the OIS. Osmolality of the finished
product shall be not less than 200 mosm/kg or greater than 400 mosm/kg. Osmolality shall be determined
using either a vapour pressure osmometer or a cryoscopic osmometer.
5.4.5 Spectral transmittance
The spectral transmittance of the finished product shall be recorded over the range 300 nm to 1 100 nm.
Results shall be presented graphically, plotting % transmission against wavelength.
5.4.6 Particulates
5.4.6.1 General
There is a potential for adverse events to take place as a result of particles of certain sizes and characteristics
in the finished product.
Particulate contamination of OISs consists of extraneous, mobile undissolved particles other than gas bubbles,
unintentionally present in the solutions.
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ISO 16671:2003(E)
A risk assessment shall evaluate the potential for contamination by, or formation of, particulates in the product
during manufacture as well as the conditions expected during transport and storage, and during use of the
product and the hazards associated with these.
In multi-component products (i.e. where there are two or more separate parts of a product that have to be
mixed prior to use) tests shall be applied to the mixed product.
5.4.6.2 Visible particles
The OIS shall be essentially free of visible particles. The method described in Annex B shall be used to
determine this.
5.4.6.3 Subvisible particles
Either the light obscuration test method given in Annex C or the microscopic test method given in Annex D
shall be used to determine the subvisible particulate level for OISs with the corresponding limits of each
method as given below.
The following limits shall apply for the light obscuration test method described in Annex C:
No more than 50 particles equal to or greater than 10 µm per ml of OIS;
No more than 5 particles equal to or greater than 25 µm per ml of OIS;
No more than 2 particles equal to or greater than 50 µm per ml of OIS.
The following limits shall apply for the microscopic test method of Annex D:
No more than 25 particles equal to or greater than 10 µm per ml of OIS;
No more than 2,5 particles equal to or greater than 25 µm per ml of OIS;
No more than 1 particle equal to or greater than 50 µm per ml of OIS.
NOTE The light obscuration test method of Annex C is based on light blockage. Amorphous, semiliquid or otherwise
morphologically indistinct materials contribute to light obscuration and therefore contribute to the particle count. In the
microscopic test method of Annex D, amorphous, semiliquid or otherwise morphologically indistinct materials appear as
stain or discolouration on the surface of the membrane filter, and are not counted as particles. To compensate for this
difference, the limits for the microscopic test method are one half those for the light obscuration method.
6 Design evaluation
6.1 General
The OIS shall be evaluated to demonstrate that the intended performance is achieved. The requirements for
evaluation of non-active implants outlined in ISO 14630 shall apply.
6.2 Preclinical evaluation of biological safety
6.2.1 General
The procedure for evaluation of biological safety of an OIS shall commence with an assessment of risk,
carried out and documented in accordance with ISO 14971-1. The results of the risk analysis shall determine
the tests required to evaluate the biological safety of the OIS.
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ISO 16671:2003(E)
For OISs containing material of animal origin the risk analysis and management requirements outlined in
EN 12442-1 shall apply.
NOTE 1 During the risk assessment the manufacturer should take into account the interaction with other ophthalmic
products.
For all OISs the requirements for evaluation of biological safety specified in ISO 10993-1 shall apply.
NOTE 2 Based upon the typical clinical applications, OISs are categorized as “Implant devices, tissue/bone”. The tests
for this and other categories of devices identified in Table 1 of ISO 10993-1:1997 are for guidance only. They do not
represent maximum or minimum test requirements.
NOTE 3 It may be possible to combine biocompatibility tests, thereby reducing the number of animals required for
testing. Multiple tests can be conducted simultaneously in a single animal provided that the test animal is not subjected to
undue pain or distress.
In addition to the biocompatibility tests identified in ISO 10993-1 and by the risk analysis, all of the following
tests shall be considered in the selection of tests to evaluate the biological safety of an OIS.
6.2.2 Bacterial endotoxins test
The OIS shall be evaluated for the presence of bacterial endotoxins using the Limulus Amebocyte Lysate
[5]
(LAL) test, in accordance with USP 24 or an equivalent, validated test procedure. Any product that exceeds
a bacterial endotoxin limit of 0,5 endotoxin units (EU) per ml fails the test.
6.2.3 Intraocular irritation and inflammation
If the risk assessment indicates that it is necessary to undertake tests for intraocular irritation, inflammation,
intraocular pressure and other local events, such tests shall be conducted in a suitable animal model in
accordance with Annex E. The choice of animal species shall be justified and documented. The animal
welfare requirements as described in ISO 10993-2 shall apply.
The animal testing shall mirror the intended clinical use as closely as possible.
