ISO 10993-3:2003

Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity

ISO 10993-3:2003 specifies strategies for hazard identification and tests on medical devices for the following biological aspects: genotoxicity, carcinogenicity, and reproductive and developmental toxicity. ISO 10993-3:2003 is applicable for evaluation of a medical device whose potential for genotoxicity, carcinogenicity or reproductive toxicity has been identified. Guidance on selection of tests is provided in ISO 10993-1.

Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction

L'ISO 10993-3:2003 spécifie des stratégies pour l'identification des risques et des essais sur les dispositifs médicaux pour les aspects biologiques suivants: génotoxicité, cancérogénicité, et toxicité sur la reproduction et le développement. L'ISO 10993-3:2003 est applicable pour l'évaluation d'un dispositif médical dont le risque potentiel de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction a été identifié. Des instructions relatives au choix des essais sont données dans l'ISO 10993-1.

General Information

• Status: Withdrawn
• Publication Date: 21-Oct-2003
• Withdrawal Date: 21-Oct-2003
• ICS: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices
• Technical Committee: ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
• Drafting Committee: ISO/TC 194/WG 6 - Mutagenicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
• Current Stage: 9599 - Withdrawal of International Standard
• Completion Date: 24-Sep-2014

Relations

• Revised: ISO 10993-3:2014 - Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
• Effective Date: 14-Nov-2009
• Consolidates: ISO 3889:1977 - Milk and milk products — Determination of fat content — Mojonnier-type fat extraction flasks
• Effective Date: 06-Jun-2022
• Revises: ISO 10993-3:1992 - Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
• Effective Date: 15-Apr-2008

Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-3
Second edition
2003-10-15


Biological evaluation of medical
devices —
Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinogenicity
and reproductive toxicity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction




Reference number
ISO 10993-3:2003(E)
©
ISO 2003

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ISO 10993-3:2003(E)
PDF disclaimer
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shall not be edited unless the typefaces which are embedded are licensed to and installed on the computer performing the editing. In
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E-mail [e-mail]
Web www.iso.org
Published in Switzerland

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ISO 10993-3:2003(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . vi
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 2
4 Genotoxicity tests. 3
4.1 General. 3
4.2 Test strategy. 3
4.3 Sample preparation. 4
4.4 Test methods. 4
4.4.1 In vitro genotoxicity tests. 4
4.4.2 In vivo genotoxicity tests . 4
5 Carcinogenicity tests. 5
5.1 General. 5
5.2 Test strategy. 5
5.3 Sample preparation. 5
5.4 Test methods. 5
6 Reproductive and developmental toxicity tests . 6
6.1 General. 6
6.2 Test strategy. 6
6.3 Sample preparation. 6
6.4 Test methods. 7
7 Test report. 7
Annex A (informative) Cell transformation test system . 8
Annex B (informative) Rationale of test systems. 9
Annex C (informative) Role of implantation carcinogenicity studies. 11
Bibliography . 13


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ISO 10993-3:2003(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-3 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-3:1992), which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
 Part 1: Evaluation and testing
 Part 2: Animal welfare requirements
 Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
 Part 4: Selection of tests for interactions with blood
 Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
 Part 6: Tests for local effects after implantation
 Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
 Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests
 Part 9: Framework for the identification and quantification of potential degradation products
 Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
 Part 11: Tests for systemic toxicity
 Part 12: Sample preparation and reference materials
 Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
 Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
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ISO 10993-3:2003(E)
 Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
 Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
 Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
 Part 18: Chemical characterization of materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
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ISO 10993-3:2003(E)
Introduction
The basis for biological evaluation of medical devices is often empirical and driven by the relevant concerns
for human safety. The risk of serious and irreversible effects, such as cancer or second-generation
abnormalities, is of particular public concern. It is inherent in the provision of safe medical devices that such
risks be minimized to the greatest extent feasible. The assessment of mutagenic, carcinogenic and
reproductive hazards is an essential component of the control of these risks. Not all test methods for the
assessment of genotoxicity, carcinogenicity or reproductive toxicity are equally well developed, nor is their
validity well established for the testing of medical devices.
Significant issues in test sample size and preparation, scientific understanding of disease processes and test
validation can be cited as limitations of available methods. For example, the biological significance of solid
state carcinogenesis is poorly understood. It is expected that ongoing scientific and medical advances will
alter our understanding of and approaches to these important toxicity test methods. At the time this part of
ISO 10993 was prepared, the test methods proposed were those most acceptable. Scientifically sound
alternatives to the proposed testing may be acceptable insofar as they address relevant matters of safety
assessment.
In the selection of tests needed to evaluate a particular medical device, there is no substitute for a careful
assessment of expected human uses and potential interactions of the medical device with various biological
systems. These considerations will be particularly important in such areas as reproductive and developmental
toxicology.
This part of ISO 10993 presents test methods for the detection of specific biological hazards, and strategies
for the selection of tests, where appropriate, that will assist in hazard identification. Testing is not always
necessary or helpful in hazard identification but, where it is appropriate, it is important that maximum test
sensitivity be achieved. Most tests included in this part of ISO 10993 refer to Guidelines for Testing of
Chemicals, prepared by the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD).
The interpretation of findings and their implications for human health effects are beyond the scope of this part
of ISO 10993. Because of the multitude of possible outcomes and the importance of factors such as extent of
exposure, species differences and mechanical or physical considerations, risk assessment has to be
performed on a case-by-case basis.

