ISO/TS 13409:2002
(Main)Sterilization of health care products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
Sterilization of health care products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches
ISO/TS 13409:2002 describes a method of substantiating the suitability of 25 kGy as a sterilization dose for radiation sterilization of products with an average bioburden of less than 1 000 colony-forming units (cfu) that are manufactured in small quantities (less than 1 000 product units). This method may be used to substantiate a sterilization dose of 25 kGy for any of the following situations: a single batch of product units; initial production of a new product while the sterilization dose is being established by another method; routine production of small batches. Information collected in applying the method of dose substantiation described in this Technical Specification may be applicable in meeting the product qualification requirements for sterilization dose selection of ISO 11137:1995.
Stérilisation des produits de santé — Stérilisation par irradiation — Justification d'une dose de stérilisation de 25 kGy pour des lots de fabrication de faible volume ou intermittents
L'ISO/TS 13409:2002 décrit une méthode permettant de justifier de l'adéquation d'une dose de stérilisation de 25 kGy pour la stérilisation par irradiation de produits présentant une charge microbienne moyenne inférieure à 1 000 unités formant colonies (ufc) et fabriqués en petites quantités (moins de 1 000 unités de produit). Cette méthode peut être utilisée pour justifier une dose de stérilisation de 25 kGy dans l'une quelconque des situations suivantes: un lot unique d'unités de produit; la production initiale d'un nouveau produit, la dose de stérilisation étant établie par une autre méthode; une production de routine de petits lots. Les informations recueillies lors de l'application de la méthode de justification d'une dose décrite dans la présente Spécification technique peuvent être appropriées pour satisfaire aux exigences de qualification du produit applicables au choix d'une dose de stérilisation, telles que spécifiées dans l'ISO 11137:1995.
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Standards Content (Sample)
TECHNICAL ISO/TS
SPECIFICATION 13409
First edition
2002-09-01
Sterilization of health care products —
Radiation sterilization — Substantiation of
25 kGy as a sterilization dose for small or
infrequent production batches
Stérilisation des produits de santé — Stérilisation par irradiation —
Justification d'une dose de stérilisation de 25 kGy pour des lots de
fabrication de faible volume ou intermittents
Reference number
ISO/TS 13409:2002(E)
©
ISO 2002
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ISO/TS 13409:2002(E)
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ISO/TS 13409:2002(E)
Contents Page
Foreword . iv
Introduction. v
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 1
4 Selection and testing of product . 3
4.1 Selection. 3
4.2 Microbiological testing. 5
4.3 Product irradiation. 5
5 Method of substantiation of 25 kGy . 5
5.1 Rationale. 5
5.2 Limitations of the method . 7
5.3 Technical requirements. 7
5.4 Procedure. 8
5.5 Sterilization dose audit. 9
5.6 Routine production. 9
6 Worked examples. 9
Bibliography. 12
© ISO 2002 – All rights reserved iii
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ISO/TS 13409:2002(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
In other circumstances, particularly when there is an urgent market requirement for such documents, a technical
committee may decide to publish other types of normative document:
— an ISO Publicly Available Specification (ISO/PAS) represents an agreement between technical experts in an
ISO working group and is accepted for publication if it is approved by more than 50 % of the members of the
parent committee casting a vote;
— an ISO Technical Specification (ISO/TS) represents an agreement between the members of a technical
committee and is accepted for publication if it is approved by 2/3 of the members of the committee casting a
vote.
An ISO/PAS or ISO/TS is reviewed after three years with a view to deciding whether it should be confirmed for a
further three years, revised to become an International Standard, or withdrawn. In the case of a confirmed ISO/PAS
or ISO/TS, it is reviewed again after six years at which time it has to be either transformed into an International
Standard or withdrawn.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of ISO/TS 13409 may be the subject of patent rights.
ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO/TS 13409 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
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ISO/TS 13409:2002(E)
Introduction
ISO 11137:1995, Sterilization of health care products — Requirements for validation and routine control —
Radiation sterilization, specifies the requirements for assuring that the activities associated with the process of
radiation sterilization are performed properly. One of the activities encompassed within that International Standard
is the selection of the dose of radiation to be applied to health care products to render them sterile (the sterilization
dose). ISO 11137:1995 specifies that one of two approaches be used to select the sterilization dose ; either
a) the selection of a product specific sterilization dose, or
b) the application of a minimum dose of 25 kGy following substantiation of the appropriateness of this dose.
Annex B to ISO 11137:1995 describes two methods of selecting a sterilization dose. These methods are
designated Method 1 and Method 2. The basis for these methods owes much to the ideas first propounded by
Tallentire [8], [9], [10]. Subsequently, standardized methods were developed [4], [5], [11] which formed the basis of
the dose substantiation procedures put forward in the Association for the Advancement of Medical Instrumentation
Guideline for gamma radiation sterilization (AAMI, 1984).
These methods of selection of sterilization dose use data derived from the inactivation of the microbial population in
its natural state, and are based on a probability model for the inactivation of microbial populations. The probability
model, as applied to bioburden made up of a mixture of microbial species, assumes that each species has its own
unique D values. In the model, the probability that a particular item will be sterile after exposure to a given dose
10
of radiation is defined in terms of the initial number of organisms on the item prior to irradiation, and their D
10
values.