The study design should assess the intraoperative and postoperative ocular irritation and inflammation of the
ophthalmic surgery, with comparative use of the OIS under evaluation and a control OIS that has already
been proven to be non-irritating and non-inflammatory in clinical use for five years. The volume of OIS used
shall simulate the intended use, accounting for ocular volume differences between the human eye and that of
the animal model.
The post-surgical irritation and inflammation shall be monitored and graded in accordance with Annex E.
Based upon the risk management plan, appropriate evaluation at appropriate times may include corneal
pachymetry and slit lamp biomicroscopy. All adverse effects shall be documented.
The OIS shall show ocular irritation and inflammation results less than or equal to the control OIS, or it shall
be excluded from clinical use.
6.3 Clinical evaluation
If clinical evaluation and risk assessment identify the need for a clinical investigation, Annex F shall be
considered. In addition, the general requirements concerning clinical investigations of medical devices for
human subjects specified in ISO 14155-1 and ISO 14155-2 shall apply.
7 Sterilization
Whenever possible, the product shall be terminally sterilized in its final container. The requirements for
sterilization of non-active surgical implants outlined in ISO 14630 shall apply.
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ISO 16671:2003(E)
Ethylene oxide shall not be used to sterilize the OIS solution and, unless justified, not to sterilize the primary
container either. In case of justification and use for the latter, ethylene oxide and related contaminants may
diffuse into the solution, for which the following limits shall then apply:
ethylene oxide: less than 20 µg/ml
ethylene chlorohydrin: less than 100 µg/ml
NOTE 1 It has been found that the requirements determining acceptable limits for ethylene oxide residuals specified in
ISO 10993-7 are inadequate for devices in contact with highly sensitive tissues, such as those of the eye. For this case
AAMI TIR No. 19 provides additional guidance to the application of ISO 10993-7.
For OISs that are not terminally sterilized, but aseptically processed, ISO 13408-1 shall apply. The process
−3
shall be demonstrated to comply with a contamination rate limit of 10 by a validated media fill study.
NOTE 2 ISO 13408-1 specifies the general requirements for, and offers guidance on, processes, programmes and
procedures for the validation and control of aseptically processed health care products. ISO 13408-1 particularly applies,
but is not limited to, the processing of aqueous solutions, and is thus relevant to the preparation of OISs. Future parts of
that International Standard will address specialized processes, such as filtration and lyophilization.
8 Product stability
The manufacturer shall define and state the shelf life of the product. Real time or accelerated shelf life testing
shall be performed to demonstrate that the finished product remains within specifications for a period of the
labelled shelf life under expected conditions of transport and storage. Real time testing shall reflect normal
storage temperature and temperature fluctuations and the relative humidity shall be controlled within
60 % ± 20 %. In accelerated testing the temperature shall not exceed 45 °C and the relative humidity shall be
at least 40 %. The parameters that shall be followed during shelf life studies are the pH, osmolality, particulate
[5-8]
levels, sterility (using EP, JP or USP ), colour and clarity, plus any other factors identified by risk analysis
as crucial to safe use of the product.
The established shelf life of the OIS shall be re-validated if a risk assessment identifies any change in
manufacture that may affect the stability of the product.
NOTE Changes in the composition of the product, source materials, material suppliers, manufacturing conditions,
including the sterilization process, package design or package materials may affect the shelf life of the product.
9 Packaging
9.1 Protection from damage during storage and transport
The packaging requirements for medical devices outlined in ISO 11607 and ISO 14630 shall apply.
9.2 Maintenance of sterility in transit
OISs shall be packaged in such a way that they remain sterile or below the contamination rate specified, as
applicable, within the limits specified for conditions of transport, storage and handling. The sterile packaging
requirements outlined in EN 868-1 shall apply.
10 Information supplied by the manufacturer
The general requirements for information provided by the manufacturer of medical devices specified in
EN 1041 shall apply together with the following particular requirements. Symbols may be used instead of text,
where appropriate. When symbols are used the requirements of ISO 15223 shall apply.
6 © ISO 2003 — All rights reserved
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ISO 16671:2003(E)
The labelling shall contain information on whether the OIS is buffered and if so give information on the buffer
type and capacity.
If the product is vulnerable to damage by exposure to environmental elements, there shall be clear warning
signs on the shipping container.
NOTE The batch number and expiration date may be provided on a self-adhesive label.
A package insert shall be included within the storage container, provided in such a way that it can be removed
and read without damaging the sterile barrier.
The minimum information required on the storage container, package insert, sterile barrier and primary
container is listed in Table 2.
