ISO/TR 14735:2013
(Main)Cosmetics — Analytical methods — Nitrosamines: Technical guidance document for minimizing and determining N-nitrosamines in cosmetics
Cosmetics — Analytical methods — Nitrosamines: Technical guidance document for minimizing and determining N-nitrosamines in cosmetics
ISO/TR 14735:2013 aims to contribute to providing general advice on strategies that can be adopted to minimize the likelihood of N-nitrosamine formation in cosmetic products and provide a description of the analytical methodologies available for the reliable determination of N-nitrosamines in cosmetic products. It also seeks to provide some insight into the relevance and limitations of each of the methods described and finally provide an analytical approach for the analysis of N-nitrosamines in cosmetic products and raw materials. ISO/TR 14735:2013 covers the reduction or elimination of adventitious nitrite sources, reduction or elimination of secondary amino sources, incorporation of inhibitors to N-nitrosamine formation and analytical methodologies for total N-nitroso compounds and specific methods for N-nitrosodiethanolamine (NDELA).
Cosmétiques — Méthodes analytiques — Nitrosamines: Directives techniques concernant la limitation et le dosage des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques
L'ISO/TR 14735:2013 a pour objet de contribuer à fournir des conseils généraux sur les stratégies pouvant être adoptées pour limiter la probabilité de formation de N-nitrosamines dans les produits cosmétiques et une description des méthodologies analytiques disponibles pour le dosage fiable des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques. Il vise également à donner un aperçu de la pertinence et des limitations de chacune des méthodes décrites et à fournir une approche analytique pour l'analyse des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques et les matières premières. L'ISO/TR 14735:2013 traite de la réduction ou de l'élimination des sources accidentelles de nitrite, de la réduction ou de l'élimination des sources de composés amines secondaires, de l'incorporation d'inhibiteurs de la formation de N-nitrosamines et des méthodologies analytiques pour les composés N-nitrosés totaux, ainsi que des méthodes spécifiques qui s'appliquent à la N-nitrosodiéthanolamine (NDELA).
Kozmetika - Analizne metode - Nitrozamini: tehnično navodilo za zmanjševanje in določevanje N-nitrozaminov v kozmetiki
Cilj tega tehničnega poročila je prispevati splošen nasvet glede strategij, s katerimi je mogoče zmanjšati verjetnost nastanka N-nitrozamina v kozmetičnih izdelkih, in podati opis analiznih metod, ki so na voljo za zanesljivo določevanje N-nitrozaminov v kozmetičnih izdelkih. Tehnično poročilo podaja tudi vpogled v ustreznost in omejitve posameznih opisanih metod in analitičen pristop k analizi N-nitrozaminov v kozmetičnih izdelkih in surovinah. To tehnično poročilo zajema zmanjšanje ali odstranitev adventivnih nitritnih virov, zmanjšanje ali odstranitev sekundarnih amino virov, vključitev inhibitorjev nastanka N-nitrozamina ter analitične metode za N-nitrozne spojine in posebne metode za N-nitrozodietanolamin (NDELA).
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TECHNICAL ISO/TR
REPORT 14735
First edition
2013-04-15
Cosmetics — Analytical methods —
Nitrosamines: Technical guidance
document for minimizing and
determining N-nitrosamines in
cosmetics
Cosmétiques — Méthodes analytiques — Nitrosamines: Directives
techniques concernant la limitation et le dosage des N-nitrosamines
dans les produits cosmétiques
Reference number
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©
ISO 2013
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ISO/TR 14735:2013(E)
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written permission. Permission can be requested from either ISO at the address below or ISO’s member body in the country of
the requester.
ISO copyright office
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Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
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Published in Switzerland
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ISO/TR 14735:2013(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 N-nitrosamine chemistry . 1
3 Minimization strategies . 1
3.1 Reduction or elimination of adventitious nitrite sources . 1
3.2 Avoidance of other secondary amino sources . 2
3.3 Incorporation of inhibitors of nitrosamine formation. 2
3.4 Potential treatment of cosmetic raw materials for N-nitrosamines decomposition . 2
4 Analytical methods. 3
4.1 Screen cosmetic products for N-nitroso compounds by chemiluminescent detection of
nitric oxide . 3
4.2 Apparent total nitrosamine content (ATNC) . 3
4.3 Methods for NDELA . 3
4.4 Determination of other specific N-nitrosamines . 5
5 Analytical approach. 5
5.1 General . 5
5.2 Screening . 5
5.3 Measurement of specific N-nitrosamines . 5
Annex A (informative) Compounds reported to act as inhibitors . 7
Bibliography . 8
© ISO 2013 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/TR 14735:2013(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2. www.iso.org/directives
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received. www.iso.org/patents
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
The committee responsible for this document is ISO/TC 217, Cosmetics.
iv © ISO 2013 – All rights reserved
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ISO/TR 14735:2013(E)
Introduction
N-nitrosamines are a class of compounds that have been known for over 100 years. The carcinogenicity
of N-nitrosamines has been well studied and of the compounds tested, approximately 90 % have been
shown to be carcinogenic across a number of animal species (Magee et al. 1976). As a result of these
findings, N-nitrosamines are considered to be carcinogenic to humans (IARC 1978) and minimization
of exposure to N-nitrosamines is recognized as important to the preservation of human health.
