ISO 10993-3:1992
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
Most tests specified refer to the OECD guidelines for testing of chemicals. At the time of testing, these tests are to be performed according to current OECD guidelines. Guidance on selection of tests is provided in ISO 10993-1.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
La présente partie de l'ISO 10993 prescrit des essais pour les aspects biologiques suivants: -- génotoxicité, -- cancérogénicité, et -- toxicité sur la reproduction et au cours du développement. Ces aspects concernent l'évaluation biologique de certaines catégories de dispositifs médicaux (voir note 1). Les lignes directrices pour le choix des essais sont données dans l'ISO 10993-1. Lorsque le besoin d'évaluer le potentiel de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction a été identifié, il convient que cette évaluation soit effectuée conformément à la présente partie de l'ISO 10993. La plupart des essais inclus dans la présente partie de l'ISO 10993 se réfèrent aux lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques. La référence à ces essais est désignée par les termes «lignes directrices OCDE» suivis par le numéro de l'essai approprié. Au cours des évaluations, ces essais seront accomplis conformément aux guides OCDE en cours de validité. NOTE 1 Le terme «dispositif» correspond à la définition donnée dans l'ISO 10993-1 et couvre les matériaux, ainsi que les matériaux et dispositifs dentaires. La définition est conforme à la norme CEN.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL
ISO
STANDARD
10993-3
First edition
1992-12-15
Biological evaluation of medical devices -
Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinogenicity and
reproductive toxicity
haha tion biologique des dispositifs medicaux -
Partie 3: Essais concernant Ia ghotoxicit6, Ia canc&og&icitk et Ia toxicit6
sur Ia reproduction
Reference number
ISO 10993-3:1992(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=3:1992(E)
Contents
Page
1
Scope .
............................. 1
Normative references .
2
Definitions . .*.
2
.....................................................................
Genotoxicity tests
................................................................. 3
Carcinogenicity tests
4
........................................................
Reproductive toxicity tests
Annex
5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A Bibliography
0 ISO 1992
All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or utilized in any form or
by any means, electronie or mechanical, including photocopying and microfilm, without per-
mission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
Case Postale 56 l CH-l 211 Geneve 20 l Switzerland
Printed in Switzerland
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 10993=3:1992(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national Standards bodies (ISO member bodies). The work
of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Esch member body interested in a subject for
which a technical committee has been established has the right to be
represented on that committee. International organizations, governmental
and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard ISO 10993-3 was prepared by Technical Committee
ISO/TC 194, Biological evalua tion of medical devices.
ISO 10993 consists of the following Parts, under the general title Biological
evaluation of medical devices:
- Part 1: Guidance on selection of tests
- Part 2: Animal welfare requirements
- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
- Part 5: Tests for cytotoxicity: in vitro methods
- Part 6: Tests for local effects after implantation
- Part 7: Ethylene Oxide sterilization residuals
- Part 8: Clinical investigation
- Part 9: Degradation of ma terials rela ted to biological testing
- Part YO: Tests for irrita tion and sensitization
- Part 11: Tests for s ys temic toxicity
- Part 12: Sample preparation and reference materials
Future Parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
Annex A of this part of ISO 10993 is for information only.
.‘ .
Ill
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 10993=3:1992(E)
Introduction
The basis for biocompatibility evaluation of medical devices is often em-
pirical and driven by the relevant concerns for human safety. Not all test
methods for the assessment of genotoxicity, carcinogenicity or repro-
ductive toxicity are equally weil developed, nor is their validity weil estab-
lished for the testing of medical devices.
Significant issues in test Sample size and preparation, scientific under-
standing of disease processes and test Validation tan be cited as limi-
tations of available methods. For example the biological significance of
solid state carcinogenesis is poorly understood. lt is expected that ongoing
scientific and medical advances will alter our understanding and ap-
proaches to these important toxicity test methods. At the time the docu-
ment was prepared, the test methods proposed were those most
acceptable. Sound scientific alternatives to the proposed testing should
be acceptable insofar as they address relevant matters of safety assess-
ment.
In the selection of tests needed to evaluate a particular device, there is
no Substitute for a careful assessment of expected human uses and po-
tential interactions of the device with various biological Systems. These
considerations will be particularly important in such areas as reproductive
and developmental toxicology.