Table 2 — Information supplied by the manufacturer
Sterile
Storage Package Primary
Information barrier (if
container insert container
present)
Name of the manufacturer or authorized representative × × × ×
Address of the manufacturer or authorized representative × ×
Trade name of product × × × ×
Brief description of the chemical composition of the product
× ×
and the volume supplied
Conditions for storage × ×
Indications for use ×
Contra-indications for use ×
Warnings, precautions and known interactions with other
×
ocular products
Statement that the contents are for single use only
× × × ×
Statement “Sterile” and the method(s) of sterilization of the
× × × ×
product and primary container
Statement “Do not use if sterile barrier is breached” × × ×
Expiration date × × ×
Information on whether the OIS is buffered and if so
×
information on the buffer type and capacity
Buffering category (see Table 1) ×
Batch number preceded by the word “LOT” × × ×
NOTE The batch number, expiration date and sterility data need not be provided on the sterile barrier if that is transparent and the
required information can be read directly from the primary container without breaching the seal.
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ISO 16671:2003(E)
Annex A
(informative)
Example of a suitable method for pH measurement
and buffer capacity determination
A.1 General
This annex gives an example of a suitable method for pH measurement and buffer capacity determination.
A.2 Equipment and reagents
A.2.1 10-ml burette, capable of accurately delivering titrant in 0,1 ml increments.
A.2.2 Stirring plate.
A.2.3 Stirring bar.
A.2.4 Sodium hydroxide, 0,005 N volumetric standard.
A.2.5 Hydrochloric acid, 0,01 N volumetric standard.
A.3 Methodology
Sodium hydroxide and hydrochloric acid solutions are prepared and standardized using compendial methods
and diluted to the desired concentration prior to use.
To a flask add 25 ml (V ) of sample and with a calibrated glass pH electrode measure the pH (pH ). Using the
s 1
10 ml burette (A.2.1), add sufficient HCl volumetric standard titrant to give a pH change of 1,0 pH unit (pH ).
2
Record the volume (V ) of titrant added. Repeat with a second aliquot of sample using the NaOH volumetric
t
standard as the titrant.
Calculate the buffer capacity using the following formula:
VN×
t
V×−(pH pH )
s2 1
where N is the normality of the titrant in question.
Report both buffer capacity against acid and buffer capacity against base in units of mol/l per pH.
For solutions with significant buffer capacity, the sample volume may be adjusted to give a suitable volume of
titrant.
8 © ISO 2003 — All rights reserved
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ISO 16671:2003(E)
Annex B
(normative)
Particulate contamination: visible particulates
B.1 General
The test is intended to provide a simple procedure for the visual assessment of the OIS as regards visible
particles.
B.2 Apparatus
The apparatus consists of a viewing station comprising:
B.2.1 a mat black panel, of appropriate size, held in a vertical position.
B.2.2 a non-glare white panel, of appropriate size, held in a vertical position next to the black panel.
B.2.3 an adjustable lamp holder, fitted with a suitable light source and a suitable light diffuser.
Any appropriate visible light source is acceptable, provided that the intensity of the illumination at the viewing
point is greater than 2 000 lx. Higher illumination is preferable for containers of coloured glass and plastic.
B.3 Method
Remove any adherent labels from the container and wash and dry the outside. Gently swirl the container
ensuring that air bubbles are not introduced, and observe and count visible particulates for 5 s in front of the
white panel. Repeat the procedure in front of the black panel. Document the sum of the counts for both the
white and the black panels as the particulate contamination level of the OIS.
© ISO 2003 — All rights reserved 9
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ISO 16671:2003(E)
Annex C
(informative)
Light obscuration test method for particulate contamination:
subvisible particles
C.1 General
This annex describes a light obscuration test method for particulate contamination in the case of subvisible
particles.
C.2 Apparatus
C.2.1 General
The apparatus is an electronic, liquid-borne particle counting system that uses a light-obscuration sensor with
a suitable sample feeding system. A variety of this type of devices is commercially available. The operator
needs to ensure that the operating parameters of the instrumentation are appropriate to the required accuracy
and precision of the test result. The operator needs to be adequately trained.
C.2.2 Sensor concentration limits
The apparatus used shall have a concentration limit to the maximum number of particles per ml identified,
which is greater than the concentration of the particles expected in the test specimen. The vendor-certified
concentration limit is specified as that count level at which coincidence counts due to simultaneous presence
of two or more particles in the sensor view volume comprise less than 10 % of the counts collected for 10 µm
particles.
C.2.3 Sensor dynamic range
The dynamic range of the apparatus used (range of size of particles that can be accurately sized and counted)
shall include the smallest particle size to be enumerated in the test article.
C.2.4 Particle-free water
Water to be used is passed through a filter having a porosity of 1,2 µm or finer.
