ISO 11137-2:2013
(Main)Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose
Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose
ISO 11137-2:2013 specifies methods for determining the minimum dose needed to achieve a specified requirement for sterility and methods to substantiate the use of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization dose to achieve a sterility assurance level, SAL, of 10−6. ISO 11137-2:2013 also specifies methods of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the sterilization dose. ISO 11137-2:2013 defines product families for sterilization dose establishment and sterilization dose audit.
Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
L'ISO 11137-2:2013 spécifie des méthodes de détermination de la dose minimale nécessaire pour satisfaire à une exigence spécifiée de stérilité, ainsi que des méthodes pour justifier l'utilisation de la dose stérilisante de 25 kGy ou 15 kGy, pour obtenir un niveau d'assurance de la stérilité (NAS) de 10−6. Elle spécifie également des méthodes d'audit de la dose stérilisante utilisées pour démontrer l'efficacité continue de la dose stérilisante. L'ISO 11137-2:2013 définit des familles de produits pour l'établissement de la dose stérilisante et l'audit de la dose stérilisante.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11137-2
Third edition
2013-06-01
Sterilization of health care
products — Radiation —
Part 2:
Establishing the sterilization dose
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
Reference number
©
ISO 2013
© ISO 2013
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Published in Switzerland
ii © ISO 2013 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms, definitions, and abbreviated terms . 1
3.1 Terms and definitions . 1
3.2 Abbreviated terms . 3
4 Definition and maintenance of product families for dose setting, dose substantiation, and
sterilization dose auditing . 4
4.1 General . 4
4.2 Defining product families . 4
4.3 Designation of product to represent a product family for performance of a verification
dose experiment or sterilization dose audit . 5
4.4 Maintaining product families . 6
4.5 Effect of failure of establishment of sterilization dose or of a sterilization dose audit on a
product family. 7
5 Selection and testing of product for establishing the sterilization dose .7
5.1 Nature of product . 7
5.2 Sample item portion (SIP) . 8
5.3 Manner of sampling . 9
5.4 Microbiological testing . 9
5.5 Irradiation . 9
6 Methods of dose establishment . 9
7 Method 1: dose setting using bioburden information .10
7.1 Rationale.10
7.2 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden greater than or equal
to 1,0 for multiple production batches .11
7.3 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden greater than or equal
to 1,0 for a single production batch .17
7.4 Procedure for Method 1 for product with an average bioburden in the range 0,1 to 0,9 for
multiple or single production batches .19
8 Method 2: Dose setting using fraction positive information from incremental dosing to
determine an extrapolation factor .20
8.1 Rationale.20
8.2 Procedure for Method 2A.21
8.3 Procedure for Method 2B .24
9 Method VD — Substantiation of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization dose .28
max
9.1 Rationale.28
9.2 Procedure for Method VD for multiple production batches .29
max
9.3 Procedure for Method VD for a single production batch .34
max
9.4 Procedure for Method VD for multiple production batches .37
max
9.5 Procedure for Method VD for a single production batch .40
max
10 Sterilization dose audit .43
10.1 Purpose and frequency .43
10.2 Procedure for auditing a sterilization dose established using Method 1, Method 2A, or
Method 2B .43
10.3 Procedure for auditing a sterilization dose substantiated using Method VD or
max
15 46
Method VD .
max
10.4 Failure of a sterilization dose audit .52
11 Worked examples .52
11.1 Worked examples for Method 1 .52
11.2 Worked examples for Method 2 .54
11.3 Worked examples for Method VD .
max 62
11.4 Worked example of a sterilization dose audit for a dose established using Method 1, the
findings from which necessitated augmentation of the sterilization dose .64
11.5 Worked example of a sterilization dose audit for a dose established using Method 2A, the
findings from which necessitated augmentation of the sterilization dose .64
11.6 Worked example of a sterilization dose audit for a sterilization dose substantiated using
25 65
Method VD .
max
Bibliography .67
iv © ISO 2013 – All rights reserved
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International
Standards adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting.
Publication as an International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies
casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 11137-2 was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 11137-2:2012), of which it constitutes a
minor revision with the following changes:
— addition of the word “and” in 9.1, second paragraph, third sentence;
— addition of the word “not” in 10.3.4.1, third paragraph;
— correction of the language used to describe requirements for interpretation of results during a verification
dose experiment in the second paragraph in 7.2.6.2, 7.3.7.2, 9.2.6.3, 9.3.7.3, 9.4.6.3, and 9.5.7.3.
ISO 11137 consists of the following parts, under the general title Sterilization of health care
products — Radiation:
— Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for
medical devices
— Part 2: Establishing the sterilization dose
— Part 3: Guidance on dosimetric aspects
Introduction
This part of ISO 11137 describes methods that can be used to establish the sterilization dose in
accordance with one of the two approaches specified in 8.2 of ISO 11137-1:2006. The methods used in
these approaches are:
— dose setting to obtain a product-specific dose;
— dose substantiation to verify a preselected dose of 25 kGy or 15 kGy.
The basis of the dose setting methods described in this part of ISO 11137 (Methods 1 and 2) owe
[19][20][21]
much to the ideas first propounded by Tallentire . Subsequently, standardized protocols
[10][11]
were developed , which formed the basis of the dose setting methods detailed in the AAMI
[6][8]
Recommended Practice for Sterilization by Gamma Radiation .
Methods 1 and 2 and the associated sterilization dose audit procedures use data derived from the
inactivation of the microbial population in its natural state on product. The methods are based on a
probability model for the inactivation of microbial populations. The probability model, as applied to
bioburden made up of a mixture of various microbial species, assumes that each such species has its own
unique D value. In the model, the probability that an item will possess a surviving microorganism after
exposure to a given dose of radiation is defined in terms of the initial number of microorganisms on the
item prior to irradiation and the D values of the microorganisms. The methods involve performance
of tests of sterility on product items that have received doses of radiation lower than the sterilization
dose. The outcome of these tests is used to predict the dose needed to achieve a predetermined sterility
assurance level (SAL).
Methods 1 and 2 can also be used to substantiate 25 kGy if, on performing a dose setting exercise, the
−6
derived sterilization dose for an SAL of 10 is less than or equal to 25 kGy. The basis of the method devised
[16]
specifically for substantiation of 25 kGy, Method VD , was put forward by Kowalski and Tallentire .
max
Subsequent evaluations involving computational techniques demonstrated that the underlying principles
[15]
were soundly based and field trials confirmed that Method VD is effective in substantiating 25 kGy
max
[18]
for a wide variety of medical devices manufactured and assembled in different ways .
A standardized procedure for the use of VD for substantiation of a sterilization dose of 25 kGy
max
has been published in the AAMI Technical Information Report Sterilization of health care products —
[7]
Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose — Method VD , a text on
max
which the method described herein is largely based. Method VD is founded on dose setting Method 1
max
and, as such, it possesses the high level of conservativeness characteristic of Method 1. In a similar
manner to the dose setting methods, it involves performance of tests of sterility on product items that
have received a dose of radiation lower than the sterilization dose. The outcomes of these tests are used
−6
to substantiate that 25 kGy achieves an SAL of 10 .