The application of Methods 1 and 2 as described in annex B of ISO 11137:1995 requires that a relatively large
number of product items, drawn from a number of separate production batches, be used to establish the
sterilization dose. This is not always practicable. Health care manufacturers regularly produce new products and
they are also, on occasion, required to manufacture a single batch of a product for a special order, field trial or
clinical investigation. In addition, batches of many health care products are small and might be produced
infrequently (that is, less than once every three months). For products manufactured in all these situations,
determination and maintenance of a validated sterilization dose is as important as for large production batches.
The method described in this Technical Specification provides guidance on how to allow substantiation of 25 kGy
as an appropriate sterilization dose within the limitations stipulated in the method.
The present method is based on Method 1, described in ISO 11137:1995, B.3.4.1 to B.3.4.1.3. Method 1 depends
upon experimental verification that the response to radiation of bioburden is greater than that of a microbial
population having a standard distribution of resistances. In practice, an estimate is made of the average bioburden
-2
prior to irradiation. For this bioburden, the dose that gives an SAL of 10 for the standard distribution of resistances
is obtained. This dose is designated the verification dose, and it represents the dose that will reduce a microbial
population with a standard distribution of resistances to a level that gives on average a 1 in 100 probability of a
non-sterile product unit. A sample of 100 product units or portion thereof (SIP) is then exposed to the verification
dose and each product unit is tested individually for sterility. If there are not more than two positive tests out of the
100 tests, the sterilization dose is selected for any desired SAL at the estimated level of bioburden.
With the present method, if the verification dose experiment is passed, the product is sterilized using a sterilization
dose of 25 kGy on the assumption that microorganisms having a standard distribution of resistances represent a
more severe challenge to the sterilizing dose than organisms occurring on products.
It was decided to publish the present method as a Technical Specification because, unlike Methods 1 and 2 which
had been used extensively since 1984, there was little practical experience in the application of this method. Users
of this method are urged to submit any comments on the application and content of this Technical Specification so
that this experience can be taken into account during the current revision of ISO 11137.
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ISO/TS 13409:2002(E)
Manufacturers of health care products who intend to use the protocols contained in this Technical Specification are
reminded that the requirements contained in ISO 11137:1995 for all users of radiation sterilization apply equally to
the manufacture and control of products for which a sterilization dose of 25 kGy is to be substantiated by this
method. In particular, there is a requirement that products be manufactured in circumstances such that the
bioburden is controlled. Compliance with the requirement, and for the establishment of the basic properties of the
packaging material are all essential.
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TECHNICAL SPECIFICATION ISO/TS 13409:2002(E)
Sterilization of health care products — Radiation sterilization —
Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or
infrequent production batches
1 Scope
This Technical Specification describes a method of substantiating the suitability of 25 kGy as a sterilization dose for
radiation sterilization of products with an average bioburden of less than 1 000 colony-forming units (cfu) that are
manufactured in small quantities (less than 1 000 product units).
This method may be used to substantiate a sterilization dose of 25 kGy for any of the following situations:
a) a single batch of product units;
b) initial production of a new product while the sterilization dose is being established by another method;
c) routine production of small batches.
Information collected in applying the method of dose substantiation described in this Technical Specification may
be applicable in meeting the product qualification requirements for sterilization dose selection of ISO 11137:1995
(see 6.2.2).
2 Normative references
The following normative documents contain provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this Technical Specification. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these
publications do not apply. However, parties to agreements based on this Technical Specification are encouraged to
investigate the possibility of applying the most recent editions of the normative documents indicated below. For
undated references, the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC
maintain registers of currently valid International Standards.
ISO 11137:1995, Sterilization of health care products — Requirements for validation and routine control —
Radiation sterilization
ISO 11737-1:1995, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 1: Estimation of population
of microorganisms on products
ISO 11737-2:1998, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 2: Tests of sterility
performed in the validation of a sterilization process
3 Terms and definitions
For the purposes of this Technical Specification, the following terms and definitions apply.
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ISO/TS 13409:2002(E)
3.1
batch
defined quantity of bulk, intermediate, or finished product, that is intended or purported to be uniform in character
and quality, and which has been produced during a defined cycle of manufacture
3.2
bioburden
population of viable microorganisms on a product unit
NOTE In the context of radiation sterilization, bioburden is determined immediately prior to sterilization.
3.3
D
10
radiation dose required to kill 90 % of a homogeneous microbial population where it is assumed that the death of
microbes follows first-order kinetics
NOTE It is expressed in kilograys (kGy).
3.4
false positive
result of a test of sterility in which a true negative is interpreted as positive
3.5
false negative
result of a test of sterility in which a true positive is interpreted as a negative
3.6
fraction positive
quotient derived from the number of positive tests of sterility divided by the total number of tests of sterility
performed
3.7
negative test of sterility
test of sterility which does not exhibit detectable microbial growth after incubation
3.8
positive test of sterility
test of sterility which exhibits detectable microbial growth after incubation
3.9
product unit
health care product, collection of products, or components within a primary package
3.10
sample item portion
SIP
defined portion of a health care product unit that is tested
3.11
sterility assurance level
SAL
probability of a viable microorganism being present on a product unit after sterilization
–n
NOTE 1 SAL is normally expressed as 10 .
NOTE 2 In the context of validation, the SAL may take levels other than that achieved by sterilization.