This part of ISO 10993 presents test methods for the detection of specific
biological hazards, and therefore maximum test sensitivity is required. The
interpretation of findings and implications for human health effects are
beyond the scope of this part of ISO 10993. Because of the multitude of
possible outcomes and the importante of such factors as extent of expo-
Sure, species differentes and mechanical or physical considerations, risk
assessment has to be performed on a case-by-case basis.
IV
---------------------- Page: 4 ----------------------
INTERNATIONAL STANDARD
ISO 10993=3:1992(E)
Biological evaluation of medical devices -
Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
of this International Standard. At the time of publica-
1 Scope
tion, the editions indicated were valid. All Standards
are subject to revision, and Parties to agreements
This part of ISO 10993 specifies tests for the follow-
based on this International Standard are encouraged
ing biological aspects:
to investigate the possibility of applying the most re-
cent editions of the Standards indicated below.
- genotoxicity,
Members of IEC and ISO maintain registers of cur-
rently valid International Standards.
- carcinogenicity, and
ISO 10993-1: 1992, Biological evaluation of medical
- reproductive and developmental toxicity.
devices - Part 1: Guidance on selection of tests.
These are relevant in the biological evaluation of some
ISO 10993-2: -l) Biological evaluation of medical de-
categories of medical devices (see note 1). Guidance
vices - Part 2: Animal welfare requirements.
on selection of tests is provided in ISO 10993-1.
Where the need for the evaluation of the potential for
OECD Guidelines for testing of chemicals - Se-
genotoxicity, carcinogenicity or reproductive toxicity
lected assays
has been identified, they should be evaluated in ac-
cordante with this part of ISO 10993.
- ln vitro genotoxicity tests
Most tests included in this part of the International
471 Genetic Toxicology: Salmonella typhimurium,
Standard refer to the OECD guidelines for testing of
Reverse Mutation Assay.
chemicals. Reference to these tests is made by the
term “OECD guideline(s)” followed by the appropriate
472 Genetic Toxicology: Escheric iia coli, Reverse
test number(s).
Mutation Assay.
At the time of testing, these tests are to be per-
473 Genetic Toxicology: In v tro Mammalian
formed according to current OECD guidelines.
Cytogene tic Test.
NOTE 1 The term “devices” corresponds to the defi- 476 Genetic Toxicology: In vitro Mammalian Cell
nition given in ISO 10993-1 and covers materials, as weil as
Gene Mutation Test.
dental materials and devices. The definition is in accordance
with the CEN Standard document. 479 Genetic Toxicology: I n vitro Sis ter Chroma tid
Exchange Assay in Mammalian Cells.
480
Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae,
2 Normative references
Gene Mutation Assay.
481 Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae,
The following Standards contain provisions which,
Mito tic Recombina tion Assa y.
through reference in this text, constitute provisions
1) To be published.
---------------------- Page: 5 ----------------------
ISO 10993=3:1992(E)
DNA Darnage and
482 Genetic Toxicology: 3.3 reproductive and developmental toxicity
ßepair/ Unscheduled DNA Synthesis in tests: Tests to evaluate the potential effects of de-
Mammalian Cells I n vitro. vices, materials, and/or extracts on reproductive
function, embryonie development (teratogenicity), and
- In vivo genotoxicity tests
prenatal and early postnatal development.
474 Genetic Toxicology: Micronucleus Test.
3.4 maximum implantable dose (MID): Maximum
amount of implant material (dose) that a test animal
475 Genetic Toxicology: In vivo Mammalian Bone
tan tolerate without any adverse physical or mechan-
Marrow Cytogenetic Test - Chromosomal
ical effects.
Analysis.
478 Gene tic Toxicology: Roden t Dominant Le thal NOTE 4 To avoid unnecessary morbidity in animals on a
long-term test, preliminary testing may be necessary.
Test.
483 Gene tic Toxicology: Mammalian Germ-Cell
3.5 energy-depositing device: Device intended to
Cytogenetic Assay.
exert its therapeutic or diagnostic effect by the ab-
sorption of electromagnetic, ionic or ultrasonic radi-
484 Genetic Toxicology: Mouse Spot Test.
ation.
485 Genetic Toxicology: Mouse Heritabie Translo-
NOTE 5 This does not include devices which deliver
ca tion Assay.
simple electrical current, such as electrocautery devices,
Pacemakers or functional electrical stimulators.
- Carcinogenicity tests
451 Carcinogenicity Studies.
4 Genotoxicity tests
453 Combined Chronic Toxicityl Carcinogenicity
Studies.
- Tests for reproductive toxicity
4.1 General
4 14
Tera togenicity.
