Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies — Part 5: Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies

This document specifies minimum quality requirements for dialysis fluids used in haemodialysis and related therapies. This document includes dialysis fluids used for haemodialysis and haemodiafiltration, including substitution fluid for haemodiafiltration and haemofiltration. This document excludes the water and concentrates used to prepare dialysis fluid or the equipment used in its preparation. Those areas are covered by other International Standards. Sorbent-based dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of dialysis fluid, systems for continuous renal replacement therapy that use pre-packaged solutions, and systems and solutions for peritoneal dialysis are excluded from this document.

Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse et de thérapies annexes — Partie 5: Qualité des liquides de dialyse pour hémodialyse et thérapies apparentées

Le présent document spécifie des exigences de qualité minimales pour les liquides de dialyse dans le cadre d'hémodialyses et de thérapies apparentées. Le présent document inclut les liquides de dialyse utilisés pour l'hémodialyse et l'hémofiltration, y compris le liquide de substitution pour hémodiafiltration et hémofiltration. Le présent document exclut l'eau et les concentrés utilisés pour préparer le liquide de dialyse ou l'équipement utilisé lors de sa préparation. Ces domaines sont traités par d'autres Normes internationales. Les systèmes de régénération des liquides de dialyse à base de sorbant qui régénèrent et remettent en circulation de petits volumes de liquide de dialyse, les systèmes d'épuration extra-rénale continue qui utilisent des solutions prêtes à l'emploi et les systèmes et solutions utilisés en dialyse péritonéale sont exclus du présent document.

General Information

Status
Published
Publication Date
14-Feb-2019
Current Stage
9092 - International Standard to be revised
Completion Date
03-Dec-2021
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ISO 23500-5:2019 - Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies
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ISO 23500-5:2019 - Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse et de thérapies annexes
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Standards Content (Sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 23500-5
First edition
2019-02
Preparation and quality management
of fluids for haemodialysis and related
therapies —
Part 5:
Quality of dialysis fluid for
haemodialysis and related therapies
Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse
et de thérapies annexes —
Partie 5: Qualité des liquides de dialyse pour hémodialyse et thérapies
apparentées
Reference number
ISO 23500-5:2019(E)
©
ISO 2019

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ISO 23500-5:2019(E)

COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
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All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
on the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address
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CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
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Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 23500-5:2019(E)

Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Requirements . 2
4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid . 2
4.1.1 General. 2
4.1.2 Microbiological requirements for standard dialysis fluid . 2
4.1.3 Microbiological requirements for ultrapure dialysis fluid . 2
4.1.4 Microbiological requirements for online prepared substitution fluid . 2
4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid . 3
5 Tests for conformity with microbiological requirements . 3
5.1 Sampling . 3
5.2 Culture methods . 3
Annex A (informative) Rationale for the development and provisions of this document .5
Annex B (informative) Reference tables . 8
Bibliography .11
© ISO 2019 – All rights reserved iii

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ISO 23500-5:2019(E)

Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso
.org/iso/foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcommittee
SC 2, Cardiovascular implants and extracorporeal systems.
This first edition cancels and replaces ISO 11663:2014, which has been technically revised. The main
changes compared to the previous edition are as follows:
— The document forms part of a revised and renumbered series dealing with the preparation and
quality management of fluids for haemodialysis and related therapies. The series comprise
ISO 23500-1 (previously ISO 23500), ISO 23500-2, (previously ISO 26722), ISO 23500-3, (previously
ISO 13959), ISO 23500-4, (previously ISO 13958), and ISO 23500-5, (previously ISO 11663).
A list of all parts in the ISO 23500 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/members .html.
iv © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 23500-5:2019(E)

Introduction
Haemodialysis patients are directly exposed to large volumes of dialysis fluid, with the dialyser
membrane being the only barrier against transfer of hazardous contaminants from the dialysis fluid
to the patient. It has long been known that there could be hazardous contaminants in the water and
concentrates used to prepare the dialysis fluid. To minimize this hazard, ISO 23500-3 and ISO 23500-4
set forth quality requirements for the water and concentrates used to prepare dialysis fluid. However,
if the dialysis fluid is not prepared carefully, it could contain unacceptable levels of contaminants even
though it is prepared from water and concentrates, conforming to the requirements of ISO 23500-3
and ISO 23500-4. Further, the dialysis fluid might be used as the starting material for the online
preparation of fluids intended for infusion into the patient, for example, in therapies such as online
haemodiafiltration. For these reasons, this document for dialysis fluid quality was developed to
complement the existing International Standards for water and concentrates, ISO 23500-3 and
ISO 23500-4, respectively. Guidelines to aid the user in routinely meeting the requirements of this
document and ISO 23500-3 can be found in ISO 23500-1.
Within these International Standards, measurement techniques current at the time of preparation have
been cited. Other standard methods can be used, provided that such methods have been appropriately
validated and are comparable to the cited methods. The rationale for the development of this document
is given in Annex A.
This document reflects the conscientious efforts of healthcare professionals, patients, and medical
device manufacturers to develop recommendations for the quality of dialysis fluid. This document
is directed at the healthcare professionals involved in the management of dialysis facilities and the
routine care of patients treated in dialysis facilities, since they are responsible for the final preparation
of dialysis fluid. The recommendations contained in this document are not intended for regulatory
application.
This document aims to help protect haemodialysis patients from adverse effects arising from known
chemical and microbiological contaminants that can be found in improperly prepared dialysis fluid.
However, the physician in charge of dialysis has the ultimate responsibility for ensuring that the dialysis
fluid is correctly formulated and meets the applicable quality standards.
The concepts incorporated in this document should not be considered inflexible or static. The
requirements and recommendations presented here should be reviewed periodically in order to
assimilate increased understanding of the role of dialysis fluid purity in patient outcomes and
technological developments.
© ISO 2019 – All rights reserved v