3.12
sterilization dose
minimum absorbed dose required to achieve the specified sterility assurance level
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ISO/TS 13409:2002(E)
3.13
sterilization dose audit
action taken to detect whether or not a change in sterilization dose is needed
3.14
test of sterility
test performed to establish the presence or absence of viable microorganisms on product units, or portions thereof,
when subjected to defined culture conditions
3.15
verification dose
dose of radiation to which product units, or portions thereof, are nominally exposed in the verification dose
experiment with the intention of achieving a predetermined sterility assurance level.
NOTE For this method, the verification dose is selected to achieve a predetermined sterility assurance level ranging from
–1 –1,95
10 to 10 , the actual value depending upon the number of product units, or portions thereof, used in the verification dose
experiment.
4 Selection and testing of product
4.1 Selection
4.1.1 Method of selection
The method of selecting product units for subsequent testing can influence the test result observed. It is preferred
to select product units at random. When selecting product units from small batches or from a batch of product
which is only manufactured intermittently, it is particularly important that the product units be representative of
processing procedures and conditions. Product units for testing may be selected from items rejected during the
manufacturing process provided that they have been subjected to the same processing and conditions as the
remainder of the batch.
4.1.2 Sample item portion (SIP)
Whenever practicable, an entire product unit should be used for testing, but it is recognized that this is not always
possible. In such situations, a selected portion of a product unit (sample item portion, SIP), which is convenient to
handle during testing, may be substituted. The SIP should be as large a portion of the product unit as is possible to
manipulate readily in the laboratory. SIP can be calculated on the basis of length, mass, volume or surface area of
the product unit to tested, as appropriate.
The SIP shall represent validly the microbial challenge presented to the sterilization process and the diverse
elements of complex product units. The distribution of viable microorganisms on the product unit shall be
considered and, if it can be demonstrated that these microorganisms are evenly distributed, the SIP may be
selected from any single location on the product unit. In the absence of such a demonstration, the SIP shall be
constituted from several portions of a product unit selected at random.
Twenty SIPs should be prepared and a test of sterility performed in accordance with ISO 11737-2. At least 17 of
these tests shall be positive. If this criteria is not achieved, a larger SIP is required.
NOTE 1 The occurrence of 17 positives out of 20 tests of sterility indicates that there is an average of 2 cfu/SIP.
NOTE 2 If the entire product unit is tested, no minimum number of positives is specified for non-irradiated samples.
If a product unit or SIP cannot be tested in available laboratory glassware, it may be divided into two or more
containers and these containers scored together as one unit; if in the performance of a test of sterility one container
yields a positive result, the entire unit is considered positive.
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ISO/TS 13409:2002(E)
If the product unit has a label claim of sterility of the fluid path only, testing of the fluid path should be considered as
the entire product unit (i.e. SIP = 1,0).
The preparation and packaging of an SIP shall be conducted under conditions chosen to minimize alterations in the
bioburden. Environmentally controlled conditions should be used for preparation of SIPs.
Packaging materials should be equivalent to those used for the finished product.
Packaging shall be capable of withstanding the radiation doses to be delivered. Packaging for products, or portions
thereof, for irradiation shall be chosen in order to minimize contamination during post-irradiation handling.
4.1.3 Selection of items for substantiation of 25 kGy
A sterilization dose of 25 kGy is substantiated for a given product unit. The definition of product unit (see 3.9)
covers four situations:
a) an individual health care product within its primary package;
b) a set of components presented in a primary package which are assembled at the point of use to form the
health care product, together with accessories required to use the assembled product;
c) a number of identical health care products within a primary package; and
d) a kit comprising a variety of procedure-related health care products.
In all these situations, the objective of substantiation is to establish that 25 kGy is an adequate sterilization dose for
the product unit.
The experimentation carried out for the substantiation of 25 kGy is the determination of the bioburden and the
performance of the verification dose experiment. It is the outcome of this experiment that ultimately allows the
substantiation of 25 kGy. For the above situations a) through d), the nature of the item(s) employed in the dose
substantiation exercise will influence the design and outcome of the substantiation exercise and these, in turn, will
affect the decision as to the appropriateness of 25 kGy; thus, a rationalized selection of the item(s) has to be made.
As it is the product unit which undergoes sterilization treatment to produce an item that is sterile for use in patient
care, it follows that each situation requires consideration of the manner of use of the health care product in clinical
practice in order to decide the nature of the item to be employed in the substantiation exercise. Guidance in this
regard is given in Table 1.
Table 1 — Selection of items for dose substantiation
Product Unit Item for bioburden Item for verification Rationale
estimation experiment
a) Individual healthcare Individual health care product Individual health care product Each health care product is
product in its primary used independently in clinical
package practice
b) Set of components in Combination of components Combination of components Components are assembled
primary package as a product and used
together in clinical practice
c) Number of identical health Single health care product Single health care product Each health care product is
care products in primary taken from the primary taken from the primary used independently in clinical
package package package practice
d) Kit of procedure-related Each type of health care Each type of health care Each health care product is
health care products product product used independently in clinical
practice
4 © ISO 2002 – All rights reserved
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ISO/TS 13409:2002(E)
4.2 Microbiological testing
Bioburden determinations and tests of sterility undertaken as part of the method of this Technical Specification
shall be conducted using acceptable laboratory practices and in accordance with ISO 11737-1 and ISO 11737-2
respectively.