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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-3:2003(E)

Biological evaluation of medical devices —
Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies strategies for hazard identification and tests on medical devices for the
following biological aspects:
 genotoxicity,
 carcinogenicity, and
 reproductive and developmental toxicity.
This part of ISO 10993 is applicable for evaluation of a medical device whose potential for genotoxicity,
carcinogenicity or reproductive toxicity has been identified.
NOTE Guidance on selection of tests is provided in ISO 10993-1.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2:1992, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-6:1994, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
ISO 10993-12:2002, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials.
1)
OECD 414 , Prenatal Development Toxicity Study
OECD 415, One-Generation Reproduction Toxicity Study
OECD 416, Two-Generation Reproduction Toxicity

1) Organization for Economic Cooperation and Development.
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ISO 10993-3:2003(E)
OECD 421, Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test
OECD 451, Carcinogenicity Studies
OECD 453, Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies
OECD 471, Bacterial Reverse Mutation Test
OECD 473, In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test
OECD 476, In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-12 and the
following apply.
3.1
carcinogenicity test
test to determine the tumorigenic potential of medical devices, materials and/or extracts using either single or
multiple exposures over a major portion of the life span of the test animal
NOTE These tests may be designed to examine both chronic toxicity and tumorigenicity in a single experimental study.
When chronic toxicity and carcinogenicity are evaluated within a single study, care in study design with emphasis on dose
selection should be exercised. This will help to ensure that premature mortality from chronic/cumulative toxicity does not
compromise the statistical evaluation of animals that survive until scheduled study termination (i.e. normal life-span).
3.2
energy-depositing medical device
device intended to exert its therapeutic or diagnostic effect by the delivery of electromagnetic radiation,
ionizing radiation or ultrasound
NOTE This does not include medical devices that deliver simple electrical current, such as electrocautery medical
devices, pacemakers or functional electrical stimulators.
3.3
genotoxicity test
test using mammalian or non-mammalian cells, bacteria, yeasts or fungi to determine whether gene mutations,
changes in chromosome structure, or other DNA or gene changes are caused by the test samples
NOTE These tests can include whole animals.
3.4
maximum tolerated dose
MTD
maximum dose that a test animal can tolerate without any adverse physical effects
3.5
reproductive and developmental toxicity test
test to evaluate the potential effects of test samples on reproductive function, embryonic morphology
(teratogenicity), and prenatal and early postnatal development
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ISO 10993-3:2003(E)
4 Genotoxicity tests
4.1 General
Before a decision to perform a genotoxicity test is made, ISO 10993-1 and the chemical characterization of
materials (ISO 10993-18) shall be taken into account. The rationale for a test programme, taking into
consideration all relevant factors, shall be documented.
ISO 10993-1 indicates circumstances where the potential for genotoxicity is a relevant hazard for
consideration in an overall biological safety evaluation (see ISO 10993-1:1997, Table 1). Testing for
genotoxicity, however, is not necessary for medical devices, and components thereof, made only from
materials known to show no genotoxicity. Testing for genotoxicity is indicated where a review of the
composition of the materials reveals the possible presence in the final medical device of compounds that
might interact with genetic material, or when the chemical composition of the medical device is unknown. In
such circumstances, the genotoxic potential of suspect chemical components should be assessed, bearing in
mind the potential for synergy, in preference to carrying out genotoxicity tests on the material or medical
device as a whole.
When the genotoxicity of a medical device has to be experimentally assessed, a series of in vitro tests shall
be used. This series shall include either two tests if 4.2.1.2 is performed which uses the mouse lymphoma
assay incorporating colony number and size determination, or three tests if 4.2.1.1 is performed. When tests
are performed, at least two tests, investigating different end-points, shall use mammalian cells.
4.2 Test strategy
4.2.1 Genotoxicity testing shall be performed on the basis of an initial decision to test in accordance with
either Option 1 (4.2.1.1) or Option 2 (4.2.1.2).
4.2.1.1 Option 1
a) a test for gene mutations in bacteria (OECD 471); and
b) a test for gene mutations in mammalian cells (OECD 476); and
c) a test for clastogenicity in mammalian cells (OECD 473)
4.2.1.2 Option 2
a) a test for gene mutations in bacteria (OECD 471); and
b) a test for gene mutations in mammalian cells (OECD 476), specifically a mouse lymphoma assay
incorporating colony number and size determination in order to cover both endpoints (clastogenicity and
gene mutations).
4.2.2 If the results of all in vitro tests performed in accordance with 4.2.1 are negative, further genotoxicity
testing in animals is not normally justified and should not be performed, in the interest of preventing undue use
of animals.
In vivo testing shall be performed in accordance with ISO 10993-2.
4.2.3 If any of the in vitro tests is positive, either in vivo mutagenicity tests shall be performed (see 4.2.4) or
the presumption shall be made that the compound is mutagenic.
4.2.4 Any in vivo test shall be chosen on the basis of the most appropriate endpoint identified by the in vitro
tests. An attempt shall be made to demonstrate that the test substance has reached the target organ. If this
cannot be demonstrated, a second in vivo test in another target organ may be required to verify the lack of in
vivo genotoxicity.
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ISO 10993-3:2003(E)
In vivo tests commonly used are:
a) micronucleus test in rodents (OECD 474) or
b) metaphase analysis in rodent bone marrow (OECD 475) or
c) unscheduled DNA synthesis test with mammalian liver cells (OECD 486).
The decision as to the most appropriate test system shall be justified and documented.
4.2.5 If other in vivo test systems to investigate genotoxicity are used in order to obtain additional
information, the rationale for this shall be justified and documented.
4.3 Sample preparation
4.3.1 Where genotoxicity tests are carried out on the material or a medical device or as a whole, sample
preparation shall be in accordance with ISO 10993-12. Tests shall be performed on extracts, exaggerated
extracts or the individual chemical compounds of the material/medical device. The highest test concentration
shall be within OECD guidelines. If exaggerated extraction conditions are used, care shall be taken that this
does not alter the chemical characteristics.
4.3.2 An appropriate solvent shall be chosen on the basis of its compatibility with the test system and its
ability to maximize extraction of the material or medical device. The rationale for the choice of solvent shall be
documented.
4.3.3 Where relevant, two appropriate extractants shall be used, one of which is a polar solvent, the second
a non-polar solvent or liquid appropriate to the nature and use of the medical device, both of which are
compatible with the test system.
4.4 Test methods
4.4.1 In vitro genotoxicity tests
Test methods for in vitro genotoxicity tests shall be chosen from the OECD Guidelines for Testing of
Chemicals.
Preferred test methods are: OECD 471, OECD 473, OECD 476, OECD 479 and OECD 482. It may be
necessary to consider, in the design and selection of tests, that a number of materials or substances can
influence the test, e.g. antibiotics and antiseptics. If this is relevant, the rationale for the decision shall be
documented.
4.4.2 In vivo genotoxicity tests
Test methods for in vivo genotoxicity tests shall be chosen from the OECD Guidelines for Testing of
Chemicals.
Preferred test methods are: OECD 474, OECD 475, OECD 478, OECD 483, OECD 484, OECD 485 and
OECD 486.
NOTE Recently, transgenic animal test systems have been developed for genotoxicity testing. These tests may prove
valuable for medical device testing, but their use has not been validated at the time of publication of this part of ISO 10993.
References on test systems are given in the bibliography for transgenic animals.
4 © ISO 2003 — All rights reserved