To link the use of VD for the substantiation of a particular preselected sterilization dose, the numerical
max
value of the latter, expressed in kilograys, is included as a superscript to the VD symbol. Thus, for
max
substantiation of a sterilization dose of 25 kGy, the method is designated Method VD .
max
15 25
Method VD is based on the same principles as Method VD . The test procedure is similar to
max max
25 15
that of Method VD , but Method VD is limited to product with an average bioburden less than
max max
or equal to 1,5. The outcomes of the associated tests of sterility are used to substantiate that 15 kGy
−6
achieves a sterility assurance level of 10 .
This part of ISO 11137 also describes methods that can be used to carry out sterilization dose audits
in accordance with ISO 11137-1:2006, Clause 12. Following establishment of the sterilization dose,
sterilization dose audits are performed routinely to confirm that the sterilization dose continues to
achieve the desired SAL.
vi © ISO 2013 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11137-2:2013(E)
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 2:
Establishing the sterilization dose
1 Scope
This part of ISO 11137 specifies methods for determining the minimum dose needed to achieve a specified
requirement for sterility and methods to substantiate the use of 25 kGy or 15 kGy as the sterilization
−6
dose to achieve a sterility assurance level, SAL, of 10 . This part of ISO 11137 also specifies methods of
sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the sterilization dose.
This part of ISO 11137 defines product families for sterilization dose establishment and sterilization
dose audit.
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are
indispensable for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 11137-1:2006, Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for the
development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11737-1, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 1: Determination of a
population of microorganisms on products
ISO 11737-2, Sterilization of medical devices — Microbiological methods — Part 2: Tests of sterility
performed in the definition, validation and maintenance of a sterilization process
3 Terms, definitions, and abbreviated terms
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11137-1 and the following apply.
3.1 Terms and definitions
3.1.1
batch
defined quantity of product, intended or purported to be uniform in character and quality, which has
been produced during a defined cycle of manufacture
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.1]
3.1.2
bioburden
population of viable microorganisms on or in product and/or sterile barrier system
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.2]
3.1.3
false positive
test result interpreted as growth arising from the product, or portions thereof, tested when either
growth resulted from extraneous microbial contamination or turbidity occurred from interaction
between the product, or portions thereof, and the test medium
3.1.4
fraction positive
quotient in which the number of positive tests of sterility is given by the numerator and the number of
tests performed is given by the denominator
3.1.5
incremental dose
dose within a series of doses applied to a number of product, or portions thereof, and used in a dose
setting method to obtain or confirm the sterilization dose
3.1.6
negative test of sterility
test result for which there is no detectable microbial growth from product, or portions thereof, subjected
to a test of sterility
3.1.7
packaging system
combination of the sterile barrier system and protective packaging
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.28]
3.1.8
positive test of sterility
test result for which there is detectable microbial growth from product, or portions thereof, subjected
to a test of sterility
3.1.9
sample item portion
SIP
defined portion of a health care product that is tested
3.1.10
standard distribution of resistances
SDR
reference set of resistances of microorganisms and corresponding probabilities of occurrence
3.1.11
sterile barrier system
minimum package that prevents ingress of microorganisms and allows aseptic presentation of product
at the point of use
3.1.12
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization
−6 −3
Note 1 to entry: The term SAL takes a quantitative value, generally 10 or 10 . When applying this quantitative
−6
value to assurance of sterility, an SAL of 10 has a lower value but provides a greater assurance of sterility than
−3
an SAL of 10 .
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.46]
3.1.13
sterilization dose audit
exercise undertaken to confirm the appropriateness of an established sterilization dose
2 © ISO 2013 – All rights reserved
3.1.14
test of sterility
technical operation performed as part of development, validation, or requalification to determine the
presence or absence of viable microorganisms on product or portions thereof
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.54]
3.1.15
verification dose
−2
dose of radiation predicted to give a predetermined SAL greater than or equal to 10 used in establishing
the sterilization dose
3.2 Abbreviated terms
3.2.1
A
dose to adjust the median ffp dose downwards to the FFP dose
3.2.2
CD*
number of positive tests of sterility obtained from tests performed individually on 100 product items
irradiated in a Method 2 verification dose experiment
3.2.3
d*
dose derived from an incremental dose experiment performed on product items drawn from a given
production batch
3.2.4
D*
−2
initial estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items
Note 1 to entry: Generally, it is the median of the three d * values derived for a given product.
3.2.5
D**
−2
final estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items, which is used in the calculation of
the sterilization dose
3.2.6
DD*
highest dose delivered in a Method 2 verification dose experiment
3.2.7
DS
estimate of the D value of microorganisms present on product after exposure to DD*
3.2.8
D value
D value
time or dose required to achieve inactivation of 90 % of a population of the test microorganism under
stated conditions
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.11]
Note 1 to entry: For the purposes of this part of ISO 11137, D applies to the radiation dose only and not to time.
3.2.9
first fraction positive dose
ffp
lowest dose of an incremental dose series, applied to product items drawn from a given production
batch, at which at least one of the associated 20 tests of sterility is negative
3.2.10
First Fraction Positive dose
FFP
dose at which 19 positives out of the 20 tests of sterility are expected to occur, calculated by subtracting
A from the median of three ffp doses
3.2.11
First No Positive dose
FNP
−2
estimate of the dose to provide an SAL of 10 for the test items, that is used in the calculation of DS
3.2.12
VD
max
−6
maximal verification dose for a given bioburden, consistent with the attainment of an SAL of 10 at a
specified sterilization dose of 15 kGy
3.2.13
VD
max
−6
maximal verification dose for a given bioburden, consistent with the attainment of an SAL of 10 at a
specified sterilization dose of 25 kGy
4 Definition and maintenance of product families for dose setting, dose substan-
tiation, and sterilization dose auditing
4.1 General
The establishment of a sterilization dose and the carrying out of sterilization dose audits are activities that
are part of process definition (see Clause 8 of ISO 11137-1:2006) and maintaining process effectiveness
(see Clause 12 of ISO 11137-1:2006). For these activities, product may be grouped into families; definition
of product families is based principally on the numbers and types of microorganisms present on or in
product (the bioburden). The type of microorganism is indicative of its resistance to radiation. Variables
such as density and product configuration within its packaging system are not considered in the
establishment of these product families because they are not factors that influence bioburden.
In using product families for establishing the sterilization dose and for carrying out sterilization dose
audits, it is important to be aware of risks such as reduction in the ability to detect an inadvertent change
within the manufacturing process that influences the effectiveness of sterilization. Furthermore, the
use of a single product to represent the product family might not detect changes that occur in other
members of the product family. The risk associated with a reduction in ability to detect changes in
other members of the product family should be evaluated and a plan for maintaining product families
developed and implemented before proceeding.
NOTE See ISO 14971 for guidance related to risk management.
4.2 Defining product families
4.2.1 The criteria for defining a product family shall be documented. Product shall be assessed against
these criteria and the similarities between potential product family members considered. Consideration
shall include all product-related variables that affect bioburden, including, but not limited to:
a) nature and sources of raw materials, including the effect, if any, of raw materials that might be
sourced from more than one location;
4 © ISO 2013 – All rights reserved
b) components;
c) product design and size;
d) manufacturing processes;
e) manufacturing equipment;
f) manufacturing environment;
g) manufacturing location.