The method described hereafter uses a single culture medium for the performance of the test of sterility. The use of
a single medium assumes that the medium will be optimal for the culture of aerobic and facultative organisms
which could survive. When this assumption is not valid, this method shall be conducted using other appropriate
media and incubation conditions.
Soybean casein digest broth, with an incubation temperature of (30 ± 2) °C and an incubation period of 14 days, is
generally recommended when a single medium is used.
4.3 Product irradiation
The irradiation of product, or SIPs, shall be in compliance with ISO 11137:1995, C.1.5.4.
It is preferred that the product be irradiated in its original form and package. However, to minimize and/or simplify
the manipulations during testing and reduce the possibility of false positives in the performance of tests of sterility,
the product may be disassembled and repackaged prior to exposure to the verification dose.
NOTE Manipulations prior to irradiation are not always acceptable. In certain instances, such manipulations can change
the response of the microorganisms to irradiation. For example, manipulations can alter the chemical environment (typically
oxygen pressure) in the vicinity of the microorganisms.
5 Method of substantiation of 25 kGy
5.1 Rationale
This method is an adaptation of Method 1 described in ISO 11137:1995.
Method 1 depends upon experimental verification that the response to radiation of the product bioburden is greater
than that of a microbial population having a standard distribution of resistances. This is achieved by performance of
a verification dose experiment employing 100 product units, or portions there of, and a requirement to meet defined
–2
acceptance criteria that demonstrates an SAL of 10 .
The present method is intended for products manufactured in batches of less than 1 000 product units.
Consequently, the total number of product units taken for bioburden determination is less than the minimum
required with Method 1 and the number taken for the verification dose experiment is less than the 100 required
when using Method 1.
–2
As fewer product units are tested in the verification dose experiment, an SAL of 10 cannot be the basis of
acceptance, but rather a higher SAL value has to be employed. This higher SAL value is derived from the
reciprocal of the number of product units tested in the verification dose experiment. Inevitably, the use of a higher
SAL value means that the ability of the method to detect bioburden with a higher resistance to radiation than that
–1
corresponding to the standard distribution of resistances is diminished. Consequently, an SAL upper limit of 10 ,
corresponding to a minimum of 10 product units for the verification dose experiment, is imposed for the present
method of dose substantiation.
Test sample sizes for the performance of bioburden determination and verification dose experiment are given in
Table 2. These sample sizes are based on Tables 1 and 2-A of ISO 2859-1:1999, Inspection Level II, using the
relationship between the production batch size and sample size. This relationship is approximated by a straight line
on log-log scales (that is, plotting log of sample size versus log of geometric mean of the limits of each batch size
interval) [7]. This relationship is fit by the following equation:
0,74
Sample size = 0,58 × (production batch size) (1)
© ISO 2002 – All rights reserved 5
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ISO/TS 13409:2002(E)
Table 2 — Test sample sizes for performance of bioburden determination
and verification dose experiment
Test sample size
Production batch size
Bioburden
Verification dose
determination
831 to 999 10 90
702 to 830 10 80
578 to 701 10 70
462 to 577 10 60
352 to 461 10 50
251 to 351 10 40
160 to 250 10 30
80 to 159 10 20
20 to 79 10 10
ISO 2859-1:1999, Inspection Level II also takes account of the economics of withdrawing large numbers of product
units from small production batches. However, a lower limit of 10 is imposed for the number of product units for the
verification dose experiment. The rationale for this is that the distribution of the microorganisms on product units
produced in small batches might not allow representative product units to be withdrawn as a sample size of less
than 10.
In practice, a determination is made of the average bioburden and this determination is used to calculate the
verification dose at the predetermined SAL.
–2
For Method 1, the verification dose for a 10 SAL can be read from a table of values derived from the inactivation
of a microbial population having a standard distribution of resistances. For the present method, however, a variety
of SAL values are employed in the verification dose experiment depending upon the production batch size. An
alternative approach has been employed in which the non-linear relationship between verification dose in kilogray
at a given SAL and log average bioburden is approximated to a series of linear relationships corresponding to
different ten-fold domains of average bioburden within the limits of 1 and 1 000. Each of these linear relationships
is characterized by two constants, the intercept (Ι) and slope (S) given in Table 3; thus
Verification dose at a given SAL = Ι + [S × log (average SIP bioburden)] (2)
Table 3 — I and S values for calculation of verific
...