C.2.5 Calibration
Calibrate the apparatus using dispersions of suitable spherical particles of known sizes between 10 µm and
25 µm in monodisperse suspensions. Disperse these standard suspensions in particle-free water to obtain an
approp
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 16671
Première édition
2003-05-01
Implants ophtalmiques — Solutions
d'irrigation pour la chirurgie ophtalmique
Ophthalmic implants — Irrigating solutions for ophthalmic surgery
Numéro de référence
ISO 16671:2003(F)
©
ISO 2003
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ISO 16671:2003(F)
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Publié en Suisse
ii © ISO 2003 — Tous droits réservés
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ISO 16671:2003(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 2
4 Performances prévues. 2
5 Attributs de conception. 2
6 Évaluation de la conception. 5
7 Stérilisation. 6
8 Stabilité du produit . 6
9 Emballage. 7
10 Informations fournies par le fabricant . 7
Annexe A (informative) Exemple d'une méthode appropriée de mesure du pH et de détermination
de la capacité tampon. 9
Annexe B (normative) Méthode d’évaluation de la contamination particulaire: Particules visibles . 10
Annexe C (informative) Méthode d'essai de mesure d’opacité pour la contamination particulaire:
Particules peu visibles . 11
Annexe D (informative) Méthode d'essai microscopique pour la contamination particulaire:
Particules peu visibles . 13
Annexe E (normative) Essai d'irrigation intra-oculaire . 18
Annexe F (informative) Investigation clinique. 19
Bibliographie . 22
© ISO 2003 — Tous droits réservés iii
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ISO 16671:2003(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 16671 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 172, Optique et instruments d'optique,
sous-comité SC 7, Optique et instruments ophtalmiques.
iv © ISO 2003 — Tous droits réservés
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NORME INTERNATIONALE ISO 16671:2003(F)
Implants ophtalmiques — Solutions d'irrigation pour la
chirurgie ophtalmique
1 Domaine d'application
La présente Norme internationale définit des exigences en matière de sécurité dans les performances
prévues, les attributs de conception, les évaluations précliniques et cliniques, la stérilisation, l’emballage des
produits, l’étiquetage des produits et les informations données par le fournisseur.
La présente Norme internationale s’applique aux solutions d’irrigation ophtalmique utilisées en chirurgie
ophtalmique. Elles n’ont pas de fonction immunologique, pharmacologique ou métabolique primaire.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
1)
ISO 10993-1:― , Évaluation biologique des dispositifs médicaux ― Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2:1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux ― Partie 2: Exigences concernant la
protection des animaux
ISO 11607:2002, Emballages des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal
ISO 13408-1:1998, Traitement aseptique des produits de santé ― Partie 1: Exigences générales
ISO 14155-1, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains ― Partie 1: Exigences
générales
ISO 14155-2, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains ― Partie 2: Plans
d'investigation clinique
ISO 14630:1997, Implants chirurgicaux non actifs ― Exigences générales
ISO 14971-1:1998, Dispositifs médicaux ― Gestion des risques ― Partie 1: Application de l'analyse des
risques
ISO 15223:2000, Dispositifs médicaux ― Symboles à utiliser avec les étiquettes, l'étiquetage et les
informations à fournir relatifs aux dispositifs médicaux
EN 868-1:1997, Matériaux et systèmes d'emballages pour les dispositifs médicaux devant être stérilisés ―
Partie 1: Exigences générales et méthodes d'essai
EN 1041:1998, Informations fournies par le fabricant avec les dispositifs médicaux
1) À publier. (Révision de l’ISO 10993-1:1997)
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ISO 16671:2003(F)
EN 12442-1:2000, Tissus animaux et leurs dérivés utilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux ―
Partie 1: Analyse et gestion des risques
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
3.1
dispositif d’administration
récipient hermétique dans lequel le produit est fourni ainsi que tout autre composant supplémentaire servant à
introduire le produit dans l’œil
3.2
solution d’irrigation ophtalmique
solution aqueuse physiologiquement compatible avec l’environnement intra-oculaire et dont la fonction est
exclusivement mécanique
NOTE Elle n’a pas de fonction immunologique, pharmacologique ou métabolique primaire.
4 Performances prévues
Les performances prévues du produit doivent être définies par le fabricant. Les performances prévues doivent
intégrer les exigences générales pour les performances prévues des implants chirurgicaux non actifs
abordées dans l’ISO 14630.
Le degré de conformité avec les performances prévues doit être déterminé, en prenant en considération les
normes publiées, la littérature scientifique et clinique publiée, les résultats d’essais validés, les évaluations
précliniques et les essais cliniques.