The outcome of the assessment and considerations shall be recorded (see ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.2.2 Product shall only be included in a product family if it is demonstrated that the product-related
variables (see 4.2.1) are similar and under control.
4.2.3 To include product within a product family, it shall be demonstrated that bioburden comprises
similar numbers and types of microorganisms.
4.2.4 Inclusion of product from more than one manufacturing location in a product family shall be
specifically justified and recorded (see ISO 11137-1:2006, 4.1.2). Consideration shall be given to the effect
on bioburden of:
a) geographic and/or climatic differences between locations;
b) any differences in the control of the manufacturing processes or environment;
c) sources of raw materials and processing adjuvants (e.g. water).
4.3 Designation of product to represent a product family for performance of a verifica-
tion dose experiment or sterilization dose audit
4.3.1 Product to represent a product family
4.3.1.1 The number and types of microorganisms on or in product shall be used as the basis for selecting
product to represent a product family.
4.3.1.2 A product family shall be represented by:
a) the master product (see 4.3.2), or
b) an equivalent product (see 4.3.3), or
c) a simulated product (see 4.3.4).
4.3.1.3 A formal, documented assessment shall be undertaken to decide which of the three potential
representative products in 4.3.1.2 is appropriate. In this assessment, consideration shall be given to
the following:
a) number of microorganisms comprising the bioburden;
b) types of microorganisms comprising the bioburden;
c) environment in which the microorganisms occur;
d) size of product;
e) number of components;
f) complexity of product;
g) degree of automation during manufacture;
h) manufacturing environment.
4.3.2 Master product
A member of a product family shall only be considered a master product if assessment (see 4.3.1.3)
indicates that the member presents a challenge that is greater than that of all other product family
members. In some situations, there can be several products within the product family, each of which
could be considered as the master product. In such circumstances, any one of these products may
be selected as the master product to represent the family, either a) at random, or b) according to a
documented procedure to include the different products that could be considered as master products.
4.3.3 Equivalent product
A group of product shall only be considered equivalent if assessment (see 4.3.1.3) indicates that group
members require the same sterilization dose. Selection of the equivalent product to represent the family
shall be either a) at random, or b) according to a documented procedure to include different members of
the product family. The manufacturing volume and availability of product should be considered in the
selection of the equivalent product to represent the product family.
4.3.4 Simulated product
A simulated product shall only represent a product family if it constitutes an equivalent or greater
challenge to the sterilization process than that provided by members of the product family. Simulated
product shall be packaged in a manner and with materials used for the actual product.
NOTE A simulated product is not intended for clinical use; it is fabricated solely for the establishment or
maintenance of the sterilization dose.
A simulated product might be:
a) one which is similar to the actual product in terms of materials and size and subjected to similar
manufacturing processes, e.g. a piece of the material used for implants that goes through the entire
manufacturing process, or
b) a combination of components from product within the product family that would not typically
be combined for use, e.g. a tubing set containing multiple filters, clamps, and stopcocks that are
components of other products within the product family.
4.4 Maintaining product families
4.4.1 Periodic review
Review shall be performed at a specified frequency to ensure that product families and product used to
represent each product family remain valid. Responsibility for reviews of product and/or processes that
might affect membership of product families shall be allocated to competent personnel. Such a review
shall be performed at least annually. The outcome of the review shall be recorded in accordance with
ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.4.2 Modification to product and/or manufacturing process
Modifications to product, such as raw materials (nature and source), components or product design
(including size), and/or modifications to the manufacturing process, such as equipment, environment or
location, shall be assessed through a formal, documented change control system. Such modifications can
alter the basis on which the product family was defined or the basis on which the selection of product
6 © ISO 2013 – All rights reserved
to represent the product family was made. Significant changes can require definition of a new product
family or the selection of a different representative product.
4.4.3 Records
Records of product families shall be retained (see ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.5 Effect of failure of establishment of sterilization dose or of a sterilization dose audit
on a product family
In the event of failure during establishment of the sterilization dose or performance of the sterilization
dose audit for a product family, all members of that family shall be considered to be affected. Subsequent
actions shall apply to all product comprising the product family.
5 Selection and testing of product for establishing the sterilization dose
5.1 Nature of product
5.1.1 Product for sterilization can consist of:
a) an individual health care product in its packaging system;
b) a set of components presented in a packaging system, which are assembled at the point of use to
form the health care product, together with accessories required to use the assembled product;
c) a number of identical health care products in their packaging system;
d) a kit comprising a variety of procedure-related health care products.
Product items for the performance of sterilization dose establishment shall be taken in accordance
with Table 1.
Table 1 — Nature of product items for establishing the sterilization dose
Item for bioburden estimation,
Product type verification and/or incremental Rationale
dose experiment
Individual health care product in Each health care product is used inde-
Individual health care product
its packaging system pendently in clinical practice
Components are assembled as a
Set of components in a packaging Combination of all components of
product and used together in clinical
system the product
practice
Each health care product is used inde-
pendently in clinical practice; the SAL
Number of identical health care of an individual health care product
Single health care product taken
products in their packaging within the packaging system meets the
from the packaging system
system selected SAL, although the overall SAL
associated with the packaging system
might be higher
Kit of procedure-related health Each type of health care product Each health care product is used inde-
a
care products comprising the kit pendently in clinical practice
NOTE 1 See 5.2 for guidance on the use of SIP for product characterized in 5.1.1 b).
NOTE 2 See Clause 4 for the use of product families for product characterized in 5.1.1 d).
a
In dose establishment, the sterilization dose is chosen based on the health care product requiring the highest sterilization
dose.
5.1.2 If the product has a claim of sterility for part of the product, the sterilization dose can be established
on the basis of that part only.
EXAMPLE If the product has a label claim of sterility for the fluid path only, the sterilization dose can be
established based on bioburden determinations and outcomes of tests of sterility performed on the fluid path.
5.2 Sample item portion (SIP)
5.2.1 For product with an average bioburden greater than or equal to 1,0, whenever practicable, an
entire product (SIP equal to 1,0) should be used for testing in accordance with Table 1. When the use of an
entire product is not practicable, a selected portion of product (SIP) may be substituted. The SIP should
be as large a portion of the item as practicable and should be of a size that can be handled during testing.
5.2.2 For a product with an average bioburden less than or equal to 0,9, an entire product (SIP equal to
1,0) shall be used for testing in accordance with Table 1.
5.2.3 If the bioburden is evenly distributed on and/or in the item, the SIP may be selected from any portion
of the item. If the bioburden is not evenly distributed, the SIP shall consist of either a) portions of product
selected at random that proportionally represent each of the materials from which the product is made, or
b) the portion of the product that is considered to be the most severe challenge to the sterilization process.
The value of SIP can be calculated on the basis of length, mass, volume, or surface area (see Table 2
for examples).
Table 2 — Examples for calculation of an SIP
Basis for SIP Product
Tubing (consistent diameter)
Length
Rolls of bandage
Powders
Mass
Gowns
Volume Liquids
Surgical drapes
Surface area
Tubing (variable diameter)
5.2.4 The preparation and packaging of an SIP shall be carried out under conditions that minimize
alterations to bioburden. Environmentally controlled conditions should be used for the preparation of SIPs
and, whenever possible, packaging materials should be equivalent to those used for the finished product.