When the genetic toxicity of a medical device has to
be experimentally assessed, a series of in vitro tests
4 i 5 One-Genera tion Reproduction Taxicity Study.
shall be used. This series shall include at least three
assays. At least two of these should preferably use
ßules Governing Medicinal Products in the European
mammalian cells as a target. The tests should prefer-
Community. Volume 3. Guidelines on the Quality,
ably cover the three levels of genotoxic effects: DNA
Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human
effects, gene mutations and chromosomal aber-
Use. Commission of the European Community 1989.
rations.
ISBN 92-825-9619-2.
NOTE 6 OECD tests 471 and 473 have proven useful in
3 Definitions the first instance, supported where necessary by test 476.
For the purposes of this part of ISO 10993, the defi- In vivo testing on animals shall only be carried out in
nitions given in ISO 10993-1 and the following defi- accordance with subclause 4.1 of ISO 10993-2.
nitions apply.
Medical devices shall be tested for genotoxicity as
specified in ISO 10993-1 :1992, except those made
genotoxicity test: Test that applies mammalian
3.1
only from materials known to show no genotoxicity,
or non-mammalian cells, bacteria, yeasts or fungi to
when, moreover, all major components of extracts
determine whether gene mutations, changes in chro-
tan be identified by suitable analytical methods and
mosome structure, or other DNA or gene changes are
have been shown to have no genetic toxicity (see also
caused by the test materials, devices and/or extracts
table 1 of ISO 10993-1:1992).
from materials.
NOTE 2 Tests on whole animals may also address these
endpoints. 4.2 Sample preparation
3.2 carcinogenicity test: Test to determine the Any material or device shall be in its “ready-to-use”
tumorigenic potential of devices, materials, and/or form (i.e. as a final product) Prior to any extraction or
extracts to either a Single or multiple exposures over test procedure. Tests shall be performed either on
a period of the total life-span of the test animal. extracts or the dissolved material using appropriate
media.
NOTE 3 These tests may be designed to examine both
chronic toxicity and tumorigenicity in a Single experimental Where mean ingful, two app ropriate extractant s shall
study. of which is a p hysiological mediu m, the
be used, one
2
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ISO 10993=3:1992(E)
second a solvent such as dimethylsulfoxide (DMSO), Situations suggesting the need for carcinogenicity
testing may include the following:
which is reasonably compatible with the test System.
WARNING - DMSO is known to be cytotoxic in resorbable materials and devices, unless there are
a)
selected assay Systems at greater than 5 g/l con- significant and adequate data on human use or
centrations of aqueous solvent. exposure;
materials and devices where positive results have
The highest reasonably possible surface area per vol- b)
been obtained in genetic toxicity testing on
ume of extractant (expressed in Square centimetres
mammalian cells;
per millilitre) shall be used.
Materials and devices which are cured in situ shall be
materials and devices introduced in the body
Cl
tested in the cured as well as in the non-cured state.
and/or its cavities with a permanent or cumulative
contact of 30 days or longer, except when signifi-
Extraction shall be performed in closed Containers
cant and adequate human-use history is available.
with minimum headspace.
In those cases where carcinogenicity testing is re-
To ensure comparability of results, the extraction
quired but no effects have occurred in genotoxicity
temperature should preferably be 37 OC and the ex-
tests, clinical testing may be performed concurrently
traction time at least 24 h.
with carcinogenicity testing.
When biphasic release characteristics are to be ex-
Where implantation does not represent the most ap-
pected, this shall be taken into account.
propriate route of exposure, scientifically justified al-
ternatives should be considered.
NOTE 7 A general guideline on Sample preparation is
under way (ISO 10993-12; see page iii) and may amend or
partly Substitute this section on Sample preparation.
5.2 Sample preparation
Whenever possible the d evice shall be tested in its
4.3 Test methsds
“ready-to-use” form. Ott Terwise a suitably formed
implant shall be made of the test material, with ap-
propriate consideration of potential solid state
4.3.1 ln vitro genotoxicity
carcinogenicity (Oppenhei mer effect, see annex A.3,
c15-J).