N-nitrosamines are formed by the reaction of secondary amino compounds with nitrosating agents such
as nitrite or oxides of nitrogen (Ikeda Challis et al. 1977, Ikeda et al. 1990). Traces of N-nitrosamine in
cosmetics may result through the use of certain cosmetic ingredients and/or through the nitrosation of
the precursors principally secondary amines present in finished cosmetic products (Harvey et al. 1994).
In cosmetics, secondary dialkanolamines are used in the production of dialkanolamides and secondary
dialkylamines are used in the production of dialkylamides. In the presence of nitrogen oxides present
as impurities or produced from other cosmetic ingredients, nitrosation of secondary amine may
occur, resulting in the formation of the N-nitrosamine. Similarly, the presence of secondary amines in
trialkylamines and trialkanolamines may result in the formation of N-nitrosamines following nitrosation
with nitrogen oxides (SCCS/1458/11). N-nitrosamines may also be formed from nitro substituted para
aminophenols in the presence of a secondary amino compound.
Concerns about N-nitrosamine contamination of cosmetics date back to at least 1979 (United States
Federal Register Notice, 44 FR 21365, April 10, 1979). Although the potential for N-nitrosodiethanolamine
(NDELA) contamination of cosmetic products and ingredients still exists, in principle, coordinated
efforts between regulators and the regulated industry since 1979 has successfully addressed the
detection, inhibition, decomposition, and prevention of NDELA formation, and resulted in a several
references in the literature on analytical technical methods and formulation guidance for avoidance
of the formation of NDELA and other N-nitrosamines. (US FDA Guide To Inspections Of Cosmetic
Product Manufacturers). Further, vigilant testing programs by industry and inspection programs by
regulators to assess their ingredients and cosmetic products for NDELA and other N-nitrosamines have
demonstrated the effectiveness and have greatly reduced cosmetics as a major source of N-nitrosamine
exposure to consumers.
N-nitrosamines are also covered in European cosmetics regulation. The Fifteenth European Commission
Directive 92/86/EEC relating to cosmetic products does not allow the marketing of cosmetic products
that contain nitrosamines. The presence of trace levels in cosmetic products is allowed, if they are
technically unavoidable, as long as the product does not cause damage to human health when applied
under normal or reasonably foreseeable conditions of use. This requires N-nitrosamine levels to be kept
as low as reasonably practicable, although no specific level has been set for finished cosmetic products.
−1
This Directive also set a limit of 50 μg kg (ppb) for the N-nitrosodialkanolamine content of fatty-acid
dialkanolamides, monoalkanolamines and trialkanolamines used as raw materials in the manufacture
−1
of cosmetic products. A similar limit 50 μg kg has been set for the N-nitrosodialkylamine content of
fatty-acid dialkylamides, monoalkylamines and trialkalyamines and their salts because the properties of
these compounds are similar to their respective alkanolamine analogues with respect to their potential
as precursors of N-nitrosamine formation (European Commission Directive 2003/83/EC).
In order to demonstrate compliance with regulatory requirements and to allow reliable risk assessments
to be performed, relevant application of appropriate analytical methods is required. A range of methods
for N-nitrosamine determination are already available, two of which have become ISO Standards
(ISO 15819, ISO 10130). It is important to understand the benefits and limitations of the analytical
methods to provide appropriate data.
This guidance is mainly focused on the possible formation of N-nitrosamines and the analytical
possibilities to detect their presence. It should be noted that the application of Good Manufacturing
Practices (GMP) alone is not enough to prevent the presence of N-nitrosamines, hence this guidance
also describes possible strategies for minimizing N-nitrosamine formation, methodologies available to
measure N-nitrosamines and suggests a testing strategy which may be applied to both raw materials
and finished products. Also included is some guidance on good analytical practice for each method, to
ensure validity of the analytical data.
© ISO 2013 – All rights reserved v
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TECHNICAL REPORT ISO/TR 14735:2013(E)
Cosmetics — Analytical methods — Nitrosamines:
Technical guidance document for minimizing and
determining N-nitrosamines in cosmetics
1 Scope
This Technical Report aims to contribute to providing general advice on strategies that can be adopted
to minimize the likelihood of N-nitrosamine formation in cosmetic products and provide a description
of the analytical methodologies available for the reliable determination of N-nitrosamines in cosmetic
products. It also seeks to provide some insight into the relevance and limitations of each of the methods
described and finally provide an analytical approach for the analysis of N-nitrosamines in cosmetic
products and raw materials.
This Technical Report covers the reduction or elimination of adventitious nitrite sources,
reduction or elimination of secondary amino sources, incorporation of inhibitors to N-nitrosamine
formation and analytical methodologies for total N-nitroso compounds and specific methods for
N-nitrosodiethanolamine (NDELA).
2 N-nitrosamine chemistry
N-nitroso compounds are characterized by a nitrosyl group (-N = O) bonded to a nitrogen atom, but
may also contain a number of other functional groups. The N-nitrosamines are composed of the dialkyl,
alkylaryl, and cyclic nitrosamine derivatives. Conditions for the formation of N-nitroso compounds
can occur in a number of situations. Theoretically, N-nitroso derivatives can be formed whenever any
compound containing a secondary amino group comes into contact with an active nitrosating agent (see
SCCS/1458/11).