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ISO 10993-3:2003(E)
5 Carcinogenicity tests
5.1 General
Before a decision to perform a carcinogenicity test is made, ISO 10993-1 and ISO 10993-18 shall be taken
into account. The decision to perform a test shall be justified on the basis of an assessment of the risk of
carcinogenesis arising from the use of the medical device. Carcinogenicity testing shall not be performed
when risks can be adequately assessed or managed without generating new carcinogenicity test data.
NOTE There are suitable in vitro cell transformation systems that may be used for carcinogenicity prescreening. Cell
transformation tests have so far not been described in International Standards. Additional information on cell
transformation test systems are given in Annex A.
5.2 Test strategy
5.2.1 In the absence of evidence to rule out carcinogenic risks, situations in which the need for
carcinogenicity testing shall be considered may include the following:
a) resorbable materials and medical devices for which the resorption time is greater than 30 days, unless
there are significant and adequate data on human use or exposure;
b) materials and medical devices introduced in the body and/or its cavities with a permanent or cumulative
contact of greater than 30 days, except when significant and adequate human-use history is available.
Carcinogenicity testing of genotoxic materials is not scientifically justified. For genotoxic materials, a
carcinogenic hazard shall be presumed and the risk managed accordingly.
5.2.2 When in accordance with ISO 10993-1, chronic toxicity and carcinogenicity have been considered,
and it is determined that testing is necessary, tests shall be performed in accordance with OECD 453, if
possible.
5.2.3 When in accordance with ISO 10993-1, only a carcinogenicity study has been considered, and it is
determined that testing is necessary, tests shall be performed in accordance with OECD 451.
5.2.4 One animal species is sufficient for testing medical devices. The choice of species shall be justified
and documented.
NOTE Recently, transgenic animal tests have been developed for carcinogenicity testing, but they have not been
validated for medical devices at the time of publication of this part of ISO 10993. References on test systems are given in
the Bibliography for transgenic animal tests as alternatives to lifetime carcinogenicity tests.
5.3 Sample preparation
Sample preparation shall be in accordance with ISO 10993-12. Whenever possible, the medical device shall
be tested in a form representative of its “ready-to-use” state.
5.4 Test methods
5.4.1 If carcinogenicity tests are necessary as part of an evaluation of biological safety, these studies shall
be performed with defined chemicals or characterized extracts of medical devices. The performance of
implantation studies (see Annex C) shall be justified, and the role in the evaluation of human risk shall be
described and documented.
5.4.2 If an implantation study is to be performed, consideration shall be given to the clinical use of the
medical device in selecting the implant site.
5.4.3 If testing of an extract is considered relevant, the carcinogenicity tests shall be performed in
accordance with OECD 451 or OECD 453.
© ISO 2003 — All rights reserved 5