Test methods shall normally be Chosen from the
OECD Guidelines for testing of chemicals: 471, 472,
NOTE 10 A general guideline on Sample preparation is
473, 476, 479, 480, 481 and 482.
under way (
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-3
Première édition
1992-I 2-l 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 3:
Essais concernant la génotoxicité, la
cancérogénicité et la toxicité sur la
reproduction
Biological evaluation of medical devices -
Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
Numéro de référence
ISO 10993-3:1992(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=3:1992(F)
Sommaire
Page
1 Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Définitions ’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4 Essais de génotoxicité
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
5 Essais de cancérogénicité
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
6 Essais concernant la toxicité sur la reproduction
Annexe
6
A Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0 60 1992
Droits de reproduction réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite
ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-1 211 Geneve 20 l Suisse
Version française tiree en 1993
Imprimé en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
BO 10993=3:1992(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-3 a été élaborée par le comité techni-
que ISOf’K 194, Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néra I Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
- Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité - Méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthyl&ne
- Partie 8: Examens cliniques
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative à l’évaluation biologique
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie II: Essais de toxicitd générale
- Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
Des parties ultérieures concerneront d’autres aspects des essais biologi-
ques.
---------------------- Page: 3 ----------------------
60 10993=3:1992(F)
L’annexe A de la présente partie de I’ISO 10993 est donnée uniquement
à titre d’information.
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 10993=3:1992(F)
Introduction
La base de l’évaluation de la biocompatibilité des dispositifs médicaux est
souvent empirique et guidée par les conditions requises pour la sécurité
des personnes. Toutes les méthodes d’évaluation de la génotoxicité, de
la cancérogénicité ou de la toxicité sur la reproduction ne sont pas déve-
loppées de façon égale et leur validité n’est pas établie de façon suffisante
pour les essais des dispositifs médicaux.
Des résultats significatifs dans la taille et la préparation des échantillons
d’essai, dans la connaissance scientifique des étapes de la maladie et de
la validation des essais peuvent être cités comme limites des méthodes
disponibles. Par exemple, la signification de la carcinogénèse due à l’état
solide est très peu comprise. On s’attend que l’évolution scientifique et les
progrès médicaux en cours changent notre compréhension et notre ap-
proche de ces méthodes d’essai importantes de la toxicité. Au moment
où ce document a été élaboré, les méthodes d’essai proposées étaient les
plus acceptables. Les propositions scientifiques de méthodes alternatives
seront acceptables dans la mesure où elles abordent les aspects adéquats
de l’évaluation de la sécurité.
Au cours de la sélection des essais nécessaires à l’évaluation d’un dispo-
sitif particulier, il n’y a pas d’équivalent à une estimation soigneuse des
utilisations attendues dans le domaine humain et des interactions poten-
tielles de ce dispositif avec les différents systèmes biologiques. Ces
considérations sont particulièrement importantes dans le domaine de la
toxicité sur la reproduction et le développement.
La présente partie de I’ISO 10993 présente des méthodes d’essai pour la
détection des risques biologiques spécifiques et, de ce fait, nécessite une
sensibilité d’essai maximale. L’interprétation des résultats et les implica-
tions sur les effets sur la santé humaine sont hors du domaine d’applica-
tion de la présente partie de I’ISO 10993. Étant donné la multiplicité des
résultats possibles et l’importance de certains facteurs, comme la durée
de l’expérimentation, les différences interespèce et les considérations
mécaniques ou physiques, l’évaluation du risque sera effectuée au cas par
cas.
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
NORME INTERNATIONALE ISO 10993=3:1992(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 3:
Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
tuent des dispositions valables pour la présente partie
1 Domaine d’application
de I’ISO 10993. Au moment de la publication les édi-
tions indiquées étaient en vigueur. Toute norme est
La présente partie de I’ISO 10993 prescrit des essais
sujette à révision et les parties prenantes des accords
pour les aspects biologiques suivants:
fondés sur la présente partie de I’ISO 10993 sont in-
vitées à rechercher la possibilité d’appliquer les édi-
- génotoxicité,
tions les plus récentes des normes indiquées ci-après.
Les membre de la CEI et de I’ISO possèdent le re-
- cancérogénicité, et
gistre des Normes internationales en vigueur à un
moment donné.
- toxicité sur la reproduction et au cours du déve-
loppement.
ISO 109934 : 1992, Évaluation biologique des disposi-
tifs médita ux - Partie 1: Lignes directrices pour le
Ces aspects concernent l’évaluation biologique de
choix des essais.
certaines catégories de dispositifs médicaux (voir
note 1). Les lignes directrices pour le choix des essais
ISO 10993-2: 1992, Évaluation biologique des disposi-
sont données dans I’ISO 10993-I. Lorsque le besoin
potentiel de génotoxicité, de tifs médicaux - Partie 2: Exigences concernant la
d’évaluer le
pro tee tion des animaux.
cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction a
été identifié, il convient que cette évaluation soit ef-
Lignes directrices de /‘OCDE pour les essais de
fectuée conformément à la présente partie de
produits chimiques. Essais sélectionnés:
I’ISO 10993.