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INTERNATIONAL STANDARD ISO 23500-5:2019(E)
Preparation and quality management of fluids for
haemodialysis and related therapies —
Part 5:
Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related
therapies
1 Scope
This document specifies minimum quality requirements for dialysis fluids used in haemodialysis and
related therapies.
This document includes dialysis fluids used for haemodialysis and haemodiafiltration, including
substitution fluid for haemodiafiltration and haemofiltration.
This document excludes the water and concentrates used to prepare dialysis fluid or the equipment
used in its preparation. Those areas are covered by other International Standards.
Sorbent-based dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of
dialysis fluid, systems for continuous renal replacement therapy that use pre-packaged solutions, and
systems and solutions for peritoneal dialysis are excluded from this document.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 23500-1, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 1: General requirements
ISO 23500-3, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 3: Quality of water for haemodialysis and related therapies
ISO 23500-4, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 23500-1 apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https: //www .iso .org/obp
— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
© ISO 2019 – All rights reserved 1

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ISO 23500-5:2019(E)

4 Requirements
4.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
4.1.1 General
The requirements contained in this clause apply to a sample of the dialysis fluid collected at the inlet to
the dialyser or the reinfusion point.
4.1.2 Microbiological requirements for standard dialysis fluid
Standard dialysis fluid shall contain a total viable microbial count of less than 100 CFU/ml (when tested
in accordance with Clause 5) and an endotoxin concentration of less than 0,5 EU/ml (when tested in
accordance with Clause 5).
Action levels for the total viable microbial count and endotoxin concentration in dialysis fluid should
also be set based on knowledge of the microbial dynamics of the system. Typically, the action levels are
set at 50 % of the maximum allowable levels for total viable microbial count and endotoxin; other levels
can be set.
If microbial counts exceeding the action levels are observed in the dialysis fluid, corrective measures,
such as disinfection and retesting, should be taken promptly to reduce the levels.
Associated with the presence of bacteria and endotoxin in dialysis fluid is the likely presence of fungi
(yeasts and filamentous fungi). After extensive discussion, the working group has not recommended
maximum limits, for such contaminants.
Tests for bacterial growth and endotoxins are not required if the dialysis machine fluid pathway is
fitted with an appropriate capacity bacteria-retentive and endotoxin-retentive filter validated by the
manufacturer and operated and surveilled according to the manufacturer's instructions, unless the
manufacturer requires such tests in the instructions for use.
4.1.3 Microbiological requirements for ultrapure dialysis fluid
Ultrapure dialysis fluid shall contain a total viable microbial count of less than 0,1 CFU/ml (when tested
in accordance with Clause 5) and an endotoxin concentration less than 0,03 EU/ml (when tested in
accordance with Clause 5). If those limits are exceeded in ultrapure dialysis fluid, corrective measures
should be taken to reduce the levels to an acceptable level. The user is responsible for surveilling the
dialysis fluid bacteriology of the system following installation. It is incumbent on the user to establish a
regular surveillance routine.
Tests for bacterial growth and endotoxins are not required if the dialysis machine fluid pathway is
fitted with an appropriate capacity bacteria-retentive and endotoxin-retentive filter validated by the
manufacturer and operated and surveilled according to the manufacturer's instructions, unless the
manufacturer requires such tests in the instructions for use.
4.1.4 Microbiological requirements for online prepared substitution fluid
The requirements contained in this clause apply to online prepared fluid intended to be infused into the
patient as it enters the patient's blood.
This fluid shall be sterile and nonpyrogenic.
Substitution fluid for convective therapies, such as haemodiafiltration and haemofiltration, can be
produced online by a process of ultrafiltration with bacteria-retentive and endotoxin-retentive filters.
This online process shall be validated to produce fluid that is sterile and nonpyrogenic.
Conformity of online produced fluid with the requirements of this document cannot be demonstrated
with traditional test procedures. For this reason, conformity with this document shall be ensured by
2 © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 23500-5:2019(E)