SPÉCIFICATION ISO/TS
TECHNIQUE 13409
Première édition
2002-09-01
Stérilisation des produits de santé —
Stérilisation par irradiation — Justification
d’une dose de stérilisation de 25 kGy pour
des lots de fabrication de faible volume ou
intermittents
Sterilization of health care products — Radiation sterilization —
Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent
production batches
Numéro de référence
ISO/TS 13409:2002(F)
©
ISO 2002
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ISO/TS 13409:2002(F)
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Imprimé en Suisse
ii © ISO 2002 – Tous droits réservés
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ISO/TS 13409:2002(F)
Sommaire Page
Avant-propos . iv
Introduction. v
1 Domaine d’application. 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 1
4 Sélection et essais d’un produit . 3
4.1 Sélection. 3
4.2 Essais microbiologique. 5
4.3 Irradiation du produit. 5
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy. 5
5.1 Raisonnement. 5
5.2 Limites de la méthode. 7
5.3 Exigence technique. 8
5.4 Mode opératoire. 8
5.5 Audit de la dose de stérilisation . 9
5.6 Production de routine. 9
6 Exemples concrets. 9
Bibliographie. 12
© ISO 2002 – Tous droits réservés iii
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ISO/TS 13409:2002(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l’ISO participent également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
Dans d’autres circonstances, en particulier lorsqu’il existe une demande urgente du marché, un comité technique
peut décider de publier d’autres types de documents normatifs:
— une Spécification publiquement disponible ISO (ISO/PAS) représente un accord entre les experts dans un
groupe de travail ISO et est acceptée pour publication si elle est approuvée par plus de 50 % des membres
votants du comité dont relève le groupe de travail;
— une Spécification technique ISO (ISO/TS) représente un accord entre les membres d’un comité technique et
est acceptée pour publication si elle est approuvée par 2/3 des membres votants du comité.
Une ISO/PAS ou ISO/TS fait l’objet d’un examen après trois ans afin de décider si elle est confirmée pour trois
nouvelles années, révisée pour devenir une Norme internationale, ou annulée. Lorsqu’une ISO/PAS ou ISO/TS a
été confirmée, elle fait l’objet d’un nouvel examen après six ans pour décider soit de sa transposition en Norme
internationale soit de son annulation.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments de l’ISO/TS 13409 peuvent faire l’objet de droits de
propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir
identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L’ISO/TS 13409 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
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ISO/TS 13409:2002(F)
Introduction
L’ISO 11137:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux — Prescriptions pour la validation et le contrôle de
routine — Stérilisation par irradiation, spécifie les exigences permettant de garantir que les activités associées au
procédé de stérilisation par irradiation sont correctement exécutées. L’une des activités contenue dans la norme
est la sélection de la dose d’irradiation devant être appliquée aux produits de santé pour les rendre stériles (dose
de stérilisation). L’ISO 11137:1995 spécifie que l’une des deux méthodes suivantes doit être utilisée pour
sélectionner la dose de stérilisation; soit
a) la sélection d’une dose de stérilisation spécifique au produit, soit
b) l’application d’une dose minimale de 25 kGy après justification de cette dose.
L’annexe B de l’ISO 11137:1995 décrit deux méthodes permettant de sélectionner une dose de stérilisation. Ces
méthodes sont désignées par méthode 1 et méthode 2. La base de ces méthodes s’inspire en grande partie des
idées énoncées à l’origine par Tallentire [8], [9], [10]. Par la suite, des méthodes normalisées ont été mises au
point [4], [5], [11] et on servi de fondement aux modes opératoires de justification de la dose, présentés dans la
pratique recommandée par l’Association for the Advanced of Medical Instrumentation, Guideline for gamma
radiation sterilization (AAMI, 1984).
Ces méthodes de sélection d’une dose de stérilisation utilisent des données provenant de l’inactivation de la
population microbienne à son état naturel, et sont fondées sur un modèle de probabilité relatif à l’inactivation des
populations microbiennes. Le modèle de probabilité, tel qu’il est appliqué à une charge microbienne constituée
d’un mélange de plusieurs espèces microbiennes, prend pour hypothèse qu’à chaque espèce correspond une
seule valeur D qui lui est propre. Dans ce modèle, la probabilité qu’un article particulier devienne stérile après
10
exposition à une certaine dose d’irradiation est définie en termes de nombre initial d’organismes présents sur
l’article avant l’irradiation et de la valeur D de ces organismes.
10
L’application des méthodes 1 et 2, telles que décrites dans l’annexe B de l’ISO 11137:1995, nécessite qu’un
nombre relativement important d’unités de produit, prélevées sur un certain nombre de lots de fabrication distincts,
soit utilisé pour déterminer la dose de stérilisation. Ceci n’est pas toujours réalisable. Les fabricants de produits de
santé produisent régulièrement de nouveaux produits et sont également, à l’occasion, obligés de fabriquer un lot
unique d’un produit donné pour une commande spéciale, des essais pratiques ou une recherche clinique. Par
ailleurs, les lots de la plupart des produits de santé sont de petite taille et peuvent être produits de manière
intermittente (c’est-à-dire, moins d’un lot tous les trois mois). Pour des produits fabriqués dans toutes ces
circonstances, la détermination et le maintien d’une dose de stérilisation validée est aussi importante que pour des
lots de fabrication importants. La méthode décrite dans la présente Spécification technique fournit des conseils sur
la manière de justifier qu’une dose de stérilisation de 25 kGy soit appropriée, dans les limites spécifiées dans la
méthode.
La présente méthode est fondée sur la méthode 1, décrite dans l’ISO 11137:1995 de B.3.4.1 à B.3.4.1.3. La
méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne à une irradiation est
supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiation. En
pratique, une estimation de la charge microbienne moyenne est effectuée avant l’irradiation. Pour cette charge
-2
microbienne, on obtient la dose qui conduit à un niveau de certitude de stérilité (SAL) de 10 pour la répartition
normale de résistance aux radiations. Cette dose est désignée comme dose de vérification et elle représente la
dose qui réduira la population microbienne présentant une répartition normale de résistance aux radiations à un
niveau qui donne une probabilité moyenne d’unité de produit non stérile de 1 sur 100. Un échantillon de 100 unités
de produit ou parties de produits (SIP) est ensuite exposé à la dose de vérification et la stérilité de chaque unité de
produit est contrôlée individuellement. S’il n’y a pas plus de deux essais positifs sur les 100 essais réalisés, la dose
de stérilisation est sélectionnée pour tout niveau de certitude de stérilité (SAL) souhaité pour la charge microbienne
estimée.