La plupart des essais inclus dans la présente partie
- Essais de génotoxicité in vitro
de I’ISO 10993 se réfèrent aux lignes directrices de
I’OCDE pour les essais de produits chimiques. La ré- 471 Toxicologie génétique: Essai de ((reverse mu-
tation» sur Salmonella typhimurium
férence à ces essais est désignée par les termes «Ii-
H suivis par le numéro de
gnes directrices OCDE
472 Toxicologie génétique: Essai de «reverse mu-
l’essai approprié. Au cours des évaluations, ces essais
tation)) sur Escherichia coli
seront accomplis conformément aux guides OCDE en
cours de validité.
473 Toxicologie génétique: Essai cytogéné tique in
vitro sur les mammifères
NOTE 1 Le terme «dispositif» correspond à la définition
donnée dans I’ISO 10993-l et couvre les matériaux, ainsi
476 Toxicologie génétique: Essais in vitro de mu-
que les matériaux et dispositifs dentaires. La définition est
tation génétique sur des cellules de mammi-
conforme à la norme CEN.
fères
génétique: Essais in vitro
479 Toxicologie
2 Références normatives
d’échange de chroma tides-sœurs sur cellules
de mammifère
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 10993=3:1992(F)
480 Toxicologie génétique: Saccharomyces cervi- NOTE 2 Des essais sur des animaux peuvent aussi
aborder ces points finaux.
siae, essai de mutation génique
481 Toxicologie génétique: Saccharomyces cervi-
3.2 essai de cancérogénicité: Essai destiné à dé-
siae, essai de recombinaison mitotique
terminer le potentiel tumoral des dispositifs, des ma-
tériaux et/ou d’extraits à l’aide d’expositions uniques
482 Toxicologie génétique: Lésion et réparation
ou répétées sur une partie de la vie des animaux
d’ADN - Synthèse non programmée de I’ADN
d’expérience.
(UDS) sur cellules de mammifères in vitro
NOTE 3 Ces essais peuvent être conçus pour étudier à
Essais de gén’otoxicité in vivo
la fois la toxicité chronique et I’oncogénicité en une seule
étude expérimentale.
474 Toxicologie génétique: Essai du micronucléus
475 Toxicologie génétique: Essai cytogénétique in
3.3 essais concernant la toxicité sur la reproduc-
vivo sur mœlle osseuse de mammiferes -
tion et le développement: Essais destinés à évaluer
Analyse chromosomique
les effets potentiels des dispositifs, des matériaux
et/ou des extraits sur la fonction de reproduction, le
478 Toxicologie géngtique: Essai de mutation létale
développement embryonnaire (tératogénèse) et le
dominante chez le rongeur
développement prénatal et postnatal.
483 Toxicologie génétique: Essai cytogéné tique sur
3.4 dose maximale implantable (DMI): Quantité
cellules germinales de mammifère
maximale (dose) d’un matériau implantable qu’un ani-
mal d’expérience peut tolérer sans effet physique ou
484 Toxicologie génétique: Spot test chez la souris
mécanique défavorable.
485 Toxicologie génétique: Essai de transloca tion
hérgditaire chez la souris
NOTE 4 Afin d’éviter une mortalité animale inutile sur des
essais à long terme, des essais préliminaires pourront être
- Essais de carcinogénicité
nécessaires.
451 Études de cancérogénèse
3.5 dispositif émetteur d’énergie: Dispositif des-
tiné a exercer un effet thérapeutique ou diagnostic par
453 Études combinées de toxicité chronique/
émission de radiations électromagnétiques, ioniques
cancérogénèse
ou ultrasoniques.
-
Essais de toxicité sur la reproduction
NOTE 5 Ceci n’inclut pas les dispositifs qui délivrent un
4 14 Téra togénèse simple courant électrique: électrocautères, stimulateurs
cardiaques ou stimulateurs fonctionnels.
415 Étude de toxicité pour la reproduction sur une
génération
Commission des Communautés européennes. Régle-
mentation des médicaments dans la Communauté
4 Essais de génotoxicité
européenne. Volume 3: Notes explicatives sur la qua-
lité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à
usage humain. 1989, ISBN 92-825-9620-6.