5 Attributs de conception
5.1 Généralités
Les exigences générales en matière d’implants chirurgicaux non actifs indiquées dans l’ISO 14630 doivent
s’appliquer.
5.2 Concentration des composants
La concentration de chaque composant du produit fini doit être déterminée, documentée et exprimée en
masse de composant par unité de volume de la solution. Dans la mesure où la méthodologie d’essai peut
influer sur la concentration réelle indiquée, les techniques chimiques ou physiques normalisées employées
doivent être décrites et documentées. Dans la mesure du possible, les composants doivent être conformes
aux normes citées ci-avant.
5.3 Eau utilisée
L’eau utilisée doit être de pureté équivalente à celle de l’eau pour préparations injectables (voir réf. [3]).
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5.4 Caractérisation du produit fini
5.4.1 Généralités
Le fabricant doit décrire et documenter les caractéristiques physiques qui influent sur l’efficacité de la solution
d’irrigation ophtalmologique en chirurgie ophtalmique.
NOTE Ces propriétés physiques doivent être évaluées dans conditions d’utilisation prévues.
5.4.2 pH et capacité tampon
Le pH du produit fini doit être déterminé et documenté à l’aide d’un pH-mètre étalonné à 25 °C ± 2 °C.
NOTE Le pH du produit doit être proche de celui de l’humeur aqueuse (pH 7,38) afin de ne pas endommager les
cellules endothéliales de la cornée. Les études in vitro ont montré que la gamme de pH tolérée par l’endothélium diminue
avec l’augmentation de la durée d’exposition.
Une méthode appropriée doit être utilisée pour déterminer la capacité tampon. Un exemple de méthode
appropriée est donné à l’Annexe A. Les produits doivent être classés d’après le Tableau 1.
Tableau 1 — Classification des produits en fonction du pH et de la capacité tampon
Capacité tampon basique Capacité tampon acide
Groupe Gamme de pH
(mol/l par pH) (mol/l par pH)
Principalement non tamponné < 0,000 5 < 0,004 6,5 à 8,5
Légèrement tamponné 0,000 5 à 0,005 0,004 à 0,04 6,7 à 8,2
Tamponné > 0,005 > 0,04 7,2 à 7,6
5.4.3 Contaminants chimiques et biologiques
Les contaminants et impuretés chimiques ou biologiques potentiellement dangereux doivent être déterminés
par une analyse de risque. Pour les matières premières d’origine biologique, ces contaminants peuvent
comprendre notamment des protéines, des acides nucléiques ou d’autres matières biologiques. Les
contaminants du produit fini représentant un danger ou un danger potentiel pour les tissus de l’œil doivent
être, dans la mesure du possible, identifiés et leur concentration dans le produit fini doit être indiquée.
Les contaminants doivent être déterminés à l’aide de méthodes d’analyse normalisées si possible et toutes
les méthodes doivent être décrites. Les valeurs limites pour les contaminants identifiés doivent être définies et
intégrées. Des essais pour déterminer les effets biologiques de ces contaminants lors de l’évaluation de la
sécurité biologique peuvent s’avérer nécessaires si c’est ce que révèle l’analyse de risque.
5.4.4 Osmolalité
Le fabricant doit déterminer et documenter la plage d’osmolalité de la solution d’irrigation ophtalmique.
L’osmolalité du produit fini ne doit pas être inférieure à 200 mosm/kg ni supérieure à 400 mosm/kg.
L’osmolalité doit être déterminée à l’aide d’un osmomètre à pression de vapeur ou d’un osmomètre
cryoscopique dans des conditions normalisées.
5.4.5 Transmission spectrale
Le spectre de transmission du produit fini doit être enregistré sur la plage 300 nm à 1 100 nm. Les résultats
doivent être présentés sous forme graphique, en pourcentage de transmission par rapport à la longueur
d’onde.
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5.4.6 Particules
5.4.6.1 Généralités
La présence dans le produit fini de particules d’une taille et de caractéristiques données peut entraîner des
événements indésirables.
La contamination particulaire des solutions d’irrigations ophtalmiques est composée de particules non
dissoutes mobiles et exogènes autres que des bulles de gaz, accidentellement présentes dans la solution.
Une évaluation des risques de contamination par des particules ou de formation de particules dans le produit
pendant sa fabrication, des conditions prévues de transport, de stockage et d’utilisation du produit et des
risques pouvant survenir pendant ces opérations doit être réalisée.
Dans le cas de produits multicomposants (par exemple, un produit se composant d’au moins deux parties
séparées devant être mélangées avant utilisation), les essais doivent être réalisés sur le produit mélangé.
5.4.6.2 Particules visibles
La solution d’irrigation ophtalmique doit être exempte de particules visibles. La méthode décrite à l’Annexe B
doit être utilisée à cet effet.