Avec la présente méthode, si l’expérience de dose de vérification est réussie, le produit est stérilisé en utilisant une
dose de stérilisation de 25 kGy, en prenant pour hypothèse que les micro-organismes ayant une répartition
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ISO/TS 13409:2002(F)
normale de résistance aux radiations représentent un défi plus important pour la dose de stérilisation que les
micro-organismes apparaissant sur les produits.
On a décidé de publier la présente méthode comme une Spécification technique car, contrairement aux
méthodes 1 et 2 qui ont été largement utilisées depuis 1984, la mise en application de cette méthode n’a pas fait
l’objet d’une grande expérience pratique. Les utilisateurs de la présente méthode sont invités à apporter des
commentaires sur la mise en application et le contenu de la présente Spécification technique, afin que cette
expérience puisse être prise en compte lors de la prochaine révision de l’ISO 11137.
Il est rappelé aux fabricants de produits de santé ayant l’intention d’utiliser les protocoles dans la présente
Spécification technique que les prescriptions contenues dans l’ISO 11137:1995, applicables à tous les utilisateurs
d’une stérilisation par irradiation, s’appliquent également à la fabrication et à la maîtrise des produits pour lesquels
une dose de stérilisation de 25 kGy doit être justifiée par cette méthode. En particulier, il existe une prescription
spécifiant que les produits doivent être fabriqués dans des circonstances permettant de contrôler la charge
microbienne. Il est essentiel de se conformer aux prescriptions applicables pour l’établissement des propriétés
fondamentales du matériau d’emballage.
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SPÉCIFICATION TECHNIQUE ISO/TS 13409:2002(F)
Stérilisation des produits de santé — Stérilisation par
irradiation — Justification d’une dose de stérilisation de 25 kGy
pour des lots de fabrication de faible volume ou intermittents
1 Domaine d’application
La présente Spécification technique décrit une méthode permettant de justifier de l’adéquation d’une dose de
stérilisation de 25 kGy pour la stérilisation par irradiation de produits présentant une charge microbienne moyenne
inférieure à 1 000 unités formant colonies (ufc) et fabriqués en petites quantités (moins de 1 000 unités de produit).
Cette méthode peut être utilisée pour justifier une dose de stérilisation de 25 kGy dans l’une quelconque des
situations suivantes:
a) un lot unique d’unités de produit;
b) la production initiale d’un nouveau produit, la dose de stérilisation étant établie par une autre méthode;
c) une production de routine de petits lots.
Les informations recueillies lors de l’application de la méthode de justification d’une dose décrite dans la présente
Spécification technique peuvent être appropriées pour satisfaire aux exigences de qualification du produit
applicables au choix d’une dose de stérilisation, telles que spécifiées dans l’ISO 11137:1995 (voir 6.2.2).
2 Références normatives
Les documents normatifs suivants contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente Spécification technique. Pour les références datées, les
amendements ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes
aux accords fondés sur la présente Spécification technique sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les
éditions les plus récentes des documents normatifs indiqués ci-après. Pour les références non datées, la dernière
édition du document normatif en référence s’applique. Les membres de l’ISO et de la CEI possèdent le registre des
Normes internationales en vigueur.
ISO 11137:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux — Prescriptions pour la validation et le contrôle de
routine — Stérilisation par irradiation
ISO 11737-1:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 1: Estimation de
la population de micro-organismes sur les produits
ISO 11737-2:1998, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 2: Essais de
stérilité pratiqués en cours de validation d’un procédé de stérilisation
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente Spécification technique, les termes et définitions suivants s’appliquent.
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ISO/TS 13409:2002(F)
3.1
lot
quantité définie de produit en vrac, intermédiaire ou fini, qui est destiné à être ou censé être uniforme sur le plan
des caractéristiques et de la qualité, et qui a été réalisé pendant un cycle défini de fabrication
3.2
charge microbienne
population de micro-organismes viables sur une unité de produit
NOTE Dans une stérilisation par irradiation, la charge microbienne est déterminée immédiatement avant la stérilisation.
3.3
D
10
dose d’irradiation nécessaire pour éliminer 90 % d’une population microbienne homogène où il est supposé que la
mort des microbes suit une cinétique du premier ordre
NOTE Elle est exprimée en kilograys (kGy).
3.4
essai faussement positif
résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai négatif est interprété comme un positif
3.5
essai faussement négatif
résultat d’un essai de stérilité dans lequel un vrai positif est interprété comme un négatif
3.6
fraction positive
rapport entre le nombre d’essais de stérilité positifs et le nombre total d’essais de stérilité effectués
3.7
essai de stérilité négatif
essai de stérilité qui ne révèle pas de prolifération microbienne détectable après l’incubation
3.8
essai de stérilité positif
essai de stérilité qui révèle une prolifération microbienne détectable après l’incubation
3.9
unité de produit
produit de santé, ensemble de produits ou éléments contenus dans un emballage primaire
3.10
partie servant d’échantillon
SIP («sample item portion»)
partie définie d’une unité de produit de santé qui est soumise à l’essai
3.11
niveau de certitude de stérilité
SAL («sterility assurance level»)
probabilité qu’un micro-organisme viable soit présent sur une unité de produit après stérilisation
-n
NOTE 1 Le niveau de certitude de stérilité est normalement exprimé en 10 .