5.2.5 The adequacy of a selected SIP shall be demonstrated. The bioburden of the SIP shall be such that
either at least 17 of the 20 non-irradiated SIPs yield positive tests of sterility, or a bioburden of 1 or more
is found on at least 85 % of 20 or more SIPs. If neither of these criteria is met, an SIP that is different from
that examined originally and that meets one of the above criteria shall be used. If an entire product is
tested (SIP equal to 1,0), the criteria specified above do not apply.
5.2.6 The same portion of product item (SIP) should be used in the performance of tests of sterility
when carrying out the verification dose experiment as that used in the determination of bioburden when
obtaining the verification dose.
NOTE If a different portion of product item (SIP) is used in the performance of tests of sterility from that used in
the determination of bioburden, caution should be exercised when obtaining the verification and sterilization doses.
8 © ISO 2013 – All rights reserved
5.3 Manner of sampling
5.3.1 Product for establishing or auditing the sterilization dose shall be representative of that subjected
to routine processing procedures and conditions. Each product item used for a bioburden determination
or in the performance of a test of sterility should be taken from a separate packaging system.
5.3.2 The period of time that elapses between the taking of product from production and the
performance of the verification dose experiment should reflect the time period between completion of the
last manufacturing step and sterilization of product. Product items may be selected from product rejected
during the manufacturing process, provided that they have been subjected to the same processing and
conditions as the remainder of production.
5.4 Microbiological testing
5.4.1 Bioburden determinations and tests of sterility shall be conducted in accordance with ISO 11737-
1 and ISO 11737-2, respectively.
Soybean Casein Digest Broth, with an incubation temperature of (30 ± 2) °C and an incubation period
of 14 days, is generally recommended when a single medium is used for the performance of tests of
sterility. If there is reason to suspect that this medium and temperature do not support the growth
of microorganisms present, other appropriate media and incubation conditions should be used (see
References [9], [12], and [14]).
Manipulations prior to irradiation are not acceptable if they change the magnitude of the bioburden or
its response to radiation (i.e. manipulations that alter the chemical environment in the vicinity of the
microorganisms, typically oxygen tension). Whenever practicable, for the performance of a verification
dose experiment, product should be irradiated in its original form and in its packaging system. However,
to reduce the possibility of false positives in carrying out tests of sterility, product may be disassembled
and repackaged prior to irradiation. Materials for repackaging product for irradiation shall be capable
of withstanding the doses delivered and subsequent handling, thereby minimizing the likelihood of
contamination.
5.4.2 Bioburden determinations shall be carried out on a product that has undergone the packaging process.
NOTE Generally, it is sufficient to perform a bioburden determination on a product after its removal from its
packaging system and to omit the packaging system from the determination.
5.5 Irradiation
5.5.1 Irradiation of product in establishing the sterilization dose shall be conducted in an irradiator
that has undergone installation qualification, operational qualification, and performance qualification, in
accordance with ISO 11137-1.
5.5.2 Measurement of dose and the use of radiation sources shall be in accordance with ISO 11137-1.
5.5.3 For the performance of a verification dose experiment or an incremental dose experiment, sufficient
dose mapping shall be carried out to identify the highest and the lowest doses delivered to product.
NOTE See ISO 11137-3 for guidance on dosimetric aspects of radiation sterilization.
6 Methods of dose establishment
6.1 If a sterilization dose is established in accordance with 8.2.2 a) of ISO 11137-1:2006 (product-
specific sterilization dose), it shall be set by one of the following methods:
a) Method 1 for multiple and single batches (see Clause 7),
b) Methods 2A and 2B (see Clause 8), or
c) a method providing equivalent assurance to that of a) or b) above in achieving the specified
requirements for sterility.
6.2 If a sterilization dose of 25 kGy is established in accordance with 8.2.2 b) of ISO 11137-1:2006
(dose substantiation), it shall be substantiated by one of the following methods:
a) Method VD (see 9.2 and 9.3), for product with an average bioburden less than or equal to 1 000,
max
b) Method 1 (see Clause 7), subject to the derived sterilization dose taking a value less than or equal
−6
to 25 kGy and achieving maximally an SAL of 10 ,
c) Method 2 (see Clause 8), subject to the derived sterilization dose taking a value less than or equal
−6
to 25 kGy and achieving an SAL of 10 ,
d) a method providing equivalent assurance to that of a), b), or c) above in achieving maximally an SAL
−6
of 10 .
6.3 If a sterilization dose of 15 kGy is established in accordance with 8.2.2 b) of ISO 11137-1:2006
(dose substantiation), it shall be substantiated by one of the following methods:
a) Method VD (see 9.4 and 9.5), for product with an average bioburden less than or equal to 1,5,
max
b) Method 1 (see Clause 7), subject to the derived sterilization dose taking a value less than or equal
−6
to 15 kGy and achieving maximally an SAL of 10 ,
c) Method 2 (see Clause 8), subject to the derived sterilization dose taking a value less than or equal
−6
to 15 kGy and achieving an SAL of 10 , or
d) a method providing equivalent assurance to that of a), b), or c) above in achieving maximally an SAL
−6
of 10 .
7 Method 1: dose setting using bioburden information
7.1 Rationale
This method of establishing a sterilization dose depends upon experimental verification that the
radiation resistance of the bioburden is less than or equal to the resistance of a microbial population
having the standard distribution of resistances (SDR).
A rationalized choice has been made for the SDR. The SDR specifies resistances of microorganisms in
terms of D values and the probability of occurrence of values in the total population (see Table 3).
−2 −3 −4
Using computational methods, the individual doses, required to achieve values of SAL of 10 , 10 , 10 ,
−5 −6
10 , and 10 for increasing levels of average bioburden having the SDR, have been calculated. The
calculated dose values for given average bioburdens are tabulated in Tables 5 and 6.
NOTE Table B.1 of ISO 11137:1995, giving verification and sterilization doses for Method 1, was compiled
using regularly increasing doses to give corresponding increasing average bioburden values. The dose increment
was 0,1 kGy and the average bioburden values increased in a non-regular fashion and included both whole and
fractional numbers (i.e. 104; 112,6; 121,9; 131,9; etc.). In order to improve the table, making it easier to use and
interpret, the average bioburden values in Table 5 of this part of ISO 11137 are expressed as regularly increasing
whole numbers. The incremental increases in the bioburden values are chosen to yield increases in the verification
dose of around 0,1 kGy, the verification doses being rounded to one decimal place. Regular increases in average
bioburden values have been similarly included in Table 6.