proper operation of a validated system, verified according to the manufacturer's instructions at the
time of installation, and confirmed by the user with a regular surveillance and maintenance schedule.
The user shall follow the manufacturer’s instructions for use of the validated system, and the user’s
surveillance and maintenance schedule shall be designed to confirm that the water and concentrates
used to prepare the substitution fluid continue to meet the specifications of ISO 23500-3 and
ISO 23500-4.
4.2 Chemical contaminants in dialysis fluid
Dialysis fluid shall be prepared from water meeting the requirements of ISO 23500-3 and acid and
bicarbonate concentrates meeting the requirements of ISO 23500-4. The water and concentrates shall
be combined using individual dialysis fluid delivery systems or a central dialysis fluid delivery system
constructed from materials that do not contribute chemical contaminants to the final dialysis fluid.
The maximum levels of chemical contaminants permitted in water used to prepare dialysis fluid and
concentrates are given in ISO 23500-3 and are also shown in informative Annex B of this document
(Tables B.1 and B.2) together with methods of determination (Table B.3). Other equivalent analytical
methods can be used. Where testing for the individual trace elements listed in Table B.2 is not available,
an analysis for total heavy metals can be used with a maximum allowable level of at 0,1 mg/l.
5 Tests for conformity with microbiological requirements
5.1 Sampling
In some newer dialysis machines, dialysis fluid flow stops when the effluent line is disconnected from
the dialyser. In these instances, the machines are equipped with dialysis fluid sampling ports that can
be accessed using a syringe. Sample ports can be disinfected with alcohol and allowed to air-dry. A
sterile syringe should be used to aspirate at least 10 ml of dialysis fluid out of the sampling port. The
filled syringe is discarded and a fresh sample of dialysis fluid collected using a new sterile syringe. For
sample ports consisting of a simple septum penetrated with a needle, the use of a second syringe is not
necessary. Alternatively, if the dialysis machine permits, samples can be collected immediately before
the dialyser by disconnecting the inlet connector and aseptically collecting a “free/clean” catch sample
after allowing dialysis fluid to run for at least 60 s unless manufacturers’ instructions state otherwise.
Microbial analysis of any fluid sample should be conducted as soon as possible after collection to
avoid unpredictable changes in the microbial population. If samples cannot be analysed within 4 h of
collection, they should be stored at <10 °C without freezing and during transit to the laboratory. Sample
storage for more than 24 h should be avoided, and sample shipping should be in accordance with the
laboratory’s instructions.
5.2 Culture methods
Accurate microbiological surveillance is important in the indication of the microbial content of dialysis
water and dialysis fluid. Culture results obtained using the methods outlined in this document and
summarized in Table 1 are only a relative indicator of the bioburden and do not provide an absolute
measure of the absolute bacterial burden.
Total viable microbial counts (standard plate counts) shall be obtained using conventional
microbiological assay procedures (pour plate, spread plate, membrane filter techniques). The calibrated
loop technique shall not be used.
Preferred methods and sample volumes:
Standard dialysis fluid:
— spread plate, 0,1 ml to 0,3 ml;
— pour plate, typically 1 ml.
© ISO 2019 – All rights reserved 3

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ISO 23500-5:2019(E)

Ultrapure dialysis fluid:
— membrane filtration, 10 ml to 1 000 ml.
Substitution fluid:
— sterility cannot be proven by sampling.
Different media types and incubation periods can result in varying colony concentrations and types of
microorganisms recovered.
The use of Reasoner’s 2A agar (R2A) has been shown in previous studies to result in higher colony
[6][7]
counts than tryptic soy agar (TSA) for water and dialysis fluids samples . In a more recent
[8]
publication, 2016 , the authors indicated that there were no significant differences for comparisons of
bacterial burden of standard dialysis water and standard dialysis fluid yielding colony counts ≥50 CFU/
ml when assayed using R2A and TSA at the conditions stated in Table 1.
Tryptone glucose extract agar (TGEA) incubated at 17 °C to 23 °C for a period of 7 days in previous
[9]
studies also yielded higher colony counts than TSA . Maltais et al. in their comparison of this medium
with TSA showed that the proportion of standard dialysis water samples yielding colony counts
≥50 CFU/ml was significantly different from that found using TSA at an incubation temperature of
35 °C to 37 °C and an incubation time of 48 hours (p=0,001). The proportions of dialysis fluid samples
in which microbial burden was ≥50 CFU/ml were not significantly different on the two media and
[8]
incubation conditions .
The culture medium and incubation times selected should be based on the type of fluid to be analysed
e.g. standard dialysis fluid, water used in the preparation of standard dialysis fluid, ultrapure dialysis
fluid, water used for the preparation of ultrapure dialysis fluid or fluid used for on line therapies
such as haemodiafiltration. The method selected should be based on the analysis of the advantages,
disadvantages and sensitivity of each of the suggested methods. It should also ensure that patient
safety is safeguarded and allow for consideration of local laboratory working practices, and that local
regulatory and reimbursement requirements can be met.
Blood agar and chocolate agar shall not be used.
Table 1 — Culture techniques
Incubation
Culture medium Incubation time
temperature
Tryptone Glucose Extract Agar (TGEA) 17 °C to 23 °C 7 d
Reasoner's agar no. 2 (R2A) 17 °C to 23 °C 7 d
a
Tryptic Soy Agar (TSA) 35 °C to 37 °C 48 h
a
The use of TSA has been only validated for measurement of standard dialysis fluid.
Other medium, incubation conditions and colony counting times can be used provided it has been
demonstrated that such methods have been appropriately validated and are comparable to the cited
methods.
Currently there are no requirements for routine surveillance for the presence of fungi (i.e. yeasts and
filamentous fungi), however if quantification is required, membrane filtration is suggested as the
method for obtaining a sample suitable for analysis. For culture, Sabouraud or Malt Extract Agar (MEA)
are recommended.
The presence of endotoxins shall be determined by a Limulus amoebocyte lysate (LAL) assay or another
validated method.
Conformity with the microbial standards for ultrapure dialysis fluid and substitution fluid prepared
online with a validated system can be met by following the requirements and instructions of the
manufacturer of the dialysis fluid delivery system.
4 © ISO 2019 – All rights reserved

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ISO 23500-5:2019(E)

Annex A
(informative)