NOTE 2 Dans le contexte d’une validation, le niveau de certitude de stérilité peut se situer à des niveaux différents de celui
atteint par stérilisation.
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ISO/TS 13409:2002(F)
3.12
dose de stérilisation
dose minimale absorbée nécessaire pour atteindre le niveau de certitude de stérilité spécifié
3.13
audit de dose de stérilisation
mesure prise pour déceler si un changement de la dose de stérilisation est nécessaire ou non
3.14
essai de stérilité
essai réalisé dans le but de déterminer la présence ou l’absence de micro-organismes viables sur des unités de
produits, ou des parties d’unités de produits, lorsqu’elles sont soumises à des conditions de culture définies
3.15
dose de vérification
dose d’irradiation à laquelle des unités de produits, ou des parties de ces unités de produits, sont nominalement
exposées lors de l’expérience de dose de vérification dans le but d’atteindre un niveau de certitude de stérilité
prédéterminé
NOTE Pour cette méthode, la dose de vérification est sélectionnée de manière à atteindre un niveau de certitude de
-1 -1,95
stérilité prédéterminé, compris entre 10 et 10 , la valeur réelle dépendant du nombre d’unités de produit, ou de parties de
celui-ci, utilisées lors de l’expérience de dose de vérification.
4 Sélection et essais d’un produit
4.1 Sélection
4.1.1 Méthode de sélection
La méthode de sélection d’unités de produit en vue d’essais ultérieurs peut influencer le résultat d’essai observé. Il
est préférable de sélectionner les unités de produit au hasard. Lors de la sélection d’unités de produit sur de petits
lots ou sur un lot de produit qui n’est fabriqué que par intermittence, il est particulièrement important que les unités
de produit soient représentatives des modes opératoires et des conditions de traitement. Les unités de produit pour
essais peuvent être sélectionnées sur des articles rejetés durant le procédé de fabrication, sous réserve qu’ils aient
été soumis au même traitement et aux mêmes conditions que le reste du lot.
4.1.2 Partie servant d’échantillon
Chaque fois que cela est possible, il est recommandé d’utiliser une unité de produit entière pour les essais, mais
on sait que ce n’est pas toujours possible. Dans ce cas, une partie sélectionnée de l’unité de produit [partie servant
d’échantillon, SIP («sample item portion»)], facile à manipuler durant les essais, peut lui être substituée. Il convient
que la taille de la SIP soit aussi importante que possible pour une manipulation facile en laboratoire. La SIP peut,
selon le cas, être calculée en fonction de la longueur, de la masse, du volume ou de la surface de l’unité de produit
à contrôler.
La SIP doit représenter de manière fiable la population microbienne soumise au procédé de stérilisation et les
différents éléments des unités de produit complexes. La répartition des micro-organismes viables sur l’unité de
produit doit être étudiée et, s’il est possible de prouver que cette répartition est régulière, la SIP peut être prélevée
sur n’importe quelle partie de l’unité de produit. En l’absence d’une telle preuve, la SIP doit être constituée de
plusieurs parties de l’unité de produit sélectionnées au hasard.
Il convient de préparer 20 SIP et d’effectuer un essai de stérilité conformément à l’ISO 11737-2. Au moins 17 de
ces essais doivent être positifs. Si ce critère n’est pas respecté, une SIP plus importante est requise.
NOTE 1 L’apparition de 17 essais positifs sur les 20 essais de stérilité effectués indique qu’il existe une moyenne de
2 ufc/SIP.
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ISO/TS 13409:2002(F)
NOTE 2 Si toute l’unité de produit est contrôlée, aucun nombre minimal d’essais positifs n’est spécifié pour les échantillons
non irradiés.
Si une unité de produit ou une SIP ne peut pas être contrôlée avec la verrerie disponible en laboratoire, elle peut
être répartie dans deux ou plusieurs récipients qui seront comptés comme une seule unités. Si pendant l’essai de
stérilité l’un des récipients donne un résultat positif, toute l’unité est considérée comme positive.
Si l’unité de produit porte une étiquette spécifiant que seul le circuit de fluide est stérile, il convient de considérer
que le contrôle de circuit de fluide équivaut à un essai sur l’ensemble de l’unité de produit (c’est-à-dire que
SIP = 1,0).
La préparation et l’emballage d’une SIP doivent être effectués dans des conditions permettant de minimiser les
modifications de la charge microbienne. Il convient que la préparation des SIP se fasse dans des conditions
ambiantes contrôlées.
Il convient que les matériaux d’emballage soient identiques à ceux utilisés pour le produit fini.
L’emballage doit être en mesure de supporter les doses d’irradiation devant être délivrées. L’emballage des
produits, ou de parties de ces produits, pour irradiation doit être choisi afin de minimiser la contamination durant les
manipulations suivant l’irradiation.