10 © ISO 2013 – All rights reserved
Table 3 — Standard distribution of resistances (SDR) used in Metho
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11137-2
Troisième édition
2013-06-01
Stérilisation des produits de santé —
Irradiation —
Partie 2:
Établissement de la dose stérilisante
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 2: Establishing the sterilization dose
Numéro de référence
©
ISO 2013
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Publié en Suisse
ii © ISO 2013 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
3.1 Termes et définitions . 1
3.2 Abréviations . 3
4 Définition et maintenance des familles de produits pour la détermination de la dose, la
justification de la dose et l’audit de la dose stérilisante . 4
4.1 Généralités . 4
4.2 Définition des familles de produits . 4
4.3 Désignation d’un produit pour représenter une famille de produits pour l’exécution de
l’expérimentation de la dose de vérification ou de l’audit de la dose stérilisante . 5
4.4 Maintenance des familles de produits . 6
4.5 Effet de l’échec de l’établissement de la dose stérilisante ou d’un audit de la dose
stérilisante sur une famille de produits . 7
5 Choix et essai de produit pour l’établissement de la dose stérilisante .7
5.1 Nature du produit . 7
5.2 Portion de produit échantillonné (SIP). 8
5.3 Méthodes d’échantillonnage . 9
5.4 Essais microbiologiques . 9
5.5 Irradiation .10
6 Méthodes d’établissement de la dose .10
7 Méthode 1: détermination de la dose à l’aide des informations de charge biologique .11
7.1 Justification .11
7.2 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits dont la charge biologique moyenne
est supérieure ou égale à 1,0 pour plusieurs lots de production .12
7.3 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits ayant une charge biologique
moyenne supérieure ou égale à 1,0 pour un lot de production unique .17
7.4 Mode opératoire pour la Méthode 1 pour des produits ayant une charge biologique
moyenne comprise entre 0,1 et 0,9 pour des lots de production multiples ou unique.20
8 Méthode 2: Détermination de la dose à l’aide des informations de fraction positive du
dosage incrémental pour déterminer un facteur d’extrapolation .20
8.1 Justification .20
8.2 Mode opératoire pour la Méthode 2A .21
8.3 Mode opératoire pour la Méthode 2B .25
9 Méthode VD — Justification de la dose stérilisante de 25 kGy ou de 15 kGy .29
max
9.1 Justification .29
9.2 Mode opératoire pour la Méthode VD pour plusieurs lots de production .30
max
9.3 Mode opératoire pour la Méthode VD pour un seul lot de production .35
max
9.4 Mode opératoire pour la Méthode VD pour plusieurs lots de production .38
max
9.5 Mode opératoire pour la Méthode VD pour un seul lot de production .41
max
10 Audit de la dose stérilisante .44
10.1 Objet et fréquence .44
10.2 Mode opératoire d’audit d’une dose stérilisante établie suivant la Méthode 1, la
Méthode 2A ou la Méthode 2B .44
10.3 Mode opératoire d’audit d’une dose stérilisante justifiée à l’aide de la Méthode VD
max
15 48
ou de la Méthode VD .
max
10.4 Échec d’un audit de dose stérilisante .53
11 Exemples d’application .54
11.1 Mode opératoire pour la Méthode 1 .54
11.2 Mode opératoire pour la Méthode 2 .56
11.3 Exemples d’application pour la Méthode VD .
max 64
11.4 Exemple d’application d’un audit de dose stérilisante pour une dose établie à l’aide de la
Méthode 1, ses résultats nécessitant une augmentation de la dose stérilisante .66
11.5 Exemple d’application d’un audit de dose stérilisante pour une dose établie à l’aide de la
Méthode 2A, ses résultats nécessitant une augmentation de la dose stérilisante .67
11.6 Exemple d’application d’un audit de dose stérilisante pour une dose stérilisante justifiée à
25 68
l’aide de la Méthode VD .
max
Bibliographie .70
iv © ISO 2013 – Tous droits réservés
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne
la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives
ISO/CEI, Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internationales. Les projets de
Normes internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote.
Leur publication comme Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des comités
membres votants.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L’ISO 11137-2 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 11137-2:2012), qui a fait l’objet
d’une révision mineure avec les ajouts suivants:
e
— ajout du mot «et» en 9.1, second paragraphe, 3 phrase;
— ajout du mot «pas» en 10.3.4.1, troisième paragraphe;
— correction de la langue utilisée pour décrire les exigences d’interprétation des résultats lors de
l’expérimentation de la dose de vérification dans le second paragraphe en 7.2.6.2, 7.3.7.2, 9.2.6.3,
9.3.7.3, 9.4.6.3 et 9.5.7.3.
L’ISO 11137 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Stérilisation des produits de
santé — Irradiation:
— Partie 1: Exigences relatives à la mise au point, à la validation et au contrôle de routine d’un procédé de
stérilisation pour les dispositifs médicaux
— Partie 2: Établissement de la dose stérilisante
— Partie 3: Directives relatives aux aspects dosimétriques
Introduction
La présente partie de l’ISO 11137 décrit des méthodes qui peuvent être utilisées pour établir la dose
stérilisante conformément à l’une des deux approches spécifiées dans l’ISO 11137-1:2006, 8.2. Les
méthodes utilisées dans ces approches sont:
— une détermination de la dose pour obtenir une dose spécifique au produit;
— une justification de la dose pour vérifier une dose présélectionnée de 25 kGy ou de 15 kGy.
La base des méthodes de détermination de la dose décrites dans la présente partie de l’ISO 11137
[19][20][21]
(Méthodes 1 et 2) doit beaucoup aux idées initialement soumises par Tallentire . Par la suite,
[10][11]
des protocoles normalisés ont été développés , formant la base des méthodes de détermination de
[6][8]
la dose décrites dans Recommended Practice for Sterilization by Gamma Radiation de l’AAMI.
Les Méthodes 1 et 2 et les modes opératoires d’audit de la dose stérilisante associés utilisent des
données dérivées de l’inactivation de la population microbienne dans son état naturel sur le produit.
Les méthodes reposent sur un modèle probabiliste pour l’inactivation des populations microbiennes. Le
modèle probabiliste, tel qu’il est appliqué à la charge biologique constituée d’un mélange de différentes
espèces microbiennes, admet que chacune de ces espèces possède sa propre valeur unique de D . Dans le
modèle, la probabilité qu’un élément puisse présenter un micro-organisme survivant après l’exposition à
une dose de radiations donnée est définie en termes du nombre initial de micro-organismes sur l’élément
avant l’irradiation et les valeurs de D des micro-organismes. Les méthodes impliquent l’exécution de
contrôles de stérilité sur les éléments de produit qui ont reçu des doses de radiation inférieures à la
dose stérilisante. Le résultat de ces contrôles est utilisé pour prévoir la dose nécessaire pour obtenir un
niveau d’assurance de la stérilité, NAS, prédéterminé.
Les Méthodes 1 et 2 peuvent également être utilisées pour justifier une dose de 25 kGy si, en effectuant
−6
un exercice de détermination de la dose, la dose stérilisante dérivée pour un NAS de 10 est inférieure
ou égale à 25 kGy. La base de la méthode spécifiquement conçue pour la justification d’une dose de 25 kGy,
[16]
la Méthode VD , a été avancée par Kowalski et Tallentire . Les évaluations suivantes impliquant
max
[15]
des techniques informatiques ont démontré que les principes sous-jacents ont été solidement établis
et les essais sur le terrain ont confirmé que la Méthode VD est efficace pour la justification d’une
max
dose de 25 kGy pour une grande variété de dispositifs médicaux fabriqués et assemblés de différentes
[18]
façons .