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ISO 10993-3:2003(E)
5.4.4 Tissues evaluated shall include relevant tissues from the list indicated in OECD 451 or OECD 453, as
well as the implantation and adjacent tissues.
6 Reproductive and developmental toxicity tests
6.1 General
6.1.1 Before a decision to perform reproductive and developmental toxicity tests is made, ISO 10993-1 and
ISO/DIS 10993-18 shall be taken into account. The decision to perform a test shall be justified on the basis of
an assessment of the risk of reproductive and developmental toxicity arising from the use of the medical
device.
6.1.2 There is no need for the reproductive toxicity testing of resorbable medical devices or medical devices
containing leachable substances if there are adequate and reassuring data from absorption, metabolism and
distribution studies or on the lack of the reproductive toxicity of all components identified in extracts of
materials or medical devices.
6.1.3 Reproductive and developmental toxicity testing is not required where an acceptable biological risk
assessment of the medical device takes into account the fact that the risk of reproductive and developmental
toxicity has been ruled out.
6.2 Test strategy
In the absence of evidence to rule out reproductive/developmental risks, reproductive/developmental tests
shall be considered. This may include tests on the following:
a) prolonged- or permanent-contact devices likely to come into direct contact with reproductive tissues or the
embryo/foetus;
b) energy-depositing medical devices;
c) resorbable materials or leachable substances.
If testing is required, this shall start with OECD 421 in order to provide initial information on possible effects on
reproduction and/or development. Positive results with these tests are useful for initial hazard assessment and
contribute to decisions with respect to the necessity for and timing of additional tests.
If additional tests are considered necessary, they shall be performed in accordance with OECD 414,
OECD 415 or OECD 416, as appropriate.
6.3 Sample preparation
6.3.1 Sample preparation shall be in accordance with ISO 10993-12. Whenever possible, the medical
device shall be tested in a form representative of its “ready-to-use” state.
6.3.2 In the case of energy-depositing medical devices, whole-body exposure of the animals is appropriate.
A multiple of the predicted human exposure to the reproductive organs shall be applied.
6.3.3 The highest dose used in the animals is either the maximum tolerated dose or that limited by the
physical constraints of the animal model. This dose shall be expressed as a multiple of the estimated
maximum human exposure (in mass and/or surface area of dose per kilogram of subject).
In vivo testing shall be performed in accordance with ISO 10993-2.
6 © ISO 2003 — All rights reserved

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ISO 10993-3:2003(E)
6.4 Test methods
6.4.1 Assessment of effects on the first generation (F1) or even second generation (F2) shall be made in
accordance with OECD 414, OECD 415 or OECD 416 and OECD 421. As the OECD guidelines were not
intended for medical devices, the following modifications shall be considered:
 dose (in the case of energy-depositing medical devices);
 route of application (implant, parenteral, other);
 extraction media (aqueous and non-aqueous extracts);
 exposure time (elevated levels in blood during organogenesis, when possible).
NOTE Depending on intended human use and material characteristics, peri-/post-natal studies may be indicated.
6.4.2 If information derived from other tests indicates potential effects on the male reproduction system,
then appropriate tests for male reproductive toxicity shall be conducted.
NOTE Recently, in vitro reproductive test systems have been developed. They can be useful as a prescreening test
method for reproductive and developmental toxicity. References to in vitro reproductive test systems are included in the
bibliography for reproductive/developmental toxicity testing.
7 Test report
7.1 The test report shall include at least the following details, where relevant:
a) description of material and/or medical device, including intended use (e.g. chemical composition,
processing, conditioning and surface treatment);
b) description and justification of test methods, test conditions, test materials and test procedures;
c) description of analytical methods, including quantification limits;
d) statement of compliance to appropriate good laboratory practices;
e) test results, including summary;
f)
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-3
Deuxième édition
2003-10-15


Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 3:
Essais concernant la génotoxicité,
la cancérogénicité et la toxicité sur
la reproduction
Biological evaluation of medical devices —
Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity




Numéro de référence
ISO 10993-3:2003(F)
©
ISO 2003

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ISO 10993-3:2003(F)
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Publié en Suisse
ii © ISO 2003 – Tous droits réservés