3 Minimization strategies
3.1 Reduction or elimination of adventitious nitrite sources
In line with Good Manufacturing Practices, the level of adventitious nitrite can be minimized by using
purified water in manufacture and the use of nitrite-free steel or plastic containers for storage of raw
materials and products. It is also important to minimize contact with air containing oxides of nitrogen
during the product manufacturing process, separating production from hydrocarbon fuel equipment
and open flames (e.g. using indirect heating systems). Eliminating unnecessary nitrates or nitrites from
raw materials (e.g. minimizing use of raw materials manufactured in the presence of oxides of nitrogen)
is essential in minimizing adventitious nitrite.
Under certain circumstances, if traces of secondary amines are present, they may be nitrosated. It
should be noted that some preservatives may catalyse potential nitrosating reactions. The advice of the
preservative manufacturer should be sought, if there is uncertainty about the potential for nitrosation
to occur in a product.
It is important to check if specific restrictions exist in cosmetics legislation, i.e. national or regional,
regarding the combination of an ingredient with a nitrosating agent. For example, in Europe, the European
Cosmetics Regulation imposes a specific restriction on the use of sodium nitrite. Sodium nitrite must not
be used with secondary and/or tertiary amines or other substances forming N-nitrosamines (Colipa 2009).
© ISO 2013 – All rights reserved 1
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ISO/TR 14735:2013(E)
3.2 Avoidance of other secondary amino sources
The use of all (secondary) dialkylamines and dialkanolamines and their salts, should be minimized or
not used at all. These substances may be present as impurities in intermediate ingredients. If that is a
possibility, the avoidance of nitrosating systems should be considered.
Possible sources of secondary amine traces (i.e. diethanolamine, diisopropanolamine) in cosmetic
products include impurities and decomposition products of raw materials such as monoalkanolamines,
trialkanolamines and fatty acid mono-and di-alkanolamides. Dimethylamine and long chain
methylamines may be present as impurities and decomposition products of raw materials such as amine
oxides and some preservatives. Morpholine may be present as an impurity and decomposition product
of certain preservatives.
For this reason, monoalkanolamines, monoalkylamines, trialkanolamines, trialkylamines, their salts
and fatty acid mono- and dialkanolamides are subject to specific restrictions in the European Union.
These apply to their minimum purity, maximum secondary amine content, maximum nitrosamine
content, and storage in nitrite-free containers, use levels and avoidance of nitrosating systems.
In some regions there are legislations (92/86/EEC, 2003/15/EC) on levels of nitrosamine precursors
that may be present in cosmetic products. Use of preservatives such as 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane
and 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol in cosmetic products is restricted to a maximum authorized
concentration to minimize N-nitrosamine formation.
3.3 Incorporation of inhibitors of nitrosamine formation
In addition to the selection of suitable raw materials, consideration should be given to the incorporation
of an inhibition system. It must be understood that there is no “magic recipe” which will give total
inhibition of N-nitrosamine formation in all possible product formulations and suitable inhibition
strategies must be evaluated for each product type.
General guidelines (Colipa 2009) for the selection of a suitable inhibitory system are as follows.
— Anionic emulsifiers are far superior to nonionic or cationic emulsifiers in inhibiting nitrosation of
hydrophobic amines. When nonionic or cationic emulsions are used larger amounts of inhibitors are
required, regardless of the solubility characteristics of the amine.
— A hydrophilic organonitrogen ingredient in an anionic emulsion requires a nitrosation inhibitor in
addition to any emulsifier used.
— Inhibitors should be selected based on their reactivity with nitrite and their oil or water-solubility
characteristics.
Possible inhibitors include compounds which are traditionally classified as antioxidants and a variety
of others which can preferentially react either with nitrite and nitrogen oxides (nitrite scavengers) or
iminium ions produced during the formaldehyde – catalysed route to nitrosamine formation. Where low
levels of formaldehyde may be present, the use of specific inhibitors of iminium ions is advised. In terms
of practical application of t
...
SLOVENSKI STANDARD
SIST-TP ISO/TR 14735:2013
01-november-2013
.R]PHWLND$QDOL]QHPHWRGH1LWUR]DPLQL WHKQLþQRQDYRGLOR]D]PDQMãHYDQMHLQ
GRORþHYDQMH1QLWUR]DPLQRYYNR]PHWLNL
Cosmetics - Analytical methods - Nitrosamines: Technical guidance document for
minimizing and determining N-nitrosamines in cosmetics
Cosmétiques - Méthodes analytiques - Nitrosamines: Directives techniques concernant
la limitation et le dosage des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques
Ta slovenski standard je istoveten z: ISO/TR 14735:2013
ICS:
71.100.70 .R]PHWLND7RDOHWQL Cosmetics. Toiletries
SULSRPRþNL
SIST-TP ISO/TR 14735:2013 en
2003-01.Slovenski inštitut za standardizacijo. Razmnoževanje celote ali delov tega standarda ni dovoljeno.