Un mode opératoire normalisé pour l’utilisation de la Méthode VD pour la justification de la dose
max
stérilisante de 25 kGy a été publié dans le Technical Information Report Sterilization of health care
[7]
products — Radiation sterilization — Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose — Method VD
max
de l’AAMI, un texte sur lequel repose largement la méthode décrite ici. La Méthode VD repose sur
max
la Méthode 1 de détermination de la dose et, en tant que telle, possède le haut niveau de sureté de la
Méthode 1. D’une manière similaire aux méthodes de détermination de la dose, elle implique l’exécution
des contrôles de stérilité sur les éléments de produit qui ont reçu une dose de radiation inférieure à la
dose stérilisante. Les résultats de ces contrôles sont utilisés pour justifier que la dose de 25 kGy atteigne
−6
un NAS de 10 .
Pour lier l’utilisation de VD pour la justification d’une dose stérilisante présélectionnée particulière,
max
la valeur numérique de cette dernière, exprimée en kilograys, est ajoutée en exposant au symbole de
VD . Ainsi, pour la justification d’une dose stérilisante de 25 kGy, la méthode est désignée par VD .
max max
15 25
La Méthode VD est fondée sur les mêmes principes que la Méthode VD . Le mode opératoire
max max
25 15
d’essai est similaire à celui de la Méthode VD , mais la Méthode VD est limitée aux produits ayant
max max
une charge biologique moyenne inférieure ou égale à 1,5. Les résultats des contrôles de stérilité associés
−6
sont utilisés pour justifier que la dose de 15 kGy atteigne un niveau d’assurance de la stérilité de 10 .
La présente partie de l’ISO 11137 décrit aussi des méthodes qui peuvent être utilisées pour exécuter des
audits de la dose stérilisante conformément à l’ISO 11137-1:2006, Article 12. À la suite de l’établissement
de la dose stérilisante, des audits de la dose stérilisante sont effectués en routine pour confirmer que la
dose stérilisante continue à atteindre le NAS désiré.
vi © ISO 2013 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 11137-2:2013(F)
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 2:
Établissement de la dose stérilisante
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 11137 spécifie des méthodes de détermination de la dose minimale nécessaire
pour satisfaire à une exigence spécifiée de stérilité, ainsi que des méthodes pour justifier l’utilisation de
−6
la dose stérilisante de 25 kGy ou 15 kGy, pour obtenir un niveau d’assurance de la stérilité (NAS) de 10 .
Elle spécifie également des méthodes d’audit de la dose stérilisante utilisées pour démontrer l’efficacité
continue de la dose stérilisante.
La présente partie de l’ISO 11137 définit des familles de produits pour l’établissement de la dose
stérilisante et l’audit de la dose stérilisante.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables à l’application du présent document. Pour les
références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s’applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 11137-1:2006, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 1: Exigences relatives à la mise
au point, à la validation et au contrôle de routine d’un procédé de stérilisation pour les dispositifs médicaux
ISO 11737-1, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 1: Détermination
d’une population de micro-organismes sur des produits
ISO 11737-2, Stérilisation des dispositifs médicaux — Méthodes microbiologiques — Partie 2: Contrôles
de stérilité pratiqués au moment de la définition, de la validation et de la maintenance d’un procédé de
stérilisation
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 11137-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
3.1 Termes et définitions
3.1.1
lot
quantité donnée de produit, destinée ou censée être de nature et de qualité uniformes et qui a été
fabriquée pendant un cycle de fabrication défini
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.1]
3.1.2
charge biologique
population de micro-organismes viables sur ou dans un produit et/ou un système de barrière stérile
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.2]]
3.1.3
faux positif
résultat d’essai interprété comme une prolifération provenant du produit soumis à essai ou de parties de
celui-ci, lorsque la prolifération a résulté d’une contamination microbienne externe ou lorsqu’une turbidité
s’est produite à partir de l’interaction entre le produit ou des parties de celui-ci et le milieu d’essai
3.1.4
fraction positive
quotient dans lequel le nombre de contrôles positifs de stérilité figure au numérateur et le nombre de
contrôles effectués au dénominateur
3.1.5
dose incrémentale
dose d’une série de doses appliquées à une quantité de produit ou à des parties de celui-ci, et utilisée
dans une méthode de détermination de dose pour obtenir ou confirmer la dose stérilisante
3.1.6
contrôle négatif de stérilité
résultat d’essai pour lequel il n’existe pas de prolifération microbienne détectable à partir du produit ou
d’une partie de celui-ci soumis à un contrôle de stérilité
3.1.7
système d’emballage
combinaison du système de barrière stérile et d’un emballage protecteur
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.28]
3.1.8
contrôle positif de stérilité
résultat d’essai pour lequel il existe une prolifération microbienne détectable à partir du produit ou
d’une partie de celui-ci soumis à un contrôle de stérilité
3.1.9
partie de l’objet échantillonné
SIP
partie définie du produit de santé qui est soumis à essai
3.1.10
distribution normale des résistances
DNR
ensemble de référence des résistances de micro-organismes et des probabilités correspondantes d’occurrence
3.1.11
système de barrière stérile
emballage minimal qui empêche l’entrée de micro-organismes et permet une présentation aseptique du
produit au point d’utilisation
3.1.12
niveau d’assurance de stérilité
NAS
probabilité de présence d’un seul micro-organisme viable sur un produit après la stérilisation
−6 −3
Note 1 à l’article: Le terme NAS prend une valeur quantitative, en général 10 ou 10 . Si ces valeurs quantitatives
−6
sont appliquées à l’assurance de stérilité, un NAS de 10 représente une valeur inférieure, mais procure une
−3
meilleure assurance de stérilité qu’un NAS de 10 .
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.46]
3.1.13
audit de la dose stérilisante
exercice effectué pour confirmer le caractère approprié d’une dose stérilisante établie
2 © ISO 2013 – Tous droits réservés
3.1.14
contrôle de stérilité
opération technique effectuée dans le cadre du développement, de la validation ou de la requalification
visant à déterminer la présence ou l’absence de micro-organismes viables sur le produit ou sur des
portions de produit
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.54]
3.1.15
dose de vérification
−2
dose de radiation prévue pour donner un NAS prédéterminé supérieur ou égal à 10 , utilisée dans
l’établissement de la dose stérilisante
3.2 Abréviations
3.2.1
A
dose pour ajuster à la baisse la dose pfp médiane à la dose PFP
3.2.2
CD*
nombre de contrôles positifs de stérilité obtenus à partir des contrôles effectués individuellement
sur 100 éléments de produit irradiés dans le cadre d’une expérimentation de la dose de vérification
suivant la Méthode 2
3.2.3
d*
dose dérivée d’une expérimentation de dose incrémentale, effectuée sur des éléments de produit portant
sur un lot de production donné
3.2.4
D*
estimation initiale de la dose pour atteindre un NAS de 10− pour les éléments soumis à essai
Note 1 à l’article: En général, il s’agit de la médiane de trois valeurs de d* dérivées pour un produit donné.
3.2.5
D**
−2
estimation finale de la dose pour atteindre un NAS de 10 pour les éléments soumis à essai, utilisée
dans le calcul de la dose stérilisante
3.2.6
DD*
plus forte dose délivrée dans une expérimentation de la dose de vérification suivant la Méthode 2
3.2.7
DS
estimation de la valeur de D des micro-organismes présents sur le produit après exposition à la dose DD*
3.2.8
valeurD
valeur de D
temps ou dose nécessaire à l’inactivation de 90 % d’une population de micro-organismes d’essai dans
des conditions établies
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.11]
Note 1 à l’article: Pour les besoins de la présente partie de l’ISO 11137, D s’applique uniquement à la dose de
radiation et non au temps.