Rationale for the development and provisions of this document
A.1 Microbiological contaminants in dialysis fluid
NOTE The information in this clause is intended to give the reader a historical perspective of how the
microbial limits were developed for this document.
Pyrogenic reactions are caused by lipopolysaccharides or endotoxins that are associated with gram-
negative bacteria. Furthermore, gram-negative water bacteria have been shown to have the capability
of multiplying rapidly in a variety of hospital-associated fluids, including distilled, deionized, reverse
osmosis, and softened water, all of which have been used in the past as supply water for haemodialysis
systems. The dialysis fluid, which is a balanced salt solution made with this water, likewise provides a very
good growth medium for these types of bacteria. Several studies have demonstrated that the incidence
of pyrogenic reactions can be related directly to the number of bacteria in dialysis fluid even at low levels
of bacterial contamination, pyrogenic reactions have been reported when the source of endotoxin was
[10][11][12][13]
exogenous to the dialysis system (i.e. present in the community water supply) .
Several investigators have shown that bacteria growing in dialysis fluid can produce products that
[14][15]
cross dialysis membranes . It has also been shown that gram-negative bacteria growing in
dialysis fluid produced endotoxins, that in turn stimulated the production of anti-endotoxin antibodies
[16][17]
in haemodialysis patients . These data suggest that endotoxins do indeed cross dialysis
membranes, either intact or as fragments. The use of the very permeable membranes known as high-
flux membranes has raised the possibility of a greater likelihood of passage of endotoxins into the blood
path. Several studies support this contention. Vanholder et al. observed an increase in plasma endotoxin
3 4
concentrations during dialysis against dialysis fluid containing 10 CFU/ml to 10 CFU/ml Pseudomonas
[18]
species . In vitro studies using both radiolabelled lipopolysaccharide and biological assays have
demonstrated that biologically active substances derived from bacteria found in dialysis fluid can
[19] to [25]
cross a variety of dialysis membranes . Also, patients treated with high-flux membranes are
reported to have higher levels of anti-endotoxin antibodies than normal subjects or patients treated
[26]
with conventional low-flux membranes . Finally, it was reported that the use of high-flux dialysers
[27]
is a significant risk factor for pyrogenic reactions . Although other investigators have not been able
[28][29]
to demonstrate endotoxin transfer across dialysis membranes , the preponderance of reports
now supports the ability of endotoxin to transfer across at least some high-flux membranes under
some operating conditions. Furthermore, in a Japanese Society for Dialysis Therapy (JSDT) survey, the
1-year mortality rate was significantly higher at facilities with a dialysis fluid endotoxin concentration
[30][31]
of >0,100 EU/ml . Consequently, it seems prudent to impose an upper limit on the endotoxin
content of dialysis water and dialysis fluid. A level of 2 EU/ml was chosen by AAMI in 2001 as the upper
limit for endotoxin, since these levels were easily achieved with contemporary water treatment systems
using reverse osmosis, ultrafiltration, or both. At the same time, the European Community chose to
use 0,25 EU/ml as the maximum allowable level of endotoxin in dialysis water. When ISO 13959 was
revised in 2009, the 0,25 EU/ml limit for dialysis water was included. In developing this document for
dialysis fluid quality, the maximum allowable level of endotoxin was set at 0,5 EU/ml analysed by the
Limulus amebocyte lysate test.
The level is set higher than that for dialysis water in recognition that both the water and concentrates
used in the preparation of dialysis fluid can contribute endotoxin.
In addition to the acute risk of pyrogenic reactions, there is increasing indirect evidence that chronic
exposure to low amounts of endotoxin might play a role in some of the long-term complications of
haemodialysis therapy. Patients treated with ultrafiltered dialysis fluid have demonstrated a decrease
in serum β -microglobulin concentrations, a decrease in markers of an inflammatory response
2
© ISO 2019 – All rights reserved 5

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ISO 23500-5:2019(E)

and oxidant stress, and an increased responsiveness to erythropoietin. In longer term studies, use
of ultrafiltered dialysis fluid has been associated with a decreased incidence of β -microglobulin-
2
associated amyloidosis, better preservation of residual renal function, and improved nutritional
[14][17][25][32] to [44]
status .
These observations have led to the recommendation that dialysis fluid of a higher microbiological
[45]
quality, so-called “ultrapure” dialysis fluid, should be used for routine haemodialysis . Ultrapure
dialysis fluid is defined as one having a bacterial content of less than 0,1 CFU/ml and an endotoxin
[46]
content of less than 0,03 EU/ml using sensitive assays . This definition is now widely accepted,
particularly in Europe, as the standard for dialysis fluid used to prepare substitution solution for online
convective therapies. In developing this document, the desirability of using ultrapure dialysis fluid was
recognized, but it was accepted that obtaining this level of purity on a routine basis might not yet be
feasible in all dialysis settings.
As up to 7 d can elapse between sampling dialysis fluid for the determination of microbiological
contamination and the receipt of results depending on the analytical method used, and because bacterial
proliferation can be rapid, action levels for microbial counts were introduced into this document.
These action levels allow the user to initiate corrective action before levels exceed the maximum levels
established by this document.
In haemodialysis, the net movement of water is from the blood to the dialysis fluid, although within
the dialyser there can be movement of dialysis fluid to the blood due to the phenomenon of back-
[47]
filtration, particularly in dialysers with highly permeable membranes . In contrast, haemofiltration
and haemodiafiltration feature infu
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 23500-5
Première édition
2019-02
Préparation et management de la
qualité des liquides d'hémodialyse et
de thérapies annexes —
Partie 5:
Qualité des liquides de dialyse pour
hémodialyse et thérapies apparentées
Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and
related therapies —
Part 5: Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related
therapies
Numéro de référence
ISO 23500-5:2019(F)
©
ISO 2019