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TECHNICAL ISO/TR
REPORT 14735
First edition
2013-04-15
Cosmetics — Analytical methods —
Nitrosamines: Technical guidance
document for minimizing and
determining N-nitrosamines in
cosmetics
Cosmétiques — Méthodes analytiques — Nitrosamines: Directives
techniques concernant la limitation et le dosage des N-nitrosamines
dans les produits cosmétiques
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Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 N-nitrosamine chemistry . 1
3 Minimization strategies . 1
3.1 Reduction or elimination of adventitious nitrite sources . 1
3.2 Avoidance of other secondary amino sources . 2
3.3 Incorporation of inhibitors of nitrosamine formation. 2
3.4 Potential treatment of cosmetic raw materials for N-nitrosamines decomposition . 2
4 Analytical methods. 3
4.1 Screen cosmetic products for N-nitroso compounds by chemiluminescent detection of
nitric oxide . 3
4.2 Apparent total nitrosamine content (ATNC) . 3
4.3 Methods for NDELA . 3
4.4 Determination of other specific N-nitrosamines . 5
5 Analytical approach. 5
5.1 General . 5
5.2 Screening . 5
5.3 Measurement of specific N-nitrosamines . 5
Annex A (informative) Compounds reported to act as inhibitors . 7
Bibliography . 8
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Foreword
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bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
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ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2. www.iso.org/directives
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received. www.iso.org/patents
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constitute an endorsement.
The committee responsible for this document is ISO/TC 217, Cosmetics.
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ISO/TR 14735:2013(E)
Introduction
N-nitrosamines are a class of compounds that have been known for over 100 years. The carcinogenicity
of N-nitrosamines has been well studied and of the compounds tested, approximately 90 % have been
shown to be carcinogenic across a number of animal species (Magee et al. 1976). As a result of these
findings, N-nitrosamines are considered to be carcinogenic to humans (IARC 1978) and minimization
of exposure to N-nitrosamines is recognized as important to the preservation of human health.
N-nitrosamines are formed by the reaction of secondary amino compounds with nitrosating agents such
as nitrite or oxides of nitrogen (Ikeda Challis et al. 1977, Ikeda et al. 1990). Traces of N-nitrosamine in
cosmetics may result through the use of certain cosmetic ingredients and/or through the nitrosation of
the precursors principally secondary amines present in finished cosmetic products (Harvey et al. 1994).
In cosmetics, secondary dialkanolamines are used in the production of dialkanolamides and secondary
dialkylamines are used in the production of dialkylamides. In the presence of nitrogen oxides present
as impurities or produced from other cosmetic ingredients, nitrosation of secondary amine may
occur, resulting in the formation of the N-nitrosamine. Similarly, the presence of secondary amines in
trialkylamines and trialkanolamines may result in the formation of N-nitrosamines following nitrosation
with nitrogen oxides (SCCS/1458/11). N-nitrosamines may also be formed from nitro substituted para
aminophenols in the presence of a secondary amino compound.
Concerns about N-nitrosamine contamination of cosmetics date back to at least 1979 (United States
Federal Register Notice, 44 FR 21365, April 10, 1979). Although the potential for N-nitrosodiethanolamine
(NDELA) contamination of cosmetic products and ingredients still exists, in principle, coordinated
efforts between regulators and the regulated industry since 1979 has successfully addressed the
detection, inhibition, decomposition, and prevention of NDELA formation, and resulted in a several
references in the literature on analytical technical methods and formulation guidance for avoidance
of the formation of NDELA and other N-nitrosamines. (US FDA Guide To Inspections Of Cosmetic
Product Manufacturers). Further, vigilant testing programs by industry and inspection programs by
regulators to assess their ingredients and cosmetic products for NDELA and other N-nitrosamines have
demonstrated the effectiveness and have greatly reduced cosmetics as a major source of N-nitrosamine
exposure to consumers.
N-nitrosamines are also covered in European cosmetics regulation. The Fifteenth European Commission
Directive 92/86/EEC relating to cosmetic products does not allow the marketing of cosmetic products
that contain nitrosamines. The presence of trace levels in cosmetic products is allowed, if they are
technically unavoidable, as long as the product does not cause damage to human health when applied
under normal or reasonably foreseeable conditions of use. This requires N-nitrosamine levels to be kept
as low as reasonably practicable, although no specific level has been set for finished cosmetic products.
−1
This Directive also set a limit of 50 μg kg (ppb) for the N-nitrosodialkanolamine content of fatty-acid
dialkanolamides, monoalkanolamines and trialkanolamines used as raw materials in the manufacture
−1
of cosmetic products. A similar limit 50 μg kg has been set for the N-nitrosodialkylamine content of
fatty-acid dialkylamides, monoalkylamines and trialkalyamines and their salts because the properties of
these compounds are similar to their respective alkanolamine analogues with respect to their potential
as precursors of N-nitrosamine formation (European Commission Directive 2003/83/EC).
In order to demonstrate compliance with regulatory requirements and to allow reliable risk assessments
to be performed, relevant application of appropriate analytical methods is required. A range of methods
for N-nitrosamine determination are already available, two of which have become ISO Standards
(ISO 15819, ISO 10130). It is important to understand the benefits and limitations of the analytical
methods to provide appropriate data.