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ISO 10993-3:2003(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 2
4 Essais de génotoxicité . 3
4.1 Généralités. 3
4.2 Stratégie d'essai. 3
4.3 Préparation des échantillons. 4
4.4 Méthodes d'essai . 4
4.4.1 Essais de génotoxicité in vitro . 4
4.4.2 Essai de génotoxicité in vivo. 4
5 Essais de cancérogénicité . 5
5.1 Généralités. 5
5.2 Stratégie d'essai. 5
5.3 Préparation des échantillons. 5
5.4 Méthodes d'essai . 6
6 Essais concernant la toxicité sur la reproduction et le développement. 6
6.1 Généralités. 6
6.2 Stratégie d'essai. 6
6.3 Préparation des échantillons. 7
6.4 Méthodes d'essai . 7
7 Rapport d'essai . 7
Annexe A (informative) Système d'essai de transformation cellulaire . 8
Annexe B (informative) Justification des systèmes d'essai . 9
Annexe C (informative) Rôle des études de cancérogénicité par implantation. 11
Bibliographie . 13

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ISO 10993-3:2003(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-3 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-3:1992), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
 Partie 1: Évaluation et essais
 Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
 Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
 Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
 Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
 Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
 Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
 Partie 8: Sélection et qualification des matériaux de référence utilisés pour les essais biologiques
 Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
 Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
 Partie 11: Essais de toxicité systémique
 Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
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ISO 10993-3:2003(F)
 Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
 Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
 Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
 Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
 Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
 Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
Des parties ultérieures concerneront les autres aspects pertinents des essais biologiques.
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ISO 10993-3:2003(F)
Introduction
La base de l'évaluation biologique des dispositifs médicaux est souvent empirique et guidée par les conditions
requises pour la sécurité des personnes. Le risque d'effets graves et irréversibles, tels que le cancer ou des
anomalies de deuxième génération, est une préoccupation publique importante. La fourniture de dispositifs
médicaux sûrs implique que de tels risques soient réduits autant que possible. L'évaluation des risques
mutagènes, cancérogènes et sur la reproduction est une composante essentielle du contrôle de ces risques.
Toutes les méthodes d'évaluation de la génotoxicité, de la cancérogénicité ou de la toxicité sur la reproduction
ne sont pas développées de façon égale et leur validité n'est pas établie de façon suffisante pour les essais
des dispositifs médicaux.
Des aspects importants concernant la taille et la préparation des échantillons d'essais, la connaissance
scientifique des étapes de la maladie et la validation des essais peuvent être cités en tant que limitations des
méthodes disponibles. Par exemple, la signification biologique de la cancérogenèse à l'état solide est peu
connue. On s'attend à ce que l'évolution scientifique et les progrès médicaux en cours changent notre
compréhension et notre approche de ces méthodes d'essai importantes de la toxicité. Au moment où la
présente partie de l'ISO 10993 a été élaborée, les méthodes d'essai proposées étaient les plus acceptables.
Des alternatives scientifiquement raisonnables aux essais proposés peuvent être acceptables dans la mesure
où elles abordent les aspects adéquats de l'évaluation de la sécurité.
Lors de la sélection des essais nécessaires à l'évaluation d'un dispositif médical particulier, rien n'est plus
pertinent qu'une évaluation minutieuse des utilisations prévues chez l'homme et des interactions potentielles
du dispositif médical avec les différents systèmes biologiques. Ces considérations sont particulièrement
importantes dans des domaines tels que la toxicité sur la reproduction et le développement.
La présente partie de l'ISO 10993 présente des méthodes d'essai pour la détection de risques biologiques
spécifiques et des stratégies pour le choix des essais, le cas échéant, qui contribueront à l'identification des
risques. Des essais ne sont pas toujours nécessaires ou utiles dans l'identification des risques mais, lorsque
cela est approprié, il est important d'obtenir une sensibilité d'essai maximale. La plupart des essais inclus
dans la présente partie de l'ISO 10993 font référence aux Lignes Directrices pour les essais des produits
chimiques, rédigées par l'Organisation pour la coopération et le développement économique (OCDE).
L'interprétation des résultats et leurs implications sur les effets sur la santé humaine dépasse le domaine
d'application de la présente partie de l'ISO 10993. Étant donné la multiplicité des résultats possibles et
l'importance de certains facteurs tels que le degré d'exposition, les différences interespèces et les
considérations mécaniques ou physiques, l'évaluation du risque doit être effectuée au cas par cas.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-3:2003(F)

Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 3:
Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et
la toxicité sur la reproduction
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 10993 spécifie des stratégies pour l'identification des risques et des essais sur les
dispositifs médicaux pour les aspects biologiques suivants:
 génotoxicité,
 cancérogénicité, et
 toxicité sur la reproduction et le développement.
La présente partie de l'ISO 10993 est applicable pour l'évaluation d'un dispositif médical dont le risque
potentiel de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction a été identifié.
NOTE Des instructions relatives au choix des essais sont données dans l'ISO 10993-1.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2:1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la
protection des animaux
ISO 10993-6:1994, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets
locaux après implantation
ISO 10993-12:2002, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons
et matériaux de référence
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux
1)
OCDE 414 , Étude de la toxicité pour le développement prénatal
OCDE 415, Étude de toxicité pour la reproduction sur une génération