3.2.9
dose de première fraction positive
pfp
plus faible dose d’une série de doses incrémentales, appliquée aux éléments de produit portant sur un lot
de production donné, à laquelle au moins l’un des 20 contrôles de stérilité associés est négatif
3.2.10
dose de Première Fraction Positive
PFP
dose à laquelle 19 contrôles positifs de stérilité sur 20 sont attendus, calculée en soustrayant A de la
médiane de trois doses pfp
3.2.11
dose de Premier Non Positif
PNP
−2
estimation de la dose permettant d’atteindre un NAS de 10 pour les éléments soumis à essai, utilisée
dans le calcul de DS
3.2.12
VD
max
dose de vérification maximale pour une charge biologique donnée, compatible avec l’obtention d’un NAS
−6
de 10 à une dose stérilisante spécifiée de 15 kGy
3.2.13
VD
max
dose de vérification maximale pour une charge biologique donnée, compatible avec l’obtention d’un NAS
−6
de 10 à une dose stérilisante spécifiée de 25 kGy
4 Définition et maintenance des familles de produits pour la détermination de la
dose, la justification de la dose et l’audit de la dose stérilisante
4.1 Généralités
L’établissement d’une dose stérilisante et la réalisation d’audits de cette dose sont des activités faisant
partie intégrante de la définition du procédé (voir l’ISO 11137-1:2006, Article 8) et de la maintenance
de l’efficacité du procédé (voir l’ISO 11137-1:2006, Article 12). Pour ces activités, les produits peuvent
être regroupés en familles, la définition des familles de produits est principalement fondée sur les
nombres et les types de micro-organismes présents sur ou dans le produit (la charge biologique). Le
type de micro-organisme est indicatif de sa résistance aux radiations. Des variables telles que la densité
et la configuration du produit dans son emballage ne sont pas considérées dans l’établissement de ces
familles de produits, parce qu’elles ne sont pas des facteurs qui influencent la charge biologique.
En utilisant des familles de produits pour l’établissement de la dose stérilisante et pour la réalisation
d’audits de la dose stérilisante, il est important d’être attentif aux risques, tels que la réduction de
l’aptitude à détecter un changement par inadvertance dans le procédé de fabrication, qui influencent
l’efficacité de la stérilisation. De plus, l’utilisation d’un seul produit pour représenter la famille de
produits peut ne pas permettre de détecter les modifications se produisant pour d’autres membres
de la famille de produits. Il convient d’évaluer le risque lié à la diminution de l’aptitude à détecter des
modifications pour d’autres membres de la famille de produits, et de développer et mettre en œuvre un
plan de maintenance des familles de produits avant toute action.
NOTE Voir l’ISO 14971 pour les lignes directrices relatives à la gestion des risques.
4.2 Définition des familles de produits
4.2.1 Les critères de définition d’une famille de produits doivent être documentés. Le produit doit
être évalué suivant ces critères et les similarités entre les membres potentiels d’une famille de produits
4 © ISO 2013 – Tous droits réservés
doivent être prises en compte. Cette prise en considération doit inclure toutes les variables relatives au
produit qui ont un impact sur la charge biologique, et notamment, mais sans s’y limiter:
a) la nature et les sources des matières premières, y compris l’effet, le cas échéant, des matières
premières qui peuvent provenir de plusieurs sites;
b) les composants;
c) la conception du produit et sa taille;
d) les processus de fabrication;
e) l’équipement de fabrication;
f) l’environnement de fabrication;
g) le site de fabrication.
Le résultat de l’évaluation et des prises en compte doivent être consignés (voir l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.2.2 Le produit doit être inclus dans une famille de produits uniquement s’il est démontré que les
variables relatives au produit (voir 4.2.1) sont similaires et sous contrôle.
4.2.3 Pour inclure un produit dans une famille de produits, il doit être démontré que la charge biologique
comprend des nombres et des types de micro-organismes similaires.
4.2.4 L’introduction d’un produit provenant de plusieurs sites de fabrication dans une famille de
produits doit être spécifiquement justifiée et consignée (voir l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2). Les effets des
éléments suivants sur la charge biologique doivent être pris en compte:
a) les différences géographiques ou climatiques entre les sites;
b) toutes les différences dans le contrôle des procédés de fabrication ou de l’environnement;
c) les sources de matières premières et des adjuvants de procédé (par exemple l’eau).
4.3 Désignation d’un produit pour représenter une famille de produits pour l’exécution
de l’expérimentation de la dose de vérification ou de l’audit de la dose stérilisante
4.3.1 Produit pour représenter une famille de produits
4.3.1.1 Le nombre et les types de micro-organismes sur ou dans le produit doivent être utilisés comme
base de sélection d’un produit pour représenter une famille de produits.
4.3.1.2 Une famille de produits doit être représentée par:
a) le produit principal (voir 4.3.2), ou
b) un produit équivalent (voir 4.3.3), ou
c) un produit simulé (voir 4.3.4).
4.3.1.3 Une évaluation formelle documentée doit être effectuée pour décider lequel des trois produits
représentatifs potentiels cités en 4.3.1.2 est approprié. Dans cette évaluation, les points suivants doivent
être pris en compte:
a) le nombre de micro-organismes constituant la charge biologique;
b) les types de micro-organisme constituant la charge biologique;
c) l’environnement dans lequel les micro-organismes évoluent;
d) la taille du produit;
e) le nombre de composants;
f) la complexité du produit;
g) le degré d’automatisation durant la fabrication;
h) l’environnement de fabrication.
4.3.2 Produit principal
Un membre d’une famille de produits ne doit être considéré comme produit principal que si l’évaluation
(voir 4.3.1.3) indique que le membre présente une épreuve supérieure à celle de tous les autres membres
de la famille de produits. Dans certaines situations, la famille de produits peut contenir plusieurs
produits qui pourraient être considérés comme étant le produit principal. Dans de telles circonstances,
l’un de ces produits peut être sélectionné en tant que produit principal pour représenter la famille, soit
a) de manière aléatoire, soit b) selon un mode opératoire documenté pour inclure les différents produits
qui sont susceptibles d’être considérés comme étant des produits principaux.
4.3.3 Produit équivalent
Un groupe de produits doit uniquement être considéré comme étant équivalent si l’évaluation (voir 4.3.1.3)
indique que tous les membres du groupe nécessitent la même dose stérilisante. La sélection d’un produit
équivalent pour représenter la famille doit être effectuée soit a) de manière aléatoire, soit b) selon un
mode opératoire documenté pour inclure les différents membres de la famille de produits. Il convient
de prendre en considération le volume de fabrication et la disponibilité du produit lors de la sélection du
produit équivalent pour représenter la famille de produits.
4.3.4 Produit simulé
Un produit simulé doit représenter une famille de produits uniquement s’il constitue une épreuve
supérieure ou équivalente pour le procédé de stérilisation à celle fournie par les membres de la famille
de produits. Un produit simulé doit être emballé de la même manière et avec les mêmes matériaux que
ceux utilisés pour le produit actuel.