This guidance is mainly focused on the possible formation of N-nitrosamines and the analytical
possibilities to detect their presence. It should be noted that the application of Good Manufacturing
Practices (GMP) alone is not enough to prevent the presence of N-nitrosamines, hence this guidance
also describes possible strategies for minimizing N-nitrosamine formation, methodologies available to
measure N-nitrosamines and suggests a testing strategy which may be applied to both raw materials
and finished products. Also included is some guidance on good analytical practice for each method, to
ensure validity of the analytical data.
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Cosmetics — Analytical methods — Nitrosamines:
Technical guidance document for minimizing and
determining N-nitrosamines in cosmetics
1 Scope
This Technical Report aims to contribute to providing general advice on strategies that can be adopted
to minimize the likelihood of N-nitrosamine formation in cosmetic products and provide a description
of the analytical methodologies available for the reliable determination of N-nitrosamines in cosmetic
products. It also seeks to provide some insight into the relevance and limitations of each of the methods
described and finally provide an analytical approach for the analysis of N-nitrosamines in cosmetic
products and raw materials.
This Technical Report covers the reduction or elimination of adventitious nitrite sources,
reduction or elimination of secondary amino sources, incorporation of inhibitors to N-nitrosamine
formation and analytical methodologies for total N-nitroso compounds and specific methods for
N-nitrosodiethanolamine (NDELA).
2 N-nitrosamine chemistry
N-nitroso compounds are characterized by a nitrosyl group (-N = O) bonded to a nitrogen atom, but
may also contain a number of other functional groups. The N-nitrosamines are composed of the dialkyl,
alkylaryl, and cyclic nitrosamine derivatives. Conditions for the formation of N-nitroso compounds
can occur in a number of situations. Theoretically, N-nitroso derivatives can be formed whenever any
compound containing a secondary amino group comes into contact with an active nitrosating agent (see
SCCS/1458/11).
3 Minimization strategies
3.1 Reduction or elimination of adventitious nitrite sources
In line with Good Manufacturing Practices, the level of adventitious nitrite can be minimized by using
purified water in manufacture and the use of nitrite-free steel or plastic containers for storage of raw
materials and products. It is also important to minimize contact with air containing oxides of nitrogen
during the product manufacturing process, separating production from hydrocarbon fuel equipment
and open flames (e.g. using indirect heating systems). Eliminating unnecessary nitrates or nitrites from
raw materials (e.g. minimizing use of raw materials manufactured in the presence of oxides of nitrogen)
is essential in minimizing adventitious nitrite.
Under certain circumstances, if traces of secondary amines are present, they may be nitrosated. It
should be noted that some preservatives may catalyse potential nitrosating reactions. The advice of the
preservative manufacturer should be sought, if there is uncertainty about the potential for nitrosation
to occur in a product.
It is important to check if specific restrictions exist in cosmetics legislation, i.e. national or regional,
regarding the combination of an ingredient with a nitrosating agent. For example, in Europe, the European
Cosmetics Regulation imposes a specific restriction on the use of sodium nitrite. Sodium nitrite must not
be used with secondary and/or tertiary amines or other substances forming N-nitrosamines (Colipa 2009).
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3.2 Avoidance of other secondary amino sources
The use of all (secondary) dialkylamines and dialkanolamines and their salts, should be minimized or
not used at all. These substances may be present as impurities in intermediate ingredients. If that is a
possibility, the avoidance of nitrosating systems should be considered.
Possible sources of secondary amine traces (i.e. diethanolamine, diisopropanolamine) in cosmetic
products include impurities and decomposition products of raw materials such as monoalkanolamines,
trialkanolamines and fatty acid mono-and di-alkanolamides. Dimethylamine and long chain
methylamines may be present as impurities and decomposition products of raw materials such as amine
oxides and some preservatives. Morpholine may be present as an impurity and decomposition product
of certain preservatives.
For this reason, monoalkanolamines, monoalkylamines, trialkanolamines, trialkylamines, their salts
and fatty acid mono- and dialkanolamides are subject to specific restrictions in the European Union.
These apply to their minimum purity, maximum secondary amine content, maximum nitrosamine
content, and storage in nitrite-free containers, use levels and avoidance of nitrosating systems.
In some regions there are legislations (92/86/EEC, 2003/15/EC) on levels of nitrosamine precursors
that may be present in cosmetic products. Use of preservatives such as 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane
and 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol in cosmetic products is restricted to a maximum authorized
concentration to minimize N-nitrosamine formation.
3.3 Incorporation of inhibitors of nitrosamine formation
In addition to the selection of suitable raw materials, consideration should be given to the incorporation
of an inhibition system. It must be understood that there is no “magic recipe” which will give total
inhibition of N-nitrosamine formation in all possible product formulations and suitable inhibition
strategies must be evaluated for each product type.
General guidelines (Colipa 2009) for the selection of a suitable inhibitory system are as follows.
— Anionic emulsifiers are far superior to nonionic or cationic emulsifiers in inhibiting nitrosation of
hydrophobic amines. When nonionic or cationic emulsions are used larger amounts of inhibitors are
required, regardless of the solubility characteristics of the amine.