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ISO 23500-5:2019(F)

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Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette
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Publié en Suisse
ii © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 23500-5:2019(F)

Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Exigences . 2
4.1 Contaminants microbiologiques dans le liquide de dialyse . 2
4.1.1 Généralités . 2
4.1.2 Exigences microbiologiques relatives au liquide de dialyse standard . 2
4.1.3 Exigences microbiologiques relatives au liquide de dialyse ultrapur . 2
4.1.4 Exigences microbiologiques relatives au liquide de substitution préparé
en ligne . 2
4.2 Contaminants chimiques présents dans le liquide de dialyse . 3
5 Essais de conformité aux exigences microbiologiques . 3
5.1 Échantillonnage . 3
5.2 Méthodes de culture . 3
Annexe A (informative) Justification de l’élaboration et des dispositions du présent document .6
Annexe B (informative) Tableaux de référence . 9
Bibliographie .13
© ISO 2019 – Tous droits réservés iii

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ISO 23500-5:2019(F)

Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/iso/fr/avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 150, Implants chirurgicaux, sous-
comité SC 2, Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels.
Cette première édition annule et remplace l'ISO 11663:2014, qui a fait l’objet d’une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l’édition précédente sont les suivantes:
— Le présent document fait partie d'une série renumérotée et révisée en vue de la préparation et
du management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes. La série inclut
l'ISO 23500-1 (anciennement ISO 23500), l'ISO 23500-2 (anciennement ISO 26722), l'ISO 23500-3,
anciennement ISO 13959), l'ISO 23500-4 (anciennement ISO 13958) et l'ISO 23500-5 (anciennement
ISO 11663).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 23500 se trouve sur le site web de l’ISO.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l’adresse www .iso .org/fr/members .html.
iv © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 23500-5:2019(F)

Introduction
Les patients sous hémodialyse sont directement exposés à des volumes élevés de liquide de dialyse, la
membrane du dialyseur étant la seule barrière contre le transfert de contaminants dangereux entre le
liquide de dialyse et le patient. Il est connu depuis longtemps que des contaminants dangereux peuvent
être présents dans l’eau et les concentrés utilisés pour préparer le liquide de dialyse. Pour réduire ce
risque au minimum, l’ISO 23500-3 et l’ISO 23500-4 définissent des exigences de qualité applicables à
l’eau et aux concentrés utilisés pour préparer le liquide de dialyse. Cependant, si le liquide de dialyse
n’est pas préparé avec soin, il peut contenir des niveaux inacceptables de contaminants, même s’il est
préparé à partir d’eau et de concentrés conformes aux exigences de l’ISO 23500-3 et de l’ISO 23500-4.
De plus, le liquide de dialyse peut être utilisé comme matière première pour la préparation en ligne
de liquides destinés à être injectés au patient, par exemple dans le cadre de thérapies telles que
l’hémodiafiltration en ligne. Pour ces raisons, le présent document relatif à la qualité des liquides de
dialyse a été élaboré pour compléter les Normes internationales existantes relatives à l’eau et aux
concentrés, respectivement l’ISO 23500-3 et l’ISO 23500-4. L’ISO 23500-1 donne des lignes directrices
destinées à aider l’utilisateur à se conformer systématiquement aux exigences du présent document et
à l’ISO 23500-3.
Les techniques de mesurage en vigueur au moment de l’élaboration sont citées dans ces Normes
internationales. D’autres méthodes standard peuvent être utilisées, à condition d’avoir été validées de
manière appropriée et qu’elles soient comparables aux méthodes citées. La justification de l’élaboration
du présent document est fournie à l’Annexe A.
Le présent document reflète le travail consciencieux des professionnels de santé, des patients et des
fabricants de dispositifs médicaux pour développer des recommandations applicables à la qualité des
liquides de dialyse. Le présent document s’adresse aux professionnels de santé chargés de gérer les
centres de dialyse et de soigner les patients traités dans les centres de dialyse, étant donné qu’ils sont
responsables de la préparation finale du liquide de dialyse. Les recommandations contenues dans le
présent document ne sont pas destinées à des fins réglementaires.
Le présent document vise à protéger les patients sous hémodialyse contre les effets indésirables dus
aux contaminants chimiques et microbiologiques connus susceptibles d’être présents dans un liquide
de dialyse mal préparé. Toutefois, le médecin en charge de la dialyse a la responsabilité ultime de
s’assurer que le liquide de dialyse est correctement formulé et qu’il est conforme aux normes de qualité
en vigueur.
Il convient de ne pas considérer les concepts inclus dans le présent document comme inflexibles ou
immuables. Il convient de relire régulièrement les exigences et recommandations présentées dans le
présent document afin de comprendre que le rôle de la pureté du liquide de dialyse est important eu
égard aux résultats médicaux du patient et aux développements technologiques.
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NORME INTERNATIONALE ISO 23500-5:2019(F)
Préparation et management de la qualité des liquides
d'hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 5:
Qualité des liquides de dialyse pour hémodialyse et
thérapies apparentées
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie des exigences de qualité minimales pour les liquides de dialyse dans le
cadre d’hémodialyses et de thérapies apparentées.
Le présent document inclut les liquides de dialyse utilisés pour l’hémodialyse et l’hémofiltration, y
compris le liquide de substitution pour hémodiafiltration et hémofiltration.
Le présent document exclut l’eau et les concentrés utilisés pour préparer le liquide de dialyse
ou l’équipement utilisé lors de sa préparation. Ces domaines sont traités par d’autres Normes
internationales.
Les systèmes de régénération des liquides de dialyse à base de sorbant qui régénèrent et remettent en
circulation de petits volumes de liquide de dialyse, les systèmes d’épuration extra-rénale continue qui
utilisent des solutions prêtes à l’emploi et les systèmes et solutions utilisés en dialyse péritonéale sont
exclus du présent document.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements)
ISO 23500-1, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 1: Exigences générales
ISO 23500-3, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 3: Eau pour hémodialyse et thérapies apparentées
ISO 23500-4, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 4: Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 23500-1 s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http: //www .iso .org/obp;
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http: //www .electropedia .org/.
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ISO 23500-5:2019(F)