4.1 Généralités
Lorsque la toxicité génétique d’un dispositif médical
nécessite une évaluation expérimentale, une série
d’essais in vitro doivent être pratiqués. Cette série
3 Définitions
doit comporter au moins trois essais. Il convient qu’au
moins deux de ces essais utilisent, de préférence, des
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
cellules de mammifères comme cible. II convient que
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
les essais couvrent, de préférence, les trois niveaux
finitions suivantes s’appliquent.
d’effets génotoxiques (effets sur I’ADN, les mutations
génétiques et les aberrations chromosomiques).
3.1 essai de génotoxicité: Essai qui met en prati-
que des cellules, bactéries, levures ou champignons
NOTE 6 En tout premier lieu, les lignes directrices
de mammifères ou de non-mammifères afin de dé- OCDE 471 et 473 ont prouvé leur utilité, complétées, le cas
échéant par la ligne directrice OCDE 476.
terminer si des mutations génétiques, des chan-
gements de structure chromosomique ou d’autres
altérations de I’ADN ou des gènes se produisent sous Les essais in vivo sur animaux doivent seulement être
l’effet des matériaux, des dispositifs et/ou des extraits conduits conformément à I’ISO 10993-2: 1992, para-
de matériaux. graphe 4.1.
2
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ISO 10993-3:1992(F)
La génotoxicité des dispositifs médicaux doit être es- NOTE 8 Certains dispositifs incorporent des substances
conçues pour avoir un effet sur les cellules (par exemple les
conformément aux prescriptions de
sayée
antibiotiques et antiseptiques qui sont conçus pour avoir un
NS0 10993-I. Cela ne s’applique pas aux dispositifs
effet sur les cellules).
qui sont fabriques uniquement en matériaux connus
pour leur absence de génotoxicité, lorsque, en outre,
tous les composants principaux des extraits peuvent
4.3.2 Génotoxicité in vivo
être identifies par des méthodes analytiques adaptées
et qu’ils ne montrent aucune toxicité génétique (voir
Si une génotoxicité potentielle est indiquée scientifi-
aussi le tableau 1 de I’ISO 10993-l :1992).
quement ou par les résultats in vitro, des essais de
génotoxicité in vivo doivent être conduits. Les mé-
thodes d’essai doivent normalement être choisies
4.2 Préparation des échantillons
parmi les lignes directrices OCDE 474, 475, 478, 483,
484 et 485.
Avant tout(e) extraction ou essai, chaque matériau ou
dispositif doit être dans son état d’utilisation (c’est-à- NOTE 9 Des systèmes d’essais sur animaux transgéni-
ques sont en voie de développement dans le cadre des es-
dire à l’état de produit fini). Les essais doivent être
sais de génotoxicité. Ces essais peuvent se confirmer utiles
accomplis soit sur des extraits, soit sur le matériau
pour les essais d’implantation, mais leur utilisation n’a pas
dissous dans un milieu approprie.
encore été validée au moment de la publication de la pré-
sente Norme internationale. Des références de systèmes
Si nécessaire, deux formes appropriées d’extraction
d’essais utilisant des animaux transgéniques sont données
doivent être utilisées, l’une avec un milieu physiologi-
en A.I.
que, la seconde avec un solvant comme le
diméthylsulfoxide (DMSO) qui est raisonnablement
compatible avec le système d’essais.
AVERTISSEMENT - Le DMSO est connu pour être
cytotoxique dans les systèmes d’essais sélection-
5 Essais de cancérogénicité
nés à des concentrations supérieures à 5 g/l dans
un solvant aqueux.
5.1 Généralités
La plus large surface possible par volume d’extractant
(exprimée en centimètres carres par millilitre) doit être
utilisée. Les essais de cancérogénicité doivent être entrepris
suivant les indications de I’ISO 10993-l.
Les matériaux et dispositifs qui sont durcis in situ
doivent être essayes dans leur état avant et après Les situations provoquant le besoin d’essais de
durcissement. cancérogénicité peuvent être parmi les suivantes:
L’extraction doit être effectuee dans des récipients
matériaux et dispositifs résorbables, à moins qu’il
a)
clos avec une hauteur libre minimale.
n’existe des données significatives et adéquates
sur l’utilisation et le contact dans le domaine hu-
Pour garantir la comparaison des résultats, il convient
main;
que la température d’e
...
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