1) Organisation pour la coopération et le développement économique.
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ISO 10993-3:2003(F)
OCDE 416, Étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations
OCDE 421, Essai de dépistage de la toxicité pour la reproduction et le développement
OCDE 451, Études de cancérogénèse
OCDE 453, Études combinées de toxicité chronique et de cancérogénèse
OCDE 471, Essai de mutation réverse sur des bactéries
OCDE 473, Essai d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères
OCDE 476, Essai in vitro de mutation génique sur des cellules de mammifères
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 10993-1, l'ISO 10993-12
ainsi que les suivants s'appliquent.
3.1
essai de cancérogénicité
essai destiné à déterminer le potentiel tumorigène des dispositifs médicaux, des matériaux et/ou d'extraits à
l'aide d'expositions uniques ou répétées durant la majeure partie de la vie des animaux d'expérimentation
NOTE Ces essais peuvent être conçus pour étudier à la fois la toxicité chronique et la tumorigénicité dans une seule
étude expérimentale. Lorsque la toxicité chronique et la cancérogénicité sont évaluées dans une seule étude, il convient
de définir soigneusement le schéma de l'étude et, plus particulièrement, le choix de la dose. Cela permettra de s'assurer
que la mortalité prématurée provenant de la toxicité chronique/cumulative ne compromet pas l'évaluation statistique des
animaux qui survivent jusqu'à la fin de l'étude programmée (c'est-à-dire la durée de vie normale).
3.2
dispositif médical émetteur d'énergie
dispositif destiné à exercer un effet thérapeutique ou diagnostique par émission de radiations
électromagnétiques, ioniques ou ultrasoniques
NOTE Cela n'inclut pas les dispositifs médicaux qui délivrent un simple courant électrique, tels que les
électrocautères, les stimulateurs cardiaques ou les stimulateurs électriques fonctionnels.
3.3
essai de génotoxicité
essai qui utilise des cellules de mammifères ou de non-mammifères, des bactéries, des levures ou des
champignons afin de déterminer si des mutations géniques, des changements de structure chromosomique
ou d'autres altérations de l'ADN ou des gènes sont causés par les échantillons d'essai
NOTE Ces essais peuvent inclure des animaux entiers.
3.4
dose maximale tolérable
DMT
dose maximale qu'un animal de laboratoire peut tolérer sans effet physique indésirable
3.5
essai de toxicité sur la reproduction et le développement
essai destiné à évaluer les effets potentiels des échantillons d'essai sur la fonction de reproduction, la
morphologie embryonnaire (tératogenèse) et le développement prénatal et postnatal précoce
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ISO 10993-3:2003(F)
4 Essais de génotoxicité
4.1 Généralités
Avant de prendre la décision de réaliser un essai de génotoxicité, il faut prendre en compte l'ISO 10993-1 et
la caractérisation chimique des matériaux (ISO 10993-18). La justification d'un programme d'essai, tenant
compte de tous les facteurs appropriés, doit être documentée.
L'ISO 10993-1 indique les circonstances dans lesquelles le potentiel de génotoxicité est un risque pertinent à
prendre en considération dans une évaluation d'ensemble de la sûreté biologique (voir l'ISO 10993-1:1997,
Tableau 1). Toutefois, les essais concernant la génotoxicité ne sont pas nécessaires pour les dispositifs
médicaux et leurs composants fabriqués uniquement dans des matériaux dont l'absence de génotoxicité est
connue. Les essais concernant la génotoxicité sont indiqués si l'examen de la composition des matériaux
révèle une présence possible dans le dispositif médical final de composés qui peuvent interagir avec le
matériau génétique ou lorsque la composition chimique du dispositif médical est inconnue. Dans de telles
circonstances, il convient d'évaluer le potentiel génotoxique des composants chimiques suspects, en gardant
à l'esprit le potentiel de synergie, de préférence afin de réaliser les essais de génotoxicité sur le matériau ou
le dispositif médical dans son ensemble.
Lorsque la génotoxicité d'un dispositif médical nécessite une évaluation expérimentale, une série d'essais in
vitro doit être pratiquée. Cette série doit comporter soit deux essais si 4.2.1.2, qui utilise l'essai du lymphome
de souris intégrant la détermination du nombre et de la taille des colonies, est appliqué, ou trois essais si
4.2.1.1 est appliqué. Lorsque des essais sont effectués, au moins deux essais, examinant différents critères,
doivent utiliser des cellules de mammifères.
4.2 Stratégie d'essai
4.2.1 Les essais de génotoxicité doivent être effectués sur la base d'une décision initiale d'essai
conformément à l'Option 1 (4.2.1.1) ou l'Option 2 (4.2.1.2).
4.2.1.1 Option 1
a) un essai de mutation réverse sur des bactéries (OCDE 471); et
b) un essai de mutation génique sur des cellules de mammifères (OCDE 476); et
c) un essai d'aberration chromosomique sur des cellules de mammifères (OCDE 473).
4.2.1.2 Option 2
a) un essai de mutation réverse sur des bactéries (OCDE 471); et
b) un essai de mutation génique sur des cellules de mammifères (OCDE 476), et plus spécifiquement un
essai sur le lymphome de souris intégrant la détermination du nombre et de la taille des colonies afin de
couvrir les deux critères (clastogénicité et mutations géniques).
4.2.2 Si les résultats de tous les essais in vitro effectués conformément à 4.2.1 sont négatifs, des essais de
génotoxicité supplémentaires ne sont généralement pas justifiés et il convient de ne pas les effectuer, afin
d'éviter tout recours superflu aux animaux.
Des essais in vivo doivent être effectués selon l'ISO 10993-2.
4.2.3 Si l'un quelconque des essais in vitro est positif, des essais de mutagénicité in vivo doivent être
effectués (voir 4.2.4) ou il doit être supposé que le composé est mutagène.
© ISO 2003 – Tous droits réservés 3