NOTE Un produit simulé n’est pas conçu pour un usage clinique, il est fabriqué dans l’unique but d’établir ou
de vérifier la dose stérilisante.
Un produit simulé peut être
a) un produit similaire au produit actuel en termes de matériaux et de taille et soumis à des procédés
de fabrication similaires (par exemple un morceau de matériau utilisé pour les implants qui suit le
procédé de fabrication complet), ou
b) une combinaison de composants du produit dans la famille de produits qui ne serait pas typiquement
combinée pour une utilisation (par exemple un jeu de tubulures contenant de multiples filtres,
pinces et crans d’arrêt, qui sont des composants d’autres produits de la famille de produits).
4.4 Maintenance des familles de produits
4.4.1 Revue périodique
La revue doit être effectuée à une fréquence spécifique pour assurer que les familles de produits et le
produit utilisé pour représenter chaque famille de produits restent valables. La responsabilité de la
revue du produit et/ou des procédés qui peuvent avoir un impact sur l’appartenance aux familles de
produits doit être attribuée à un personnel compétent. Ces revues doivent être effectuées au moins une
fois par an. Le résultat de la revue doit être consigné, conformément à l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
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4.4.2 Modification du produit et/ou du procédé de fabrication
Des modifications du produit, portant sur les matières premières (nature et source), des composants ou
de la conception du produit (y compris la taille) et/ou des modifications du procédé de fabrication (par
exemple le matériel, l’environnement ou le site) doivent être évaluées par un système de contrôle des
modifications formel et étayé par une documentation. De telles modifications peuvent altérer la base sur
laquelle la famille de produits a été définie ou la base sur laquelle le choix du produit pour représenter la
famille de produits a été effectué. Des modifications significatives peuvent nécessiter la définition d’une
nouvelle famille de produits ou le choix d’un produit représentatif différent.
4.4.3 Enregistrements
Les enregistrements des familles de produits doivent être conservés (voir l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2).
4.5 Effet de l’échec de l’établissement de la dose stérilisante ou d’un audit de la dose
stérilisante sur une famille de produits
En cas d’un échec de l’établissement de la dose stérilisante ou de l’exécution d’un audit de la dose
stérilisante pour une famille de produits, tous les membres de cette famille doivent être considérés
comme étant concernés. Des actions consécutives doivent s’appliquer à tous les produits constituant la
famille de produits.
5 Choix et essai de produit pour l’établissement de la dose stérilisante
5.1 Nature du produit
5.1.1 Le produit pour la stérilisation peut être composé:
a) d’un produit de santé individuel dans son système d’emballage;
b) d’un jeu de composants présentés dans un système d’emballage, qui sont assemblés au point
d’utilisation pour former le produit de santé, avec les accessoires nécessaires pour l’utilisation du
produit assemblé;
c) d’une quantité de produits de santé identiques dans leur système d’emballage;
d) d’un kit comprenant différents produits de santé soumis à procédure.
Des éléments de produit permettant d’établir la dose stérilisante doivent être prélevés conformément
au Tableau 1.
Tableau 1 — Nature des éléments de produit pour l’établissement de la dose stérilisante
Objet pour l’estimation, la vérification
Type de produit de la charge biologique et/ou l’expéri- Justification
mentation de la dose incrémentale
Produit de santé individuel Chaque produit de santé est utilisé
dans son système d’embal- Produit de santé individuel indépendamment dans la pratique
lage clinique
Les composants sont assemblés en
Jeu de composants dans un Combinaison de tous les composants du
tant que produit et utilisés ensemble
système d’emballage produit
dans la pratique clinique
NOTE 1 Voir 5.2 pour les lignes directrices d’utilisation de la SIP pour les produits caractérisés en 5.1.1 b).
NOTE 2 Voir Article 4 pour l’utilisation de familles de produits pour les produits caractérisés en 5.1.1 d).
a
Dans l’établissement de la dose, la dose stérilisante est choisie en se basant sur le produit de santé nécessitant la plus forte
dose stérilisante.
Tableau 1 (suite)
Objet pour l’estimation, la vérification
Type de produit de la charge biologique et/ou l’expéri- Justification
mentation de la dose incrémentale
Chaque produit de santé est utilisé
indépendamment dans la pratique cli-
Produits de santé identiques nique. Le NAS d’un produit individuel
Produit de santé unique sorti du système
conditionnés dans un même de santé dans le système d’emballage
d’emballage commun
système d’emballage rejoint le NAS sélectionné, bien que
le NAS global associé à ce système
d’emballage puisse être supérieur
Chaque produit de santé est utilisé
Kit de produits de santé Chaque type de produit de santé consti-
indépendamment dans la pratique
a
soumis à procédure tuant le kit
clinique
NOTE 1 Voir 5.2 pour les lignes directrices d’utilisation de la SIP pour les produits caractérisés en 5.1.1 b).
NOTE 2 Voir Article 4 pour l’utilisation de familles de produits pour les produits caractérisés en 5.1.1 d).
a
Dans l’établissement de la dose, la dose stérilisante est choisie en se basant sur le produit de santé nécessitant la plus forte
dose stérilisante.
5.1.2 Si le produit a une revendication de stérilité pour une partie du produit, la dose stérilisante peut
être établie sur la base de cette partie seulement.
EXEMPLE Si le produit possède un label revendiquant la stérilité du circuit du fluide uniquement, la dose
stérilisante peut être établie en fonction des déterminations de charge biologique et des résultats des contrôles
de stérilité effectués sur le circuit du fluide.
5.2 Portion de produit échantillonné (SIP)
5.2.1 Pour les produits ayant une charge biologique moyenne supérieure ou égale à 1,0, dès lors que
cela est réalisable, il convient d’utiliser un produit entier (SIP égale à 1,0) pour l’essai, conformément
au Tableau 1. Si le produit ne peut être utilisé dans son intégralité lors de l’essai, une partie choisie du
produit (SIP) peut être utilisée à la place. Il convient que la SIP soit une partie du produit aussi importante
que possible en pratique et qu’elle soit d’une taille lui permettant d’être manipulée lors de l’essai.
5.2.2 Pour les produits ayant une charge biologique moyenne inférieure ou égale à 0,9, le produit doit
être utilisé dans son intégralité (SIP égale à 1,0) pour l’essai, conformément au Tableau 1.
5.2.3 Si la charge biologique est répartie uniformément sur et/ou dans le produit, la SIP peut être choisie
à partir de n’importe quelle partie du produit. Si la charge biologique n’est pas répartie uniformément,
la SIP doit être composée a) de parties du produit choisies de manière aléatoire, représentant
proportionnellement chacun des matériaux qui compose le produit, ou b) de la partie du produit qui est
considérée comme présentant l’épreuve la plus sévère pour le procédé de stérilisation.
La valeur de la SIP peut être calculée sur la base de la longueur, de la masse, du volume ou de la surface
(voir Tableau 2 pour des exemples).
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Tableau 2 — Exemples de calcul d’une SIP
Base pour la SIP Produit
Tubulure (diamètre constant)
Longueur
Rouleaux de bandage
Poudres
Masse
Blouses
Volume Liquides
Draps chirurgicaux
Surface
Tubulure (diamètre variable)
5.2.4 La SIP doit être préparