ISO 11137-2:2012
(Main)Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose
Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose
ISO 11137-2:2011 specifies methods of determining the minimum dose needed to achieve a specified requirement for sterility and methods to substantiate the use of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization dose to achieve a sterility assurance level, SAL, of 10-6. ISO 11137-2:2011 also specifies methods of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the sterilization dose. ISO 11137-2:2011 defines product families for sterilization dose establishment and sterilization dose audit.
Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
L'ISO 11137-2:2011 spécifie des méthodes de détermination de la dose minimale nécessaire pour atteindre une exigence spécifiée de stérilité et des méthodes pour justifier l'utilisation de la dose stérilisante de 25 kGy ou de la dose stérilisante de 15 kGy, pour obtenir un niveau d'assurance de la stérilité, NAS, de 10-6. L'ISO 11137-2:2011 spécifie aussi des méthodes d'audit de la dose stérilisante utilisées pour démontrer l'efficacité continue de la dose stérilisante. L'ISO 11137-2:2011 définit des familles de produits pour l'établissement de la dose stérilisante et l'audit de la dose stérilisante.
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11137-2
Second edition
2012-03-15
Sterilization of health care products —
Radiation —
Part 2:
Establishing the sterilization dose
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
Reference number
ISO 11137-2:2012(E)
©
ISO 2012
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2012
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or
ISO's member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
Contents Page
Foreword . v
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms, definitions and abbreviated terms . 1
3.1 Terms and definitions . 1
3.2 Abbreviated terms . 3
4 Definition and maintenance of product families for dose setting, dose substantiation and
sterilization dose auditing . 4
4.1 General . 4
4.2 Defining product families . 5
4.3 Designation of product to represent a product family for performance of a verification
dose experiment or sterilization dose audit . 5
4.4 Maintaining product families . 7
4.5 Effect of failure of establishment of sterilization dose or of a sterilization dose audit on a
product family . 7
5 Selection and testing of product for establishing the sterilization dose . 7
5.1 Nature of product . 7
5.2 Sample item portion (SIP) . 8
5.3 Manner of sampling . 9
5.4 Microbiological testing . 9
5.5 Irradiation . 10
6 Methods of dose establishment . 10
7 Method 1: dose setting using bioburden information . 11
7.1 Rationale . 11
7.2 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden greater than or equal
to 1,0 for multiple production batches . 12
7.3 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden greater than or equal
to 1,0 for a single production batch . 17
7.4 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden in the range 0,1 to 0,9 for
multiple or single production batches . 19
8 Method 2: Dose setting using fraction positive information from incremental dosing to
determine an extrapolation factor . 20
8.1 Rationale . 20
8.2 Procedure for Method 2A . 21
8.3 Procedure for Method 2B . 24
9 Method VD — Substantiation of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization dose . 28
max
9.1 Rationale . 28
25
9.2 Procedure for Method VD for multiple production batches . 29
max
25
9.3 Procedure for Method VD for a single production batch . 34
max
15
9.4 Procedure for Method VD for multiple production batches . 36
max
15
9.5 Procedure for Method VD for a single production batch . 40
max
10 Sterilization dose audit . 43
10.1 Purpose and frequency . 43
© ISO 2012 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
10.2 Procedure for auditing a sterilization dose established using Method 1, Method 2A or
Method 2B .43
25
10.3 Procedure for auditing a sterilization dose substantiated using Method VD or
max
15
Method VD .46
max
10.4 Failure of a sterilization dose audit .50
11 Worked examples .50
11.1 Worked examples for Method 1 .50
11.2 Worked examples for Method 2 .53
11.3 Worked examples for Method VD .63
max
11.4 Worked example of a sterilization dose audit for a dose established using Method 1, the
findings from which necessitated augmentation of the sterilization dose.65
11.5 Worked example of a sterilization dose audit for a dose established using Method 2A, the
findings from which necessitated augmentation of the sterilization dose.66
11.6 Worked example of a sterilization dose audit for a sterilization dose substantiated using
25
Method VD .67
max
Bibliography .69
iv © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 11137-2 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 11137-2:2006), which has been technically
revised.
ISO 11137 consists of the following parts, under the general title Sterilization of health care products —
Radiation:
Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical
devices
Part 2: Establishing the sterilization dose
Part 3: Guidance on dosimetric aspects
© ISO 2012 – All rights reserved v
---------------------- Page: 5 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
Introduction
This part of ISO 11137 describes methods that can be used to establish the sterilization dose in accordance
with one of the two approaches specified in 8.2 of ISO 11137-1:2006. The methods used in these approaches
are:
dose setting to obtain a product-specific dose;
dose substantiation to verify a preselected dose of 25 kGy or 15 kGy.
The basis of the dose setting methods described in this part of ISO 11137 (Methods 1 and 2) owe much to the
[19][20][21] [10][11]
ideas first propounded by Tallentire . Subsequently, standardized protocols were developed ,
which formed the basis of the dose setting methods detailed in the AAMI Recommended Practice for
[6][8]
Sterilization by Gamma Radiation .
Methods 1 and 2 and the associated sterilization dose audit procedures use data derived from the inactivation
of the microbial population in its natural state on product. The methods are based on a probability model for
the inactivation of microbial populations. The probability model, as applied to bioburden made up of a mixture
of various microbial species, assumes that each such species has its own unique D value. In the model, the
10
probability that an item will possess a surviving microorganism after exposure to a given dose of radiation is
defined in terms of the initial number of microorganisms on the item prior to irradiation and the D values of
10
the microorganisms. The methods involve performance of tests of sterility on product items that have received
doses of radiation lower than the sterilization dose. The outcome of these tests is used to predict the dose
needed to achieve a predetermined sterility assurance level (SAL).
Methods 1 and 2 can also be used to substantiate 25 kGy if, on performing a dose setting exercise, the
–6
derived sterilization dose for an SAL of 10 is less than or equal to 25 kGy. The basis of the method devised
[16]
specifically for substantiation of 25 kGy, Method VD , was put forward by Kowalski and Tallentire .
max
Subsequent evaluations involving computational techniques demonstrated that the underlying principles were
[15]
soundly based and field trials confirmed that Method VD is effective in substantiating 25 kGy for a wide
max
[18]
variety of medical devices manufactured and assembled in different ways .
A standardized procedure for the use of VD for substantiation of a sterilization dose of 25 kGy has been
max
published in the AAMI Technical Information Report Sterilization of health care products — Radiation
[7]
sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose — Method VD , a text on which the
max
method described herein is largely based. Method VD is founded on dose setting Method 1 and, as such, it
max
possesses the high level of conservativeness characteristic of Method 1. In a similar manner to the dose
setting methods, it involves performance of tests of sterility on product items that have received a dose of
radiation lower than the sterilization dose. The outcomes of these tests are used to substantiate that 25 kGy
–6
achieves an SAL of 10 .
To link the use of VD for the substantiation of a particular preselected sterilization dose, the numerical value
max
of the latter, expressed in kilograys, is included as a superscript to the VD symbol. Thus, for substantiation
max
25
of a sterilization dose of 25 kGy, the method is designated Method VD .
max
15 25
Method VD is based on the same principles as Method VD . The test procedure is similar to that of
max max
25 15
Method VD , but Method VD is limited to product with an average bioburden less than or equal to
max max
1,5. The outcomes of the associated tests of sterility are used to substantiate that 15 kGy achieve a sterility
–6
assurance level of 10 .
This part of ISO 11137 also describes methods that can be used to carry out sterilization dose audits in
accordance with ISO 11137-1:2006, Clause 12. Following establishment of the sterilization dose, sterilization
dose audits are performed routinely to confirm that the sterilization dose continues to achieve the desired SAL.
vi © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 6 ----------------------
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11137-2:2012(E)
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 2:
Establishing the sterilization dose
1 Scope
This part of ISO 11137 specifies methods for determining the minimum dose needed to achieve a specified
requirement for sterility and methods to substantiate the use of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization dose to
–6
achieve a sterility assurance level, SAL, of 10 . This part of ISO 11137 also specifies methods of sterilization
dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the sterilization dose.
This part of ISO 11137 defines product families for sterilization dose establishment and sterilization dose audit.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 11137-1:2006, Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for the
development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11737-1, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 1: Determination of a
population of microorganisms on products
ISO 11737-2, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 2: Tests of sterility performed
in the definition, validation and maintenance of a sterilization process
3 Terms, definitions and abbreviated terms
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11137-1 and the following apply.
3.1 Terms and definitions
3.1.1
batch
defined quantity of product, intended or purported to be uniform in character and quality, which has been
produced during a defined cycle of manufacture
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.1]
3.1.2
bioburden
population of viable microorganisms on or in product and/or sterile barrier system
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.2]
© ISO 2012 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
3.1.3
false positive
test result interpreted as growth arising from the product, or portions thereof, tested when either growth
resulted from extraneous microbial contamination or turbidity occurred from interaction between the product,
or portions thereof, and the test medium
3.1.4
fraction positive
quotient in which the number of positive tests of sterility is given by the numerator and the number of tests
performed is given by the denominator
3.1.5
incremental dose
dose within a series of doses applied to a number of product, or portions thereof, and used in a dose setting
method to obtain or confirm the sterilization dose
3.1.6
negative test of sterility
test result for which there is no detectable microbial growth from product, or portions thereof, subjected to a
test of sterility
3.1.7
packaging system
combination of the sterile barrier system and protective packaging
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.28]
3.1.8
positive test of sterility
test result for which there is detectable microbial growth from product, or portions thereof, subjected to a test
of sterility
3.1.9
sample item portion
SIP
defined portion of a health care product that is tested
3.1.10
standard distribution of resistances
SDR
reference set of resistances of microorganisms and corresponding probabilities of occurrence
3.1.11
sterile barrier system
minimum package that prevents ingress of microorganisms and allows aseptic presentation of product at the
point of use
3.1.12
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization
–6 –3
NOTE The term SAL takes a quantitative value, generally 10 or 10 . When applying this quantitative value to
–6 –3
assurance of sterility, an SAL of 10 has a lower value but provides a greater assurance of sterility than an SAL of 10 .
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.46]
2 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
3.1.13
sterilization dose audit
exercise undertaken to confirm the appropriateness of an established sterilization dose
3.1.14
test of sterility
technical operation performed as part of development, validation, or requalification to determine the presence
or absence of viable microorganisms on product or portions thereof
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.54]
3.1.15
verification dose
–2
dose of radiation predicted to give a predetermined SAL greater than or equal to 10 used in establishing the
sterilization dose
3.2 Abbreviated terms
3.2.1
A
dose to adjust the median ffp dose downwards to the FFP dose
3.2.2
CD*
number of positive tests of sterility obtained from tests performed individually on 100 product items irradiated
in a Method 2 verification dose experiment
3.2.3
d *
dose derived from an incremental dose experiment performed on product items drawn from a given production
batch
3.2.4
D*
2
initial estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items
NOTE Generally, it is the median of the three d * values derived for a given product.
3.2.5
D**
2
final estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items, which is used in the calculation of the
sterilization dose
3.2.6
DD*
highest dose delivered in a Method 2 verification dose experiment
3.2.7
DS
estimate of the D value of microorganisms present on product after exposure to DD*
10
3.2.8
D value
D value
10
time or dose required to achieve inactivation of 90 % of a population of the test microorganism under stated
conditions
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.11]
NOTE For the purposes of this part of ISO 11137, D applies to the radiation dose only and not to time.
10
© ISO 2012 – All rights reserved 3
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
3.2.9
first fraction positive dose
ffp
lowest dose of an incremental dose series, applied to product items drawn from a given production batch, at
which at least one of the associated 20 tests of sterility is negative
3.2.10
First Fraction Positive dose
FFP
dose at which 19 positives out of the 20 tests of sterility are expected to occur, calculated by subtracting A
from the median of three ffp doses
3.2.11
First No Positive dose
FNP
–2
estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items, that is used in the calculation of DS
3.2.12
15
VD
max
–6
maximal verification dose for a given bioburden, consistent with the attainment of an SAL of 10 at
a specified sterilization dose of 15 kGy
3.2.13
25
VD
max
–6
maximal verification dose for a given bioburden, consistent with the attainment of an SAL of 10 at
a specified sterilization dose of 25 kGy
4 Definition and maintenance of product families for dose setting, dose
substantiation and sterilization dose auditing
4.1 General
The establishment of a sterilization dose and the carrying out of sterilization dose audits are activities that are
part of process definition (see Clause 8 of ISO 11137-1:2006) and maintaining process effectiveness
(see Clause 12 of ISO 11137-1:2006). For these activities, product may be grouped into families; definition of
product families is based principally on the numbers and types of microorganisms present on or in product
(the bioburden). The type of microorganism is indicative of its resistance to radiation. Variables such as
density and product configuration within its packaging system are not considered in the establishment of these
product families because they are not factors that influence bioburden.
In using product families for establishing the sterilization dose and for carrying out sterilization dose audits, it
is important to be aware of risks such as reduction in the ability to detect an inadvertent change within the
manufacturing process that influences the effectiveness of sterilization. Furthermore, the use of a single
product to represent the product family might not detect changes that occur in other members of the product
family. The risk associated with a reduction in ability to detect changes in other members of the product family
should be evaluated and a plan for maintaining product families developed and implemented before
proceeding.
NOTE See ISO 14971 for guidance related to risk management.
4 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
4.2 Defining product families
4.2.1 The criteria for defining a product family shall be documented. Product shall be assessed against
these criteria and the similarities between potential product family members considered. Consideration shall
include all product-related variables that affect bioburden, including, but not limited to:
a) nature and sources of raw materials, including the effect, if any, of raw materials that might be sourced
from more than one location;
b) components;
c) product design and size;
d) manufacturing processes;
e) manufacturing equipment;
f) manufacturing environment;
g) manufacturing location.
The outcome of the assessment and considerations shall be recorded (see ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.2.2 Product shall only be included in a product family if it is demonstrated that the product-related
variables (see 4.2.1) are similar and under control.
4.2.3 To include product within a product family, it shall be demonstrated that bioburden comprises similar
numbers and types of microorganisms.
4.2.4 Inclusion of product from more than one manufacturing location in a product family shall be
specifically justified and recorded (see ISO 11137-1:2006, 4.1.2). Consideration shall be given to the effect on
bioburden of:
a) geographic and/or climatic differences between locations;
b) any differences in the control of the manufacturing processes or environment;
c) sources of raw materials and processing adjuvants (e.g. water).
4.3 Designation of product to represent a product family for performance of a verification
dose experiment or sterilization dose audit
4.3.1 Product to represent a product family
4.3.1.1 The number and types of microorganisms on or in product shall be used as the basis for selecting
product to represent a product family.
4.3.1.2 A product family shall be represented by:
a) the master product (see 4.3.2), or
b) an equivalent product (see 4.3.3), or
c) a simulated product (see 4.3.4).
© ISO 2012 – All rights reserved 5
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
4.3.1.3 A formal, documented assessment shall be undertaken to decide which of the three potential
representative products in 4.3.1.2 is appropriate. In this assessment, consideration shall be given to the
following:
a) number of microorganisms comprising the bioburden;
b) types of microorganisms comprising the bioburden;
c) environment in which the microorganisms occur;
d) size of product;
e) number of components;
f) complexity of product;
g) degree of automation during manufacture;
h) manufacturing environment.
4.3.2 Master product
A member of a product family shall only be considered a master product if assessment (see 4.3.1.3) indicates
that the member presents a challenge that is greater than that of all other product family members. In some
situations, there can be several products within the product family, each of which could be considered as the
master product. In such circumstances, any one of these products may be selected as the master product to
represent the family, either a) at random, or b) according to a documented procedure to include the different
products that could be considered as master products.
4.3.3 Equivalent product
A group of product shall only be considered equivalent if assessment (see 4.3.1.3) indicates that group
members require the same sterilization dose. Selection of the equivalent product to represent the family shall
be either a) at random, or b) according to a documented procedure to include different members of the
product family. The manufacturing volume and availability of product should be considered in the selection of
the equivalent product to represent the product family.
4.3.4 Simulated product
A simulated product shall only represent a product family if it constitutes an equivalent or greater challenge to
the sterilization process than that provided by members of the product family. Simulated product shall be
packaged in a manner and with materials used for the actual product.
NOTE A simulated product is not intended for clinical use; it is fabricated solely for the establishment or maintenance
of the sterilization dose.
A simulated product might be:
a) one which is similar to the actual product in terms of materials and size, and subjected to similar
manufacturing processes, e.g. a piece of the material used for implants that goes through the entire
manufacturing process, or
b) a combination of components from product within the product family that would not typically be combined
for use, e.g. a tubing set containing multiple filters, clamps and stopcocks that are components of other
products within the product family.
6 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 12 ----------------------
ISO 11137-2:2012(E)
4.4 Maintaining product families
4.4.1 Periodic review
Review shall be performed at a specified frequency to ensure that product families and product used to
represent each product family remain valid. Responsibility for reviews of product and/or processes that might
affect membership of product families shall be allocated to competent personnel. Such a review shall be
performed at least annually. The outcome of the review shall be recorded in accordance with
ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.4.2 Modification to product and/or manufacturing process
Modifications to product, such as raw materials (nature and source), components or product design (including
size), and/or modifications to the manufacturing process, such as equipment, environment or location, shall be
assessed through a formal, documented change control system. Such modifications can alter the basis on
which the product family was defined or the basis on which the selection of product to represen
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11137-2
Deuxième édition
2012-03-15
Stérilisation des produits de santé —
Irradiation —
Partie 2:
Établissement de la dose stérilisante
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 2: Establishing the sterilization dose
Numéro de référence
ISO 11137-2:2012(F)
©
ISO 2012
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2012
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée sous
quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l'accord écrit
de l'ISO à l'adresse ci-après ou du comité membre de l'ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
Sommaire Page
Avant-propos . v
Introduction . vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes, définitions et abréviations . 1
3.1 Termes et définitions . 1
3.2 Abréviations . 3
4 Définition et maintenance des familles de produits pour la détermination de la dose, la
justification de la dose et l'audit de la dose stérilisante . 4
4.1 Généralités . 4
4.2 Définition des familles de produits . 5
4.3 Désignation d'un produit pour représenter une famille de produits pour l'exécution de
l'expérimentation de la dose de vérification ou de l'audit de la dose stérilisante . 6
4.4 Mise à jour des familles de produits . 7
4.5 Effet de l'échec de l'établissement de la dose stérilisante ou d'un audit de la dose
stérilisante sur une famille de produits . 7
5 Choix et essai de produit pour l'établissement de la dose stérilisante . 8
5.1 Nature du produit . 8
5.2 Portion de produit échantillonné (SIP) . 9
5.3 Méthodes d'échantillonnage . 10
5.4 Essais microbiologiques . 10
5.5 Irradiation . 10
6 Méthodes d'établissement de la dose . 11
7 Méthode 1: Détermination de la dose à l'aide des informations de charge biologique . 11
7.1 Justification . 11
7.2 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits ayant une charge biologique
moyenne supérieure ou égale à 1,0 pour des lots de production multiples . 12
7.3 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits ayant une charge biologique
moyenne supérieure ou égale à 1,0 pour un lot de production unique . 18
7.4 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits ayant une charge biologique
moyenne dans la plage de 0,1 à 0,9 inclus pour des lots de production multiples ou pour
un lot de production unique . 20
8 Méthode 2: Détermination de la dose à l'aide des informations de fraction positive du
dosage incrémental pour déterminer un facteur d'extrapolation . 21
8.1 Justification . 21
8.2 Mode opératoire pour la Méthode 2A . 22
8.3 Mode opératoire pour la Méthode 2B . 26
9 Méthode VD — Justification de la dose stérilisante de 25 kGy ou de 15 kGy . 30
max
9.1 Justification . 30
25
9.2 Mode opératoire pour la Méthode VD pour les lots de production multiples . 30
max
25
9.3 Mode opératoire pour la Méthode VD pour un lot de production unique . 36
max
15
9.4 Mode opératoire pour la Méthode VD pour les lots de production multiples . 39
max
15
9.5 Mode opératoire pour la Méthode VD pour un lot de production unique . 42
max
10 Audit de la dose stérilisante . 45
10.1 Objet et fréquence . 45
© ISO 2012 – Tous droits réservés iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
10.2 Mode opératoire d'audit de la dose stérilisante établie à l'aide de la Méthode 1, la
Méthode 2A ou la Méthode 2B .45
25
10.3 Mode opératoire d'audit de la dose stérilisante justifiée à l'aide des Méthodes VD ou
max
15
VD .49
max
10.4 Échec d'un audit de la dose stérilisante .54
11 Exemples d'application .54
11.1 Exemples d'application pour la Méthode 1 .54
11.2 Exemples d'application pour la Méthode 2 .57
11.3 Exemples d'application pour la méthode VD .69
max
11.4 Exemple d'application d'un audit de dose stérilisante pour une dose établie à l'aide de la
Méthode 1, ses résultats nécessitant une augmentation de la dose stérilisante .71
11.5 Exemple d'application d'un audit de dose stérilisante pour une dose établie à l'aide de la
Méthode 2A, ses résultats nécessitant une augmentation de la dose stérilisante .72
11.6 Exemple d'application d'un audit de dose stérilisante pour une dose stérilisante justifiée
25
à l'aide de la méthode VD .74
max
Bibliographie .75
iv © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 11137-2 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 11137-2:2006), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 11137 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Stérilisation des produits de
santé — Irradiation:
Partie 1: Exigences relatives à la mise au point, à la validation et au contrôle de routine d'un procédé de
stérilisation pour les dispositifs médicaux
Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
Partie 3: Directives relatives aux aspects dosimétriques
© ISO 2012 – Tous droits réservés v
---------------------- Page: 5 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
Introduction
La présente partie de l'ISO 11137 décrit des méthodes qui peuvent être utilisées pour établir la dose
stérilisante conformément à l'une des deux approches spécifiées dans l'ISO 11137-1:2006, 8.2. Les méthodes
utilisées dans ces approches sont:
une détermination de la dose pour obtenir une dose spécifique au produit;
une justification de la dose pour vérifier une dose présélectionnée de 25 kGy ou de 15 kGy.
La base des méthodes de détermination de la dose décrites dans la présente partie de l'ISO 11137
[19][20][21]
(Méthodes 1 et 2) doit beaucoup aux idées initialement soumises par Tallentire . Par la suite, des
[10][11]
protocoles normalisés ont été développés , formant la base des méthodes de détermination de la dose
[6][8]
décrites dans Recommended Practice for Sterilization by Gamma Radiation de l'AAMI .
Les Méthodes 1 et 2 et les modes opératoires d'audit de la dose stérilisante associés utilisent des données
dérivées de l'inactivation de la population microbienne dans son état naturel sur le produit. Les méthodes sont
fondées sur un modèle probabiliste pour l'inactivation des populations microbiennes. Le modèle probabiliste,
tel qu'il est appliqué à la charge biologique constituée d'un mélange de différentes espèces microbiennes,
admet que chacune de ces espèces possède sa propre valeur unique de D . Dans le modèle, la probabilité
10
pour qu'un élément puisse présenter un micro-organisme survivant après l'exposition à une dose de radiation
donnée est définie par le nombre initial de micro-organismes sur l'élément avant l'irradiation et les valeurs de
D des micro-organismes. Les méthodes impliquent l'exécution des contrôles de stérilité sur les éléments de
10
produit qui ont reçu des doses de radiation inférieures à la dose stérilisante. Le résultat de ces contrôles est
utilisé pour prévoir la dose nécessaire pour obtenir un niveau d'assurance de la stérilité, NAS, prédéterminé.
Les Méthodes 1 et 2 peuvent également être utilisées pour justifier une dose de 25 kGy si, en effectuant un
6
exercice de détermination de la dose, la dose stérilisante dérivée pour un NAS de 10 est ≤25 kGy. La base
de la méthode spécifiquement conçue pour la justification d'une dose de 25 kGy, Méthode VD , a été
max
[16]
avancée par Kowalski et Tallentire . Les évaluations suivantes impliquant des techniques informatiques ont
[15]
démontré que les principes qui les sous-tendent ont été solidement établis et les essais sur le terrain ont
est efficace pour la justification d'une dose de 25 kGy pour une grande
confirmé que la Méthode VD
max
[18]
variété de dispositifs médicaux fabriqués et assemblés de différentes façons .
Un mode opératoire normalisé applicable à l'utilisation de la Méthode VD pour la justification de la dose
max
stérilisante de 25 kGy a été publié dans le «Technical Information Report Sterilization of health care
products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose — Method VD de
max
l'AAMI» (AAMI TIR27), un texte sur lequel la méthode décrite ici est largement fondée. La Méthode VD est
max
fondée sur la détermination de la dose de la Méthode 1 et, en tant que telle, possède le haut niveau de
caractéristique d'aptitude de conservation de la Méthode 1. D'une manière similaire aux méthodes de
détermination de la dose, elle implique l'exécution des contrôles de stérilité sur les éléments de produit qui ont
reçu une dose de radiation inférieure à la dose stérilisante. Les résultats de ces contrôles sont utilisés pour
6
justifier que la dose de 25 kGy atteigne un NAS de 10 .
Pour distinguer les deux applications possibles de la méthode VD pour la justification d'une dose
max
stérilisante présélectionnée particulière, la valeur numérique de cette dernière, exprimée en kilograys, est
ajoutée en exposant au symbole de VD . Ainsi, pour la justification d'une dose stérilisante de 25 kGy, la
max
25
méthode est désignée par Méthode VD .
max
15 25
La Méthode VD est fondée sur les mêmes principes que la Méthode VD . Le mode opératoire
max max
25 15
, mais la Méthode VD est limitée aux produits ayant
d'essai est similaire à celui de la Méthode VD
max max
une charge biologique moyenne inférieure ou égale à 1,5. Les résultats des contrôles de stérilité associés
6
sont utilisés pour justifier que la dose de 15 kGy atteigne un niveau d'assurance de la stérilité de 10 .
vi © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
La présente partie de l'ISO 11137 décrit aussi des méthodes qui peuvent être utilisées pour exécuter des
audits de la dose stérilisante conformément à l'ISO 11137-1:2006, Article 12. À la suite de l'établissement de
la dose stérilisante, des audits de la dose stérilisante sont effectués en routine pour confirmer que la dose
stérilisante continue à atteindre le NAS désiré.
© ISO 2012 – Tous droits réservés vii
---------------------- Page: 7 ----------------------
NORME INTERNATIONALE ISO 11137-2:2012(F)
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 2:
Établissement de la dose stérilisante
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 11137 spécifie des méthodes de détermination de la dose minimale nécessaire
pour atteindre une exigence spécifiée de stérilité et des méthodes pour justifier l'utilisation de la dose
stérilisante de 25 kGy ou de la dose stérilisante de 15 kGy, pour obtenir un niveau d'assurance de la stérilité,
6
NAS, de 10 . Elle spécifie aussi des méthodes d'audit de la dose stérilisante utilisées pour démontrer
l'efficacité continue de la dose stérilisante.
La présente partie de l'ISO 11137 définit des familles de produits pour l'établissement de la dose stérilisante
et l'audit de la dose stérilisante.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables à l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence (y compris les éventuels amendements) s'applique.
ISO 11137-1:2006, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 1: Exigences relatives à la mise
au point, à la validation et au contrôle de routine d'un procédé de stérilisation pour les dispositifs médicaux
ISO 11737-1, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 1: Détermination
d'une population de micro-organismes sur des produits
ISO 11737-2, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 2: Contrôles de
stérilité pratiqués au moment de la définition, de la validation et de la maintenance d'un procédé de
stérilisation
3 Termes, définitions et abréviations
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 11137-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1 Termes et définitions
3.1.1
lot
quantité donnée de produit, destinée ou censée être de nature et de qualité uniformes et qui a été fabriquée
pendant un cycle de fabrication défini
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.1]
© ISO 2012 – Tous droits réservés 1
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
3.1.2
charge biologique
population de micro-organismes viables sur ou dans un produit et/ou un système de barrière stérile
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.2]
3.1.3
faux positif
résultat d'essai interprété comme une prolifération provenant du produit soumis à essai ou de parties de
celui-ci, lorsque la prolifération a résulté d'une contamination microbienne externe ou lorsqu'une turbidité s'est
produite à partir de l'interaction entre le produit ou des parties de celui-ci et le milieu d'essai
3.1.4
fraction positive
quotient obtenu en divisant le nombre de contrôles positifs de stérilité par le nombre de contrôles effectués
3.1.5
dose incrémentale
dose d'une série de doses appliquées à une quantité de produit ou à des parties de celui-ci et utilisée dans
une méthode de détermination de dose pour obtenir ou confirmer la dose stérilisante
3.1.6
contrôle négatif de stérilité
résultat d'essai pour lequel il n'existe pas de prolifération microbienne détectable à partir du produit ou d'une
partie de celui-ci soumis à un contrôle de stérilité
3.1.7
système d'emballage
combinaison du système de barrière stérile et de l'emballage de protection
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.28]
3.1.8
contrôle positif de stérilité
résultat d'essai pour lequel il existe une prolifération microbienne détectable à partir du produit ou d'une partie
de celui-ci soumis à un contrôle de stérilité
3.1.9
partie de l'objet échantillonné
SIP
partie définie du produit de santé qui est soumis à essai
3.1.10
distribution normale des résistances
DNR
ensemble de référence des résistances de micro-organismes et des probabilités correspondantes
d'occurrence
3.1.11
système de barrière stérile
emballage minimal qui empêche l'entrée de micro-organismes et permet une présentation aseptique du
produit au point d'utilisation
2 © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
3.2.12
niveau d'assurance de la stérilité
NAS
probabilité de présence d'un seul micro-organisme viable sur un produit après la stérilisation
6 3
NOTE Le terme NAS prend une valeur quantitative, en général 10 ou 10 . Lorsqu'on applique ces valeurs
6
quantitatives à l'assurance de la stérilité, un NAS de 10 représente une valeur inférieure, mais procure une meilleure
3
assurance de la stérilité qu'un NAS de 10 .
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.46]
3.1.13
audit de la dose stérilisante
exercice effectué pour confirmer le caractère approprié d'une dose stérilisante établie
3.1.14
contrôle de stérilité
opération technique effectuée dans le cadre du développement, de la validation ou de la requalification visant
à déterminer la présence ou l'absence de micro-organismes viables sur le produit ou sur des portions de
produit
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.54]
3.1.15
dose de vérification
2
dose de radiation prévue pour donner un NAS prédéterminé supérieur ou égal à 10 , utilisée dans
l'établissement de la dose stérilisante
3.2 Abréviations
3.2.1
A
dose pour ajuster à la baisse la dose pfp médiane à la dose PFP
3.2.2
CD*
nombre de contrôles positifs de stérilité obtenus à partir des contrôles effectués individuellement sur
100 éléments de produit irradiés dans une expérimentation de dose de vérification suivant la Méthode 2
3.2.3
d*
dose dérivée d'une expérimentation de dose incrémentale, effectuée sur des éléments de produit portant sur
un lot de production donné
3.2.4
D*
2
estimation initiale de la dose pour atteindre un NAS de 10 pour les éléments soumis à essai
NOTE En général, il s'agit de la médiane de trois valeurs de d* dérivées pour un produit donné.
3.2.5
D**
2
estimation finale de la dose pour atteindre un NAS de 10 pour les éléments soumis à essai, utilisée dans le
calcul de la dose stérilisante
3.2.6
DD*
plus forte dose délivrée dans une expérimentation de dose de vérification suivant la Méthode 2
© ISO 2012 – Tous droits réservés 3
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
3.2.7
DS
estimation de la valeur de D des micro-organismes présents sur le produit après l'exposition à la dose DD*
10
3.2.8
valeur de D
valeur de D
10
temps ou dose nécessaire pour inactiver 90 % d'une population de micro-organismes d'essai dans des
conditions établies
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.11]
NOTE Pour les besoins de la présente partie de l'ISO 11137-2, D s'applique uniquement à la dose de radiation et
10
non au temps.
3.2.9
dose de première fraction positive
pfp
plus faible dose d'une série de doses incrémentales, appliquée aux éléments de produit portant sur un lot de
production donné, à laquelle au moins l'un des 20 contrôles de stérilité associés est négatif
3.2.10
dose de Première Fraction Positive
PFP
dose à laquelle 19 contrôles positifs de stérilité sur 20 sont attendus, calculée en soustrayant A de la médiane
de trois doses pfp
3.2.11
dose de Premier Non Positif
PNP
2
estimation de la dose pour atteindre un NAS de 10 pour les éléments soumis à essai, utilisée dans le calcul
de DS
3.2.12
15
VD
max
dose de vérification maximale pour une charge biologique donnée, compatible avec l'obtention d'un NAS de
6
10 à une dose stérilisante spécifiée de 15 kGy
3.2.13
25
VD
max
dose de vérification maximale pour une charge biologique donnée, compatible avec l'obtention d'un NAS de
6
10 à une dose stérilisante spécifiée de 25 kGy
4 Définition et maintenance des familles de produits pour la détermination de la
dose, la justification de la dose et l'audit de la dose stérilisante
4.1 Généralités
L'établissement d'une dose stérilisante et la conduite d'audits de la dose stérilisante sont des activités qui font
partie du procédé de stérilisation bien défini (voir l'ISO 11137-1:2006, Article 8) et du processus destiné à
maintenir l'efficacité du procédé (voir l'ISO 11137-1:2006, Article 12). Pour ces activités, les produits peuvent
être regroupés en familles, la définition des familles de produits est principalement fondée sur les nombres et
les types de micro-organismes présents sur ou dans le produit (la charge biologique). Le type de micro-
organisme est indicatif de sa résistance aux radiations. Des variables telles que la densité et la configuration
du produit dans son emballage ne sont pas considérées dans l'établissement de ces familles de produits,
parce qu'elles ne sont pas des facteurs qui influencent la charge biologique.
4 © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
En utilisant des familles de produits pour l'établissement de la dose stérilisante et pour la réalisation d'audits
de la dose stérilisante, il est important d'être attentif aux risques, tels que la réduction de l'aptitude à détecter
un changement par inadvertance dans le procédé de fabrication, qui influencent l'efficacité de la stérilisation.
De plus, l'utilisation d'un seul produit pour représenter une famille de produits peut ne pas mettre en évidence
des changements se produisant pour d'autres membres de la famille de produits. Il convient d'évaluer le
risque associé à la diminution de l'aptitude à détecter des modifications pour d'autres membres de la famille
de produits et de développer et mettre en œuvre un plan de maintenance des familles de produits avant toute
action.
NOTE Voir l'ISO 14971 pour les lignes directrices relatives à la gestion des risques.
4.2 Définition des familles de produits
4.2.1 Les critères de définition d'une famille de produits doivent être documentés. Le produit doit être
évalué suivant ces critères et les similarités entre les membres potentiels d'une famille de produits doivent
être prises en compte. Cette prise en considération doit inclure toutes les variables relatives au produit qui ont
un impact sur la charge biologique et notamment
a) la nature et les sources des matières premières, y compris l'effet, s'il existe, des matières premières qui
peuvent provenir de plusieurs sites,
b) les composants,
c) la conception du produit et sa taille,
d) les procédés de fabrication,
e) l'équipement de fabrication,
f) l'environnement de fabrication,
g) le site de fabrication.
Le résultat de l'évaluation et des prises en compte doivent être consignés dans un enregistrement (voir
l'ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.2.2 Le produit ne doit être inclus dans une famille de produits que s'il est démontré que les variables
relatives au produit (voir 4.2.1) sont similaires à celles de la famille et sont sous contrôle.
4.2.3 Pour inclure un produit dans une famille de produits, il doit être démontré que la charge biologique
comprend des nombres et des types de micro-organismes similaires.
4.2.4 L'inclusion d'un produit provenant de plusieurs sites de fabrication dans une famille de produits doit
être spécifiquement justifiée et consignée dans un enregistrement (voir l'ISO 11137-1:2006, 4.1.2). Il faut
prendre en compte l'effet de la charge biologique sur
a) les différences géographiques ou climatiques entre les sites,
b) toutes les différences dans le contrôle des procédés de fabrication ou de l'environnement,
c) les sources de matières premières et les adjuvants de procédé (par exemple l'eau).
© ISO 2012 – Tous droits réservés 5
---------------------- Page: 12 ----------------------
ISO 11137-2:2012(F)
4.3 Désignation d'un produit pour représenter une famille de produits pour l'exécution de
l'expérimentation de la dose de vérification ou de l'audit de la dose stérilisante
4.3.1 Produit pour représenter une famille de produits
4.3.1.1 Le nombre et les types de micro-organismes sur ou dans le produit doivent être utilisés comme
base de sélection d'un produit pour représenter la famille de produits.
4.3.1.2 Une famille de produits doit être représentée par
a) le produit principal (voir 4.3.2), ou
b) un produit équivalent (voir 4.3.3), ou
c) un produit simulé (voir 4.3.4).
4.3.1.3 Une évaluation formelle documentée doit être effectuée pour décider lequel des trois produits
représentatifs potentiels cités en 4.3.1.2 est approprié. Dans cette évaluation, il faut prendre en compte les
points suivants:
a) le nombre de micro-organismes constituant la charge biologique;
b) les types de micro-organismes constituant la charge biologique;
c) l'environnement dans lequel les micro-organismes surviennent;
d) la taille du produit;
e) le nombre de composants;
f) la complexité du produit;
g) le degré d'automatisation durant la fabrication;
h) l'environnement de fabrication.
4.3.2 Produit principal
Un membre d'une famille de produits ne doit être considéré comme produit principal que si l'évaluation
(voir 4.3.1.3) indique que le membre présente une épreuve supérieure à celle de tous les autres membres de
la famille de produits. Dans certaines situations, il peut exister plusieurs produits dans la famille de produits
qui pourraient être considérés comme étant le produit principal. Dans de telles circonstances, n'importe lequel
de ces produits peut être sélectionné en tant que produit principal pour représenter la famille, soit a) de
manière aléatoire, soit b) selon un mode opératoire documenté pour inclure les différents produits qui sont
susceptibles d'être considérés comme des produits principaux.
4.3.3
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.