5.4.6.3 Particules peu visibles
La méthode d’essai de mesure d’opacité indiquée à l’Annexe C ou la méthode d’essai microscopique indiquée
à l’Annexe D doit être utilisée pour déterminer le niveau de particules peu visibles pour les solutions
d’irrigation ophtalmiques, les limites de chacune des méthodes étant indiquées ci-dessous.
Les limites suivantes s’appliquent à la méthode d’essai par mesure d’opacité indiquée à l’Annexe C:
50 particules maximum de taille supérieure ou égale à 10 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique;
5 particules maximum de taille supérieure ou égale à 25 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique;
2 particules maximum de taille supérieure ou égale à 50 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique.
Les limites suivantes s’appliquent à la méthode d’essai microscopique indiquée à l’Annexe D:
25 particules maximum de taille supérieure ou égale à 10 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique;
2,5 particules maximum de taille supérieure ou égale à 25 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique;
1 particule maximum de taille supérieure ou égale à 50 µm par ml de solution d’irrigation ophtalmique.
NOTE La méthode d’essai par mesure d'opacité de l’Annexe C est basée sur le blocage de la lumière. Tout matériau
amorphe, semi-liquide ou morphologiquement indéfini de quelque forme que ce soit contribue à l’obscurcissement de la
lumière et par là même au comptage des particules en suspension. Dans la méthode microscopique décrite à l’Annexe D,
tout matériau amorphe, semi-liquide ou morphologiquement indéfini de quelque forme que ce soit apparaît sous la forme
d’une tache ou d’une décoloration à la surface du filtre à membrane et n’est pas compté comme une particule. Pour
compenser cet écart, les valeurs limites pour la méthode d’essai microscopique sont deux fois moins élevées que celles
pour la méthode d’essai de mesure d'opacité.
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6 Évaluation de la conception
6.1 Généralités
La solution d’irrigation ophtalmique doit être évaluée pour démontrer que les performances prévues sont
atteintes. Les exigences relatives à l’évaluation des implants non actifs indiquées dans l’ISO 14630 doivent
s’appliquer.
6.2 Évaluation préclinique de la sécurité biologique
6.2.1 Généralités
Le mode opératoire pour l’évaluation de la sécurité biologique d’une solution d’irrigation ophtalmique doit
commencer par une évaluation des risques réalisée et documentée conformément à l’ISO 14971-1. Les
résultats de cette analyse de risque doivent indiquer quels sont les essais à réaliser pour évaluer la sécurité
biologique de la solution d’irrigation ophtalmique.
Dans le cas de solutions d’irrigation ophtalmiques contenant des composants d’origine animale, les exigences
relatives à l’analyse et à la gestion des risques indiquées dans l’EN 12442-1 doivent s’appliquer.
NOTE 1 Lors de l’évaluation des risques, il convient que le fabricant prenne en compte les interactions avec les autres
produits ophtalmiques.
Pour toutes les solutions d’irrigation ophtalmiques, les exigences relatives à l’évaluation de la sécurité
biologique mentionnées dans l’ISO 10993-1 doivent s’appliquer.
NOTE 2 En référence aux applications cliniques courantes, les solutions d’irrigation ophtalmiques sont classées dans
les «dispositifs implantables, tissus/os». Les essais concernant cette catégorie de dispositifs et les autres indiqués dans le
Tableau 1 de l’ISO 10993-1:1997 sont exclusivement des lignes directrices. Ils ne constituent pas des exigences d’essai
maximales ou minimales.
NOTE 3 Il est éventuellement possible de réaliser conjointement des essais de biocompatibilité afin de réduire le
nombre d’animaux nécessaires aux essais. Il est possible de procéder simultanément à des essais multiples sur un même
animal tant que cet animal n’est pas soumis à des souffrances ou à un stress inutiles.
En plus des essais de biocompatibilité mentionnés dans l’ISO 10993-1 et identifiés par l’analyse de risque,
tous les essais ci-dessous doivent être pris en compte dans le choix des essais servant à évaluer la sécurité
biologique d’une solution d’irrigation ophtalmique.
6.2.2 Essai d'endotoxines bactériennes
La solution d'irrigation ophtalmique doit être soumise à évaluation pour détecter la présence d'endotoxines
bactériennes à l'aide de l'essai de lysat d'amébocytes de limulus, conformément au mode opératoire décrit
[5]
dans l’USP 24 , ou de tout autre mode opératoire validé équivalent. Tout produit dont la teneur en
endotoxine bactérienne dépasse la limite de 0,5 unité d'endotoxine (EU) par ml est non conforme.