4 Exigences
4.1 Contaminants microbiologiques dans le liquide de dialyse
4.1.1 Généralités
Les exigences contenues dans le présent article s’appliquent à un échantillon de liquide de dialyse
recueilli à l’entrée du dialyseur ou au point de réinjection.
4.1.2 Exigences microbiologiques relatives au liquide de dialyse standard
Le liquide de dialyse standard doit contenir un nombre total de microbes viables de moins de 100 UFC/
ml (lorsque soumis à essai conformément à l’Article 5) et doit présenter une concentration d’endotoxines
de moins de 0,5 UE/ml (lorsque soumis à essai conformément à l’Article 5).
Il convient que les niveaux d’action applicables au nombre total de microbes viables et à la concentration
d’endotoxines dans le liquide de dialyse soient également fixés en se basant sur les dynamiques
microbiennes du système. Généralement, les niveaux d’action sont fixés à 50 % des niveaux maximaux
admissibles pour le nombre total de microbes viables et pour la concentration d’endotoxines; d’autres
niveaux peuvent être définis.
Si le nombre de microbes dépasse les niveaux d’action dans le liquide de dialyse, il convient de prendre
rapidement des mesures correctives telles qu’une désinfection et un nouvel essai pour réduire les
niveaux.
Il existe une possibilité de présence de champignons (levures et champignons filamenteux) associée à
la présence de bactéries et d’endotoxines dans le liquide de dialyse. Suite à une discussion approfondie,
le groupe de travail n’a pas recommandé de limites maximales pour ces contaminants.
Des essais portant sur la croissance bactérienne et les endotoxines ne sont pas exigés si le circuit
de liquide du dialyseur est équipé d’un filtre de rétention de bactéries et d’endotoxines de capacité
appropriée validé par le fabricant et utilisé et surveillé conformément aux instructions du fabricant,
sauf si le fabricant exige de réaliser ces essais dans les instructions d’utilisation.
4.1.3 Exigences microbiologiques relatives au liquide de dialyse ultrapur
Le liquide de dialyse ultrapur doit contenir un nombre total de microbes viables de moins de 0,1 UFC/ml
(lorsque soumis à essai conformément à l’Article 5) et doit présenter une concentration d’endotoxines de
moins de 0,03 UE/ml (lorsque soumis à essai conformément à l’Article 5). Si ces limites sont dépassées
dans le liquide de dialyse ultrapur, il convient de prendre des mesures correctives pour réduire les
niveaux à un niveau acceptable. L’utilisateur est responsable de la surveillance de la bactériologie du
liquide de dialyse du système après l’installation. Il lui incombe d’établir une surveillance de routine
régulière.
Des essais portant sur la croissance bactérienne et les endotoxines ne sont pas exigés si le circuit
de liquide du dialyseur est équipé d’un filtre de rétention de bactéries et d’endotoxines de capacité
appropriée validé par le fabricant et utilisé et surveillé conformément aux instructions du fabricant,
sauf si le fabricant exige de réaliser ces essais dans les instructions d’utilisation.
4.1.4 Exigences microbiologiques relatives au liquide de substitution préparé en ligne
Les exigences contenues dans le présent article s’appliquent au liquide préparé en ligne destiné à être
injecté au patient lorsqu’il entre dans le sang du patient.
Ce liquide doit être stérile et apyrogène.
Un liquide de substitution pour thérapies convectives, notamment l’hémodiafiltration et l’hémofiltration,
peut être produit en ligne par un procédé d’ultrafiltration avec des filtres de rétention des bactéries et
des endotoxines. Ce procédé en ligne doit être validé pour produire un liquide stérile et apyrogène.
2 © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 23500-5:2019(F)