4.1.3 Sélection des articles pour la justification de la dose de stérilisation de 25 kGy
Une dose de stérilisation de 25 kGy est justifiée pour une unité de produit donnée. La définition d’unité de produit
(voir 3.9) couvre quatre situations:
a) un produit de santé individuel dans son emballage primaire;
b) un ensemble de composants présentés dans un emballage primaire et qui sont assemblés sur le site
d’utilisation afin de constituer un produit de santé avec les accessoires nécessaires à l’utilisation du produit
assemblé;
c) plusieurs dispositifs médicaux identiques dans un emballage primaire; et
d) une trousse comprenant une variété de produits de santé mis en œuvre dans le même acte.
Pour toutes ces situations, l’objectif de la justification est d’établir que 25 kGy est une dose de stérilisation
suffisante pour l’unité de produit.
L’expérimentation réalisée pour justifier la dose de 25 kGy est la détermination de la charge microbienne et la
réalisation d’une expérience de dose de vérification. C’est le résultat de cette expérience qui justifie, au final, la
dose retenue de 25 kGy. Pour les quatre situations a) à d) décrites ci-dessus, la nature du ou des articles utilisés
dans l’exercice de justification de la dose aura également une influence sur la conception et le résultat de l’exercice
de justification, lesquels affecteront à leur tour la décision relative au caractère approprié de la dose de 25 kGy.
Par conséquent, le choix de l’article ou des articles doit être fait sur des bases rationnelles. Compte tenu du fait
que c’est l’unité de produit qui subit le traitement de stérilisation visant à obtenir un article stérile utilisable pour les
soins aux patients, il s’ensuit que, pour chaque situation, il est nécessaire de prendre en considération le mode
d’utilisation du produit de santé dans l’acte clinique, ceci afin de décider du type d’article à utiliser pour l’exercice
de justification. Le Tableau 1 donne des orientations à cet effet.
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ISO/TS 13409:2002(F)
Tableau 1 — Sélection des articles pour la justification de la dose
Unité de produit Article pour l’estimation Article pour l’expérience Raison
de la charge de vérification
microbienne
a) Produit de santé individuel Produit de santé individuel Produit de santé individuel Chaque produit de santé
dans son emballage primaire individuel est utilisé séparément
dans l’acte clinique
b) Ensemble de composants Combinaison de Combinaison de Les composants sont assemblés
présentés dans un composants composants sous la forme d’un produit et
emballage primaire utilisés ensemble dans l’acte
clinique
c) Plusieurs produits de santé Un seul produit de santé Un seul produit de santé Chaque produit de santé est
identiques dans un prélevé de l’emballage prélevé de l’emballage utilisé séparément dans l’acte
emballage primaire primaire primaire clinique
d) Trousse comprenant des Chaque type de produit de Chaque type de produit de Chaque produit de santé est
produits de santé pour le santé santé utilisé séparément dans l’acte
même acte clinique
4.2 Essais microbiologiques
Les déterminations de la charge microbienne et les essais de stérilité, effectués en tant que partie de la présente
Spécification technique, doivent être menés conformément aux pratiques de laboratoire acceptables et
conformément à l’ISO 11737-1 et à l’ISO 11737-2.
La méthode décrite ci-après utilise un seul milieu de culture pour les essais de stérilité. L’utilisation d’un seul milieu
de culture suppose que ce milieu sera optimal pour la culture des organismes aérobies et bistables qui pourraient
survivre. Lorsque cette hypothèse n’est pas valable, cette méthode doit être réalisée en utilisant d’autres milieux et
d’autres conditions d’incubation appropriés.
Un bouillon condensé de caséine de soja, à une température d’incubation de (30 ± 2) °C pendant une durée
d’incubation de 14 jours, est généralement recommandé lorsqu’un seul milieu est utilisé.
4.3 Irradiation du produit
L’irradiation du produit, ou des SIP, doit être conforme à l’ISO 11137:1995, C.1.5.4.
Il est préférable que le produit soit irradié dans son emballage et sous sa forme d’origine. Toutefois, afin de
minimiser et/ou de simplifier les manipulations pendant les essais et de réduire le risque de résultats d’essais
faussement positifs lors des essais de stérilité, le produit peut être démonté et reconditionné avant d’être exposé à
la dose de vérification.
NOTE Les manipulations avant l’irradiation ne sont pas toujours acceptables. Dans certaines circonstances, de telles
manipulations peuvent modifier la réaction des micro-organismes à l’irradiation. Par exemple, les manipulations peuvent altérer
l’environnement chimique (typiquement, la pression d’oxygène) à proximité des micro-organismes.
5 Méthode de justification d’une dose de 25 kGy
5.1 Raisonnement
Cette méthode est une adaptation de la méthode 1 décrite dans l’ISO 11137:1995.
La méthode 1 repose sur la vérification expérimentale que la réponse de la charge microbienne d’un produit à une
irradiation est supérieure à celle d’une population microbienne présentant une répartition normale de résistance
aux radiations; cette vérification est obtenue en effectuant une expérience de dose de vérification sur 100 unités de
produit, ou parties d’unités de produit, l’exigence étant que les résultats de cette expérience soient conformes à
des critères d’acceptation définis, démontrant un niveau de certitude de stérilité [SAL («sterility assurance level»)]
-2
de 10 .
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ISO/TS 13409:2002(F)
La présente méthode est destinée à des produits fabriqués en lots de moins de 1 000 unités
...
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