6.2.3 Irritation et inflammation intra-oculaire
Si l’analyse de risque révèle qu’il est nécessaire de procéder à des essais d’irritation, d’inflammation, de
pression intra-oculaire ou de tout autre problème intra-oculaire localisé, ces essais doivent être réalisés
d’après un modèle animal approprié conformément à l’Annexe E. Le choix des espèces animales doit être
justifié et documenté. Les exigences concernant la protection des animaux décrites dans l’ISO 10993-2
doivent s’appliquer.
Les essais sur l’animal doivent être aussi proches que possible de l’application clinique prévue.
Il convient que la conception de l’étude évalue l’irritation et l’inflammation oculaires préopératoires et
postopératoires en chirurgie ophtalmique, grâce à l’utilisation comparative d’une solution d’irrigation
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ophtalmique en cours d’évaluation et d’une solution d’irrigation ophtalmique témoin avérée non irritante et non
inflammatoire à l’issue de 5 années d’utilisation clinique. Le volume de solution d’irrigation ophtalmique utilisé
doit simuler l’utilisation prévue en prenant en compte les différences de volume oculaire entre l’animal et
l’homme.
L’irritation et l’inflammation post-chirurgicales doivent être surveillées et quantifiées conformément à
l’Annexe E. En référence au plan de gestion des risques, l’évaluation appropriée à des moments appropriés
peut comprendre la pachymétrie cornéenne et l’examen à la lampe à fente. Toute conséquence indésirable
doit être documentée.
L’irritation et l’inflammation oculaire dues à la solution d’irritation soumise à essai doivent être inférieures ou
égales à celles de la solution témoin. Dans le cas contraire, celle-ci doit être écartée de toute utilisation
clinique.
6.3 Évaluation clinique
Si l’évaluation clinique et l’évaluation des risques démontrent que des investigations cliniques sont
nécessaires, il convient de suivre les indications de l’Annexe F. De plus, les exigences générales relatives aux
investigations cliniques des dispositifs médicaux pour des sujets humains stipulées dans l’ISO 14155-1 et
ISO 14155-2 doivent s’appliquer.
7 Stérilisation
Dans la mesure du possible, le produit doit être soumis à une stérilisation terminale. Les exigences de
stérilisation des implants chirurgicaux non actifs définies dans l’ISO 14630 doivent s’appliquer.
L’oxyde d'éthylène ne doit pas être utilisé pour stériliser la solution d’irrigation ophtalmique ni pour stériliser le
conteneur primaire à moins que son utilisation ne soit justifiée. Si l’utilisation en est justifiée et que la
stérilisation du conteneur est effectivement réalisée ainsi, l’oxyde d’éthylène et les contaminants associés
peuvent diffuser dans la solution, à laquelle les limites suivantes doivent donc s’appliquer:
oxyde d'éthylène: inférieur à 20 µg/ml
chlorhydrine de glycol: inférieur à 100 µg/ml
NOTE 1 Il est avéré que les exigences déterminant des limites acceptables pour les résidus d’oxyde d’éthylène
stipulées dans l’ISO 10933-7 ne sont pas appropriées pour les dispositifs en contact avec des tissus très sensibles tels
que ceux de l’œil. Dans ce cas, l'AAMI TIR No. 19 donne des lignes directrices complémentaires pour l’application de
l’ISO 10933-7.
Pour des solutions d’irrigation ophtalmiques qui ne sont pas soumises à une stérilisation terminale, mais
traitées de manière aseptique, l’ISO 13408-1 doit s’appliquer. La conformité à cette norme doit être
–3
démontrée par un essai media fil validé garantissant une limite de taux de contamination de 10 .
NOTE 2 L’ISO 13408-1 indique les exigences générales et donne des lignes directrices relatives aux traitements, aux
programmes et aux modes opératoires de validation et de contrôle des traitements aseptiques des produits de santé.
Cette norme s’applique tout particulièrement au traitement des solutions aqueuses, mais sans se limiter à cela, et la
préparation des solutions d’irrigation ophtalmiques entre donc dans le champ d’application de celle-ci. Les parties de la
norme à publier traiteront des traitements spécialisés tels que la filtration et la lyophilisation.