La conformité du liquide produit en ligne aux exigences du présent document ne peut pas être démontrée
avec des modes opératoires d’essai classiques. Pour cette raison, la conformité au présent document doit
être garantie par le bon fonctionnement d’un système validé, vérifiée selon les instructions du fabricant
au moment de l’installation et confirmée par l’utilisateur à l’aide d’un programme de surveillance et de
maintenance régulier. L’utilisateur doit respecter les instructions d’utilisation du fabricant du système
validé et le programme de surveillance et de maintenance de l’utilisateur doit être conçu pour confirmer
que l’eau et les concentrés utilisés pour préparer le liquide de substitution répondent toujours aux
exigences de l’ISO 23500-3 et de l’ISO 23500-4.
4.2 Contaminants chimiques présents dans le liquide de dialyse
Le liquide de dialyse doit être préparé à partir d’eau satisfaisant aux exigences de l’ISO 23500-3
et à partir de concentrés acide et bicarbonate conforme aux exigences de l’ISO 23500-4. L’eau et les
concentrés doivent être combinés en utilisant des systèmes individuels de distribution de liquide de
dialyse ou un système de distribution de liquide de dialyse centralisé fabriqué avec des matériaux qui
ne contribuent pas à la contamination chimique du liquide de dialyse final.
Les niveaux maximaux de contaminants chimiques autorisés dans l’eau utilisée pour préparer le liquide
et les concentrés de dialyse sont donnés dans l’ISO 23500-3 et sont également présentés dans l’Annexe B
informative du présent document (Tableaux B.1 et B.2), aux côtés des méthodes de détermination
(Tableau B.3). D’autres méthodes d’analyse équivalentes peuvent être utilisées. Si les analyses des
éléments traces répertoriés dans le Tableau B.2 ne sont pas disponibles, une analyse de la somme des
métaux lourds peut être utilisée avec un niveau maximum admissible de 0,1 mg/l.
5 Essais de conformité aux exigences microbiologiques
5.1 Échantillonnage
Dans certains dialyseurs plus récents, l’écoulement du liquide de dialyse s’arrête lorsque la
conduite d’évacuation est débranchée du dialyseur. Dans ce cas, les appareils sont équipés de ports
d’échantillonnage du liquide de dialyse accessibles avec une seringue. Les ports d’échantillonnage
peuvent être désinfectés avec de l’alcool et séchés à l’air. Il convient d’utiliser une seringue stérile
pour extraire au moins 10 ml de liquide de dialyse du port d’échantillonnage. La seringue remplie est
mise au rebut et un échantillon frais de liquide de dialyse est prélevé à l’aide d’une nouvelle seringue
stérile. Pour les ports d’échantillonnage constitués d’un septum simple pénétré par une aiguille, il
n’est pas nécessaire d’utiliser une seconde seringue. Sinon, si le dialyseur le permet, des échantillons
peuvent aussi être prélevés immédiatement avant le dialyseur en débranchant le raccord d’entrée et
en prélevant de façon aseptique un échantillon ponctuel « libre/propre » après avoir laissé le liquide
de dialyse circuler pendant au moins 60 s, sauf stipulation contraire dans les instructions du fabricant.
Il convient de réaliser l’analyse de tout échantillon de liquide aussi rapidement que possible après le
prélèvement pour éviter toute modification imprévisible de la population microbienne. Si les échantillons
ne peuvent pas être analysés dans les 4 h suivant leur prélèvement, il convient de les conserver à < 10 °C
sans les congeler pendant le transfert vers le laboratoire. Il convient d’éviter de stocker les échantillons
pendant plus de 24 h et de les expédier conformément aux instructions du laboratoire.
5.2 Méthodes de culture
Une surveillance microbienne précise est importante dans le cadre de la détermination de la teneur
microbienne de l’eau et du liquide de dialyse. Les résultats de culture obtenus en utilisant les méthodes
décrites dans le présent document et résumés dans le Tableau 1 ne constituent qu’un indicateur relatif
de la biocharge et ne fournissent pas une mesure de la charge bactérienne absolue.
Le nombre total de microbes viables (dénombrements sur plaque standard) doit être obtenu en utilisant
des modes opératoires d’essai microbiologique conventionnels (plaque d’ensemencement en masse,
plaque d’ensemencement en surface, membrane filtrante). La technique de la anse étalonnée ne doit pas
être utilisée.
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Méthodes et volumes de prélèvement privilégiés:
Liquide de dialyse standard:
— plaque d’ensemencement en surface, 0,1 ml à 0,3 ml;
— plaque d’ensemencement en masse, généralement 1 ml.
Liquide de dialyse ultrapur:
— filtration sur membrane, 10 ml à 1 000 ml.
Liquide de substitution:
— la stérilité ne peut pas être prouvée par l’échantillonnage.
Les différents types de milieux et de périodes d’incubation peuvent donner lieu à des concentrations
dans les colonies et à des types de micro-organismes récupérés variables.
De précédentes études ont montré que l’utilisation de gélose R2A (Reasoner 2A) donnait lieu à
des dénombrements de colonies plus élevés qu’avec la gélose trypticase soja (TSA) pour la culture
[6][7] [8]
d’échantillons d’eau et de liquides de dialyse. Dans une publication plus récente de 2016, les
auteurs ont indiqué que les comparaisons de charge bactérienne de l’eau de dialyse standard et du liquide
de dialyse standard ne présentaient pas de différences significatives produisant des dénombrements de
colonies ≥ 50 UFC/ml lorsqu’ils sont soumis à essai avec des géloses R2A et TSA dans les conditions
énoncées dans le Tableau 1.
De la gélose glucose tryptone (TGEA), incubée entre 17 °C et 23 °C pendant 7 jours dans le cadre de
précédentes études, a également donné lieu à des dénombrements de colonies supérieurs à ceux de la TSA.
[9]
Dans leur comparaison de ce milieu avec la TSA, Maltais et al. ont également montré que la proportion
d’échantillons d’eau de dialyse standard produisant des dénombrements de colonies ≥ 50 UFC/ml était
considérablement différente de celle obtenue avec de la TSA à une température d’incubation entre 35 °C
et 37 °C pour un temps d’incubation de 48 heures (p = 0,001). Les proportions d’échantillons de liquide
de dialyse dans lesquels la charge microbienne était ≥ 50 UFC/ml n’ont pas présenté de différence
[8]
significative sur les deux milieux et dans les deux conditions d’incubation respectives .
Il convient que le milieu de culture et les temps d’incubation sélectionnés soient basés sur le type de
liquide à analyser, par exemple liquide de dialyse standard, eau utilisée pour la préparation du liquide
de dialyse standard, liquide de dialyse ultrapur, eau utilisée pour la préparation du liquide de dialyse
ultrapur ou liquide utilisé pour les thérapies en ligne telles que l’hémodiafiltration. Il convient que la
méthode sélectionnée s’appuie sur l’analyse des avantages, des désavantages et de la sensibilité de
chacune des méthodes suggérées. Il convient également de s’assurer que la sécurité des patients est
garantie tout en permettant la prise en compte des pratiques de travail du laboratoire local et que les
exigences réglementaires et de remboursement locales peuvent être satisfaites.
Les géloses au sang et au chocolat ne doivent pas être utilisées.
Tableau 1 — Techniques de culture
Température
Milieu de culture Temps d’incubation
d’incubation
Gélose glucose tryptone (TGEA) 17 °C à 23 °C 7 jours
o
Gélose de Reasoner n 2 (R2A) 17 °C à 23 °C 7 jours
a
Gélose trypticase soja (TSA) 35 °C à 37 °C 48 h
a
L’utilisation de TSA n’a été validée que pour le mesurage du liquide de dialyse standard.
D’autres milieux, conditions d’incubation et temps de dénombrement de colonies peuvent être utilisés à
condition qu’il ait été prouvé que ces méthodes ont été validées de manière appropriée et qu’elles sont
comparables aux méthodes citées.
4 © ISO 2019 – Tous droits réservés