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ISO 10993-3:2003(F)
4.2.4 Tout essai in vivo doit être choisi sur la base du critère le plus approprié identifié par les essais in vitro.
Une tentative doit être faite pour démontrer que la substance d'essai a atteint l'organe cible. Si cela ne peut
pas être démontré, un second essai in vivo dans un autre organe cible peut être requis pour vérifier l'absence
de génotoxicité in vivo.
Les essais in vivo couramment utilisés sont
a) le test de micronoyaux sur les érythrocytes de rongeurs (OCDE 474); ou
b) l'analyse de la métaphase dans la moelle osseuse de rongeur (OCDE 475); ou
c) l'essai de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur des hépatocytes de mammifères (OCDE 486).
Le choix du système d'essai le plus approprié doit être justifié et documenté.
4.2.5 Si d'autres systèmes d'essai in vivo pour étudier la génotoxicité sont utilisés afin d'obtenir des
informations supplémentaires, la justification de cette décision doit être démontrée et documentée.
4.3 Préparation des échantillons
4.3.1 Lorsque des essais de génotoxicité sont conduits sur le matériau ou un dispositif médical dans son
ensemble, la préparation des échantillons doit être conforme à l'ISO 10993-12. Les essais doivent être
effectués sur des extraits, des extraits concentrés ou des composés chimiques individuels du
matériau/dispositif médical. La concentration d'essai la plus élevée doit être conforme aux lignes directrices
de l'OCDE. Si des conditions d'extraction exagérées sont utilisées, il faut veiller à ce que cela ne modifie pas
les caractéristiques chimiques.
4.3.2 Un solvant approprié doit être choisi sur la base de sa compatibilité avec le système d'essai et sa
capacité à maximiser l'extraction du matériau ou du dispositif médical. La justification du choix du solvant doit
être documentée.
4.3.3 Le cas échéant, deux agents d'extraction appropriés doivent être utilisés, le premier étant un solvant
polaire, le second un solvant non polaire ou un liquide adapté à la nature et l'utilisation du dispositif médical,
tous deux étant compatibles avec le système d'essai.
4.4 Méthodes d'essai
4.4.1 Essais de génotoxicité in vitro
Les méthodes d'essai concernant les essais de génotoxicité in vitro doivent être choisies parmi les lignes
directrices OCDE concernant les essais des produits chimiques.
Les méthodes d'essai préférées sont les suivantes: OCDE 471, OCDE 473, OCDE 476, OCDE 479 et
OCDE 482. Il peut être nécessaire de tenir compte du fait que, dans la conception et le choix des essais,
plusieurs matériaux ou substances peuvent influer sur l'essai, par exemple les antibiotiques et les
antiseptiques. Si c'est le cas, la justification de la décision doit être documentée.
4.4.2 Essai de génotoxicité in vivo
Les méthodes d'essai pour la génotoxicité in vivo doivent être choisies parmi les lignes directrices OCDE
concernant les essais des produits chimiques.
Les méthodes d'essai préférées sont les suivantes: OCDE 474, OCDE 475, OCDE 478, OCDE 483,
OCDE 484, OCDE 485 et OCDE 486.
4 © ISO 2003 – Tous droits réservés