— A hydrophilic organonitrogen ingredient in an anionic emulsion requires a nitrosation inhibitor in
addition to any emulsifier used.
— Inhibitors
...
RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 14735
Première édition
2013-04-15
Cosmétiques — Méthodes
analytiques — Nitrosamines: Directives
techniques concernant la limitation et
le dosage des N-nitrosamines dans les
produits cosmétiques
Cosmetics — Analytical methods — Nitrosamines: Technical guidance
document for minimizing and determining N-nitrosamines in cosmetics
Numéro de référence
ISO/TR 14735:2013(F)
©
ISO 2013
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ISO/TR 14735:2013(F)
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Publié en Suisse
ii © ISO 2013 – Tous droits réservés
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ISO/TR 14735:2013(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Composition chimique des N-nitrosamines . 1
3 Stratégies de limitation . 1
3.1 Réduction ou élimination des sources accidentelles de nitrite . 1
3.2 Réduction ou élimination des sources de composés amines secondaires . 2
3.3 Incorporation d’inhibiteurs de la formation de nitrosamines . 2
3.4 Traitement potentiel des matières premières cosmétiques pour la décomposition
des N-nitrosamines . 3
4 Méthodes analytiques . 3
4.1 Recherche des composés N-nitrosés dans les produits cosmétiques par détection
chimiluminescente de l’oxyde nitrique . 3
4.2 Teneur apparente en nitrosamines totales (TANT). 3
4.3 Méthodes relatives à la NDELA . 4
4.4 Détermination d’autres N-nitrosamines spécifiques . 5
5 Approche analytique . 5
5.1 Généralités . 5
5.2 Screening . 5
5.3 Mesurage de N-nitrosamines spécifiques . 6
Annexe A (informative) Composés référencés comme inhibiteurs . 8
Bibliographie . 9
© ISO 2013 – Tous droits réservés iii
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ISO/TR 14735:2013(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne
la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/CEI, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/CEI, Partie 2, www.iso.
org/directives.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant les
références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l’élaboration
du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou sur la liste ISO des déclarations de brevets reçues,
www.iso.org/patents.
Les éventuelles appellations commerciales utilisées dans le présent document sont données pour
information à l’intention des utilisateurs et ne constituent pas une approbation ou une recommandation.
Le comité chargé de l’élaboration du présent document est l’ISO/TC 217, Cosmétiques.
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ISO/TR 14735:2013(F)
Introduction
Les N-nitrosamines sont une classe de composés connus depuis plus d’une centaine d’années. La
cancérogénicité des N-nitrosamines a largement été étudiée et, parmi les composés soumis à l’essai,
environ 90 % se sont révélés cancérigènes pour plusieurs espèces animales (Magee et al. 1976). Suite à
ces découvertes, les N-nitrosamines sont considérées comme cancérigènes pour l’homme (IARC 1978)
et il est reconnu qu’une restriction d’exposition aux N-nitrosamines est d’une importance primordiale
pour la préservation de la santé humaine. Les N-nitrosamines sont formées par la réaction de composés
amines secondaires avec des agents nitrosants tels que le nitrite ou les oxydes d’azote (Ikeda Challis
et al. 1977, Ikeda et al. 1990). Les traces de N-nitrosamines dans les cosmétiques peuvent provenir de
l’utilisation de certains ingrédients cosmétiques et/ou de la nitrosation de précurseurs, principalement
des amines secondaires présentes dans les produits cosmétiques finis (Harvey et al. 1994).
Dans les cosmétiques, les dialcanolamines secondaires sont utilisées pour la production de
dialcanolamides et les dialkylamines secondaires sont utilisées pour la production de dialkylamides. En
présence d’oxydes d’azote sous forme d’impuretés ou produits à partir d’autres ingrédients cosmétiques,
il peut se produire une nitrosation de l’amine secondaire conduisant à la formation de N-nitrosamines. De
même, la présence d’amines secondaires dans les trialkylamines et les trialcanolamines peut conduire
à la formation de N-nitrosamines suite à une nitrosation avec des oxydes d’azote (SCCS/1458/11). Les
N-nitrosamines peuvent également être formées à partir de para-aminophénols nitro-substitués en
présence d’un composé amine secondaire.
Les préoccupations concernant la contamination des cosmétiques par les N-nitrosamines remontent à au
moins 1979 (United States Federal Register Notice, 44 FR 21365, 10 avril 1979). Bien que le potentiel de
contamination des produits et ingrédients cosmétiques par la N-nitrosodiéthanolamine (NDELA) existe
encore, en principe, les efforts coordonnés entre les autorités réglementaires et le secteur industriel
depuis 1979 ont permis de considérer avec succès les problématiques de la détection, l’inhibition, la
décomposition et la prévention de la formation de la NDELA et ont donné lieu à plusieurs références dans
la littérature scientifique sur les méthodes techniques analytiques et à un guide de formulation pour
éviter la formation de la NDELA et d’autres N-nitrosamines (Guide To Inspections Of Cosmetic Product
Manufacturers de l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux, États-Unis
FDA). En outre, les programmes d’essais de vigilance des industriels et les programmes d’inspection
des autorités réglementaires établis pour évaluer les ingrédients et produits cosmétiques quant à la
recherche de NDELA et d’autres N-nitrosamines ont prouvé leur efficacité et ont nettement réduit la part
des cosmétiques en tant que source majeure d’exposition aux N-nitrosamines pour les consommateurs.