8 Stabilité du produit
Le fabricant doit définir et indiquer la durée de conservation du produit. Des essais en temps réel ou accélérés
de la durée de conservation doivent être réalisés pour démontrer que le produit fini garde ses propriétés
pendant la durée indiquée sur l’étiquette comme durée de conservation dans les conditions prévues de
transport et de stockage. Les essais en temps réel doivent être effectués à une température de stockage
normale avec des fluctuations de température normales et l’humidité relative doit être maintenue à
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ISO 16671:2003(F)
60 % ± 20 %. Dans le cas des essais accélérés, la température ne doit pas dépasser 45 °C et l’humidité
relative doit être au moins de 40 %. Les paramètres à surveiller pendant les études de durée de conservation
[5-8]
sont le pH, l’osmolalité, les niveaux de particules, la stérilité (à l’aide de l’EP, la JP ou l’USP ), la couleur et
la limpidité ainsi que tout autre facteur identifié comme fondamental pour une utilisation en toute sécurité du
produit à l’issue de l’analyse de risque.
La durée de conservation établie de la solution d’irrigation ophtalmique doit être revalidée si une évaluation
des risques révèle un changement quelconque dans la fabrication de nature à influer sur la stabilité du produit.
NOTE Les changements dans la composition du produit, de matières premières, de fournisseurs de ces matières, de
conditions de fabrication, y compris le mode de stérilisation, de conception de l’emballage ou de matériaux d’emballage de
nature à influer sur la durée de conservation du produit.
9 Emballage
9.1 Protection contre les dommages au cours du stockage et du transport
Les exigences relatives à l’emballage indiquées dans l'ISO 11607 et l’ISO 14630 doivent s'appliquer.
9.2 Maintien de la stérilité lors du transit
Les solutions d’irrigation ophtalmiques doivent être conditionnées de manière à rester stériles ou en dessous
du taux de contamination spécifié, suivant le cas, et dans les limites indiquées pour les conditions de transport,
de stockage et de manipulation. Les exigences relatives à l'emballage stérile stipulées dans l'EN 868-1
doivent s’appliquer.
10 Informations fournies par le fabricant
Les exigences générales relatives aux informations fournies par le fabricant des dispositifs médicaux stipulées
dans l’EN 1041 doivent s’appliquer conjointement avec les exigences particulières ci-dessous. Des symboles
peuvent être utilisés à la place de texte le cas échéant. Lorsque des symboles sont utilisés, les exigences de
l’ISO 15223 doivent s’appliquer.
L’étiquetage doit comporter des informations sur le tamponnage de la solution et, si celle-ci est tamponnée,
fournir des informations sur le type du tampon et sa capacité.
Si le produit risque d’être altéré par les éléments environnementaux, le conditionnement de stockage doit
comporter des avertissement clairs.
NOTE Le numéro de lot et la date limite d’utilisation peuvent être indiquées sur une étiquette autocollante.
Une notice doit être placée dans le conditionnement de stockage de manière à pouvoir être enlevée et lue
sans altérer le protecteur de stérilité.
La liste des informations minimales devant figurer sur le conditionnement de stockage, la notice, le protecteur
de stérilité et le conditionnement primaire est donnée dans le Tableau 2.
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Tableau 2 — Informations fournies par le fabricant
Protecteur
Conditionnement Conditionnement
Information Notice de stérilité
de stockage primaire
(si présent)
Nom du fabricant ou de son représentant
X X X X
dûment habilité
Adresse du fabricant ou de son représentant
X X
dûment habilité
Appellation commerciale du produit X X X X
Description succincte de la composition chimique
X X
du produit et indication du volume fourni
Conditions de stockage X X
Indications d'utilisation X
Contre-indications d’utilisation X
Avertissements et interactions connues
X
avec d'autres produits oculaires
Mention indiquant que le contenu est exclusivement
X X X X
à usage unique
Mention «stérile» et méthodes de stérilisation
X X X X
du produit et du conditionnement primaire
Mention «Ne pas utiliser si le protecteur de stérilité
X X X
est rompu»
Date limite d'utilisation X X X
Information sur le tamponnage de la solution
d’irrigation ophtalmique; si celle-ci est tamponnée,
X
fournir des informations sur le type de tampon
et sa capacité
Catégorie de tampon (voir Tableau 1) X
Numéro de lot précédé de la mention «LOT» X X X
NOTE Le numéro de lot, la date limite d’utilisation et les données relatives à la stérilité ne doivent pas nécessairement être
indiquées sur le protecteur de stérilité si celui-ci est transparent et que les informations nécessaires puissent être lues directement à
partir du conteneur primaire sans avoir à l'ouvrir.
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ISO 16671:2003(F)
Annexe A
(informative)
Exemple d'une méthode appropriée de mesure du pH
et de détermination de la capacité tampon
A.1 Généralités
La présente annexe donne un exemple de méthode appropriée de mesure du pH et de détermination de la
capacité tampon.
A.2 Appareillage et réactifs
A.2.1 Burette, de 10 ml de capacité, pouvant fournir avec précision de la solution titrée en inc
...
Questions, Comments and Discussion
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