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ISO 10993-3:2003(F)
NOTE Des systèmes d'essai sur des animaux transgéniques ont été récemment développés pour les essais de
génotoxicité. Ces essais peuvent s'avérer utiles pour les essais de dispositifs médicaux, mais leur utilisation n'a pas
encore été validée au moment de la publication de la présente partie de l'ISO 10993. Des références relatives à ces
systèmes d'essai sont données dans la bibliographie relative aux animaux transgéniques.
5 Essais de cancérogénicité
5.1 Généralités
Avant de prendre la décision de réaliser un essai de cancérogénicité, il faut prendre en compte l'ISO 10993-1
et l'ISO 10993-18. La décision de réaliser un essai doit être justifiée sur la base d'une évaluation du risque de
cancérogenèse lié à l'utilisation du dispositif médical. Les essais de cancérogénicité ne doivent pas être
effectués lorsque les risques peuvent être évalués ou gérés de manière adéquate sans générer de nouvelles
données d'essai de cancérogénicité.
NOTE Il existe des systèmes de transformation cellulaire in vitro appropriés qui peuvent être utilisés pour le
dépistage de la cancérogénicité. Les essais de transformation cellulaire n'ont jusqu'à présent pas été décrits dans des
Normes internationales. Des informations complémentaires sur les systèmes d'essai de transformation cellulaire sont
données dans l'Annexe A.
5.2 Stratégie d'essai
5.2.1 En l'absence d'éléments excluant les risques cancérogènes, les situations dans lesquelles la
nécessité des essais de cancérogénicité doit être considérée peuvent concerner:
a) les matériaux résorbables et les dispositifs médicaux pour lesquels le temps de résorption est supérieur à
30 jours, sauf s'il existe des données significatives et appropriées sur l'utilisation ou l'exposition chez
l'homme;
b) les matériaux et les dispositifs médicaux introduits dans le corps et/ou ses cavités avec un contact
permanent ou cumulé supérieur à 30 jours, sauf s'il existe un historique significatif et approprié de
l'utilisation chez l'homme.
Les essais de cancérogénicité de matériaux génotoxiques ne sont pas scientifiquement justifiés. Pour les
matériaux génotoxiques, un risque cancérogène doit être supposé et géré en conséquence.
5.2.2 Lorsque, conformément à l'ISO 10993-1, une toxicité chronique et la cancérogénicité ont été
considérées et qu'il a été établi que les essais sont nécessaires, les essais doivent être réalisés
conformément à l'OCDE 453, si possible.
5.2.3 Lorsque, conformément à l'ISO 10993-1, seule une étude de la cancérogénicité est considérée et qu'il
a été établi que les essais sont nécessaires, les essais doivent être réalisés conformément à l'OCDE 451.
5.2.4 Une espèce animale est suffisante pour soumettre à essai des dispositifs médicaux. Le choix de
l'espèce doit être justifié et documenté.
NOTE Des essais sur des animaux transgéniques ont été récemment développés pour les essais de cancérogénicité,
mais ils n'ont pas encore été validés pour les dispositifs médicaux au moment de la publication de la présente partie de
l'ISO 10993. Des références de systèmes d'essai sont données dans la bibliographie relative aux essais sur les animaux
transgéniques en tant qu'alternatives aux essais de cancérogénicité basés sur la longévité.
5.3 Préparation des échantillons
La préparation des échantillons doit être conforme à l'ISO 10993-12. Dans la mesure du possible, le dispositif
médical doit être soumis à essai sous une forme représentative dans son état «prêt à l'emploi».
© ISO 2003 – Tous droits réservés 5

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ISO 10993-3:2003(F)
5.4 Méthodes d'essai
5.4.1 Si les essais de cancérogénicité sont nécessaires pour l'évaluation de la sûreté biologique, ces
études doivent être effectuées avec des produits chimiques définis ou des extraits caractérisés de dispositifs
médicaux. Les résultats des études d'implantation (voir l'Annexe C) doivent être justifiés et leur rôle dans
l'évaluation du risque chez l'homme doit être décrit et documenté.
5.4.2 Si une étude d'implantation doit être effectuée, il faut prendre en considération l'utilisation clinique du
dispositif médical lors du choix du site d'implantation.
5.4.3 Lorsque les essais sur des extraits sont jugés opportuns, les essais de cancérogénicité doivent être
réalisés conformément à l'OCDE 451 ou à l'OCDE 453.
5.4.4 Les tissus évalués doivent comprendre les tissus appropriés de la liste indiquée dans l'OCDE 451 ou
dans l'OCDE 453, ainsi que le site d'implantation et les tissus environnants.
6 Essais concernant la toxicité sur la reproduction et le développement
6.1 Généralités
6.1.1 Avant de prendre la décision de réaliser un essai de toxicité sur la reproduction et le développement,
il faut prendre en compte l'ISO 10993-1 et l'ISO 10993-18. La décision de réaliser un essai doit être justifiée
sur la base d'une évaluation du risque de toxicité sur la reproduction et le développement lié à l'utilisation du
dispositif médical.
6.1.2 Il n'est pas nécessaire de soumettre à l'essai de toxicité sur la reproduction les dispositifs médicaux
résorbables ou les dispositifs médicaux contenant des substances lixiviables lorsqu'il existe des données
appropriées et rassurantes provenant des études concernant l'absorption, le métabolisme et la distribution, ou
sur l'absence de toxicité sur la reproduction de tous les composants identifiés dans les extraits de matériaux
ou de dispositifs médicaux.
6.1.3 Les essais de toxicité sur la reproduction et le développement ne sont pas requis si une évaluation du
risque biol
...