Les N-nitrosamines sont également couvertes par la réglementation européenne sur les cosmétiques.
La quinzième Directive 92/86/CEE de la Commission européenne relative aux produits cosmétiques
interdit la commercialisation de produits cosmétiques contenant des nitrosamines. La présence de
traces dans les produits cosmétiques est autorisée si celles-ci sont techniquement inévitables, dans
la mesure où le produit n’a aucun effet négatif sur la santé humaine lorsqu’il est appliqué dans des
conditions d’utilisation normales ou raisonnablement prévisibles. Cela implique de maintenir des taux
de N-nitrosamines aussi bas que raisonnablement possible, bien qu’aucun taux spécifique n’ait été fixé
-1
pour les produits cosmétiques finis. Cette Directive fixe également une limite de 50 µg·kg (ppb) pour la
teneur en N-nitrosodialcanolamine dans les dialcanolamides d’acides gras, les monoalcanolamines et les
trialcanolamines utilisés comme matières premières dans la fabrication de produits cosmétiques. Une
-1
limite similaire de 50 µg·kg a été fixée pour la teneur en N-nitrosodialkylamine dans les dialkylamides
d’acides gras, les monoalkylamines et les trialkylamines et leurs sels, car les propriétés de ces composés
sont similaires à leurs analogues alcanolamines respectifs en ce qui concerne leur potentiel comme
précurseurs de la formation des N-nitrosamines (Directive 2003/83/CE de la Commission européenne).
Afin de démontrer la conformité aux exigences réglementaires et de permettre de réaliser des évaluations
du risque fiables, l’application correcte de méthodes analytiques appropriées est requise. Plusieurs
méthodes de dosage des N-nitrosamines sont déjà disponibles, deux d’entre elles étant récemment
devenues des Normes internationales (ISO 15819 et ISO 10130). Pour fournir des données adaptées, il
est important de comprendre les avantages et les limitations des méthodes analytiques.
© ISO 2013 – Tous droits réservés v
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ISO/TR 14735:2013(F)
Ces directives traitent principalement de la formation possible de N-nitrosamines et des possibilités
analytiques de détecter leur présence. Il convient de noter que l’application des Bonnes Pratiques
de Fabrication (BPF) seule n’est pas suffisante pour empêcher la présence de N-nitrosamines. Par
conséquent, les présentes directives décrivent également les stratégies possibles pour limiter la
formation de N-nitrosamines et les méthodologies disponibles pour mesurer les N-nitrosamines, et il
propose une stratégie d’essai qui peut être appliquée à la fois pour les matières premières et les produits
finis. Il fournit également des conseils sur les bonnes pratiques analytiques associées à chaque méthode
pour assurer la validité des données analytiques.
vi © ISO 2013 – Tous droits réservés
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RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 14735:2013(F)
Cosmétiques — Méthodes analytiques — Nitrosamines:
Directives techniques concernant la limitation et le dosage
des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques
1 Domaine d’application
Le présent Rapport technique a pour objet de contribuer à fournir des conseils généraux sur les stratégies
pouvant être adoptées pour limiter la probabilité de formation de N-nitrosamines dans les produits
cosmétiques et une description des méthodologies analytiques disponibles pour le dosage fiable des
N-nitrosamines dans les produits cosmétiques. Il vise également à donner un aperçu de la pertinence et
des limitations de chacune des méthodes décrites et à fournir une approche analytique pour l’analyse
des N-nitrosamines dans les produits cosmétiques et les matières premières.
Le présent Rapport technique traite de la réduction ou de l’élimination des sources accidentelles de nitrite, de
la réduction ou de l’élimination des sources de composés amines secondaires, de l’incorporation d’inhibiteurs
de la formation de N-nitrosamines et des méthodologies analytiques pour les composés N-nitrosés totaux,
ainsi que des méthodes spécifiques qui s’appliquent à la N-nitrosodiéthanolamine (NDELA).
2 Composition chimique des N-nitrosamines
Les composés N-nitrosés sont caractérisés par un groupe nitrosyle (-N=O) lié à un atome d’azote, mais
ils peuvent aussi contenir plusieurs autres groupes fonctionnels. Les N-nitrosamines sont composées
de dérivés nitrosamines dialkyl, alkylaryl et cycliques. Plusieurs situations peuvent engendrer des
conditions favorables à la formation de composés N-nitrosés. En théorie, des dérivés N-nitrosés peuvent
se former à chaque fois qu’un composé contenant un groupe amine secondaire entre en contact avec un
agent nitrosant actif (voir SCCS/1458/11).
3 Stratégies de limitation
3.1 Réduction ou élimination des sources accidentelles de nitrite
En conformité avec les Bonnes Pratiques de Fabrication, le taux de nitrite accidentel peut être limité en
utilisant de l’eau purifiée au cours de la fabrication et des récipients en acier sans nitrite ou en plastique
pour le stockage des matières premières et des produits. Il est également important de réduire le plus
possible le contact avec de l’air contenant des oxydes d’azote au cours du processus de fabrication du
produit, en séparant la production des équipements qui utilisent des hydrocarbures et des flammes
nues (par exemple en utilisant des systèmes de chauffage indirect). Pour limiter le nitrite accidentel,
il est indispensable d’éliminer les nitrates ou nitrites inutiles des matières premières (par exemple en
limitant l’utilisation de matières premières fabriquées en présence d’oxydes d’azote).