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ISO 23500-5:2019(F)

Il n’existe actuellement aucune exigence relative à la surveillance de routine de la présence de
champignons (à savoir levures et champignons filamenteux); toutefois, si leur quantification est exigée,
la filtration sur membrane est suggérée comme méthode pour obtenir un échantillon approprié pour
l’analyse. De la gélose de Sabouraud ou de la gélose à l’extrait de malt (MEA) sont recommandées pour
la culture.
La présence d’endotoxines doit être déterminée par un test au lysat d’amébocytes de limule (LAL) ou
une autre méthode validée.
La conformité aux normes microbiennes pour le liquide de dialyse ultrapur et le liquide de substitution
préparés en ligne avec un système validé peut être vérifiée en respectant les exigences et les instructions
du fabricant du système de distribution de liquide de dialyse.
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ISO 23500-5:2019(F)

Annexe A
(informative)

Justification de l’élaboration et des dispositions du présent
document
A.1 Contaminants microbiologiques dans le liquide de dialyse
NOTE Les informations mentionnées dans le présent article sont destinées à donner au lecteur une
perspective historique de la façon dont les limites microbiennes ont été développées pour le présent document.
Les réactions pyrogènes sont provoquées par les lipopolysaccharides ou les endotoxines associés aux
bactéries à Gram négatif. De plus, les bactéries à Gram négatif présentes dans l’eau se sont révélées
capables de se multiplier rapidement dans plusieurs liquides utilisés dans les hôpitaux, notamment
l’eau distillée, l’eau déionisée, l’eau obtenue par osmose inverse et l’eau adoucie, toutes ces eaux ayant
été utilisées dans le passé comme sources d’eau pour les systèmes d’hémodialyse. Le liquide de dialyse,
qui est une solution saline équilibrée contenant ce type d’eau, constitue également un très bon milieu
de croissance pour ces types de bactéries. Plusieurs études ont démontré que l’incidence de réactions
pyrogènes peut être directement associée au nombre de bactéries présentes dans le liquide de dialyse
même à de faibles niveaux de contamination bactérienne, des réactions pyrogènes ont été rapportées
lorsque la source d’endotoxines était exogène au système de dialyse (c’est-à-dire présente dans le réseau
[10][11][12][13]
public d’approvisionnement en eau) .
Plusieurs chercheurs ont montré que les bactéries se développant dans le liquide de dialyse peuvent
[14][15]
produire des substances qui traversent les membranes de dialyse . Il a également été prouvé que
les bactéries à Gram négatif se développant dans le liquide de dialyse produisent des endotoxines, qui à
[16][17]
leur tour stimulent la production d’anticorps anti-endotoxine chez les patients sous hémodialyse .
Ces données laissent entendre que les endotoxines traversent effectivement les membranes de dialyse,
soit dans un état intact soit sous forme de fragments. L’utilisation de membranes très perméables,
connues sous le nom de membranes à flux élevé, soulève la possibilité d’une plus grande probabilité de
passage des endotoxines dans le circuit sanguin. Plusieurs études étayent cette hypothèse. Vanholder
et al. ont observé une hausse des concentrations d’endotoxines dans le plasma pendant la dialyse par
3 4 [18]
comparaison avec le liquide de dialyse contenant 10 UFC/ml à 10 UFC/ml d’espèces Pseudomonas .
Des études in vitro utilisant à la fois les lipopolysaccharides radiomarqués et les dosages biologiques ont
démontré que les substances biologiquement actives provenant des bactéries présentes dans le liquide
[19] à [25]
de dialyse peuvent traverser plusieurs membranes de dialyse . De plus, le rapport indique que
les patients traités avec des membranes à flux élevé présentent des niveaux plus élevés d’anticorps anti-
[26]
endotoxine que les patients sains ou les patients traités avec des membranes à flux faible classiques .
Pour finir, le rapport
...

Questions, Comments and Discussion

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