Dans certaines circonstances, si des traces d’amines secondaires sont présentes, elles peuvent être
nitrosées. Il convient de noter que certains conservateurs peuvent catalyser des réactions nitrosantes
potentielles. Il est recommandé de demander conseil au fabricant du conservateur en cas de doute sur le
potentiel de nitrosation d’un produit.
Il est important de vérifier s’il existe des restrictions spécifiques dans la législation sur les cosmétiques,
c’est-à-dire nationale ou régionale, concernant la combinaison d’un ingrédient avec un agent nitrosant. Par
exemple, en Europe, la réglementation européenne sur les cosmétiques impose une restriction spécifique
concernant l’utilisation du nitrite de sodium. Le nitrite de sodium ne doit pas être utilisé avec des amines
secondaires et/ou tertiaires ou avec d’autres substances formant des N-nitrosamines (Colipa 2009).
© ISO 2013 – Tous droits réservés 1
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ISO/TR 14735:2013(F)
3.2 Réduction ou élimination des sources de composés amines secondaires
Il convient de limiter, voire d’éliminer, l’utilisation de toutes les dialkylamines et dialcanolamines (secondaires)
et de leurs sels. Ces substances peuvent être présentes sous forme d’impuretés dans des ingrédients
intermédiaires. Si c’est une possibilité, il convient d’envisager d’éviter les systèmes de nitrosation.
Les sources possibles de traces d’amines secondaires (à savoir diéthanolamine, diisopropanolamine)
dans les produits cosmétiques comprennent des impuretés et des produits de décomposition des matières
premières telles que les monoalcanolamines, les trialcanolamines et les mono- et dialcanolamides
d’acides gras. La diméthylamine et les méthylamines à longue chaîne peuvent être présentes sous forme
d’impuretés et de produits de décomposition des matières premières telles que les oxydes d’amines
et certains conservateurs. La morpholine peut être présente sous forme d’impureté et de produit de
décomposition de certains conservateurs.
C’est la raison pour laquelle les monoalcanolamines, les monoalkylamines, les trialcanolamines, les
trialkylamines, leurs sels et les mono- et dialcanolamides d’acides gras sont soumis à des restrictions
spécifiques au sein de l’Union européenne. Celles-ci s’appliquent à leur pureté minimale, à la concentration
maximale en amine secondaire, à la concentration maximale en nitrosamine, au stockage dans des
récipients sans nitrite, aux types d’utilisation et aux restrictions d’emploi de systèmes de nitrosation.
Dans certaines régions, il existe des législations (92/86/CEE, 2003/15/CE) sur les taux des précurseurs
des nitrosamines pouvant être présents dans les produits cosmétiques. L’utilisation de conservateurs tels
que le 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane et le 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol dans les produits cosmétiques
est limitée à une concentration maximale autorisée afin de réduire la formation de N-nitrosamines.
3.3 Incorporation d’inhibiteurs de la formation de nitrosamines
Outre la sélection de matières premières appropriées, il convient d’envisager la possibilité d’incorporer
un système inhibiteur. Il faut bien comprendre qu’il n’existe pas de « formule magique » qui permettrait
d’inhiber complètement la formation de N-nitrosamines dans toutes les formulations de produits possibles,
et que des stratégies d’inhibition appropriées doivent être évaluées pour chaque type de produit.
Les lignes directrices générales (Colipa 2009) pour la sélection d’un système inhibiteur approprié sont
les suivantes:
— les émulsifiants anioniques sont nettement meilleurs que les émulsifiants non ioniques ou
cationiques pour l’inhibition de la nitrosation des amines hydrophobes. Lorsque des émulsions non
ioniques ou cationiques sont utilisées, des quantités plus importantes d’inhibiteurs sont requises,
quelles que soient les caractéristiques de solubilité de l’amine;
— un ingrédient organoazoté hydrophile dans une émulsion anionique nécessite un inhibiteur de
nitrosation en plus de l’émulsifiant utilisé;
— il convient de choisir les inhibiteurs en fonction de leur réactivité avec le nitrite et de leurs
caractéristiques de solubilité dans l’huile ou dans l’eau.
Les inhibiteurs possibles comprennent des composés qui sont traditionnellement classés comme
antioxydants et une variété d’autres composés capables de réagir de manière préférentielle avec le
nitrite et les oxydes d’azote (capteurs de nitrite) ou avec les ions iminium produits lors de la formation
de nitrosamines catalysée par le formaldéhyde. Lorsque de faibles taux de formaldéhyde peuvent être
présents, l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des ions iminium est conseillée. En ce qui concerne
l’application pratique de ces idées, il convient de noter ce qui suit. Aucun de ces réactifs ne détruira les
N-nitrosamines déjà présentes dans les matières premières.
Il c
...
Questions, Comments and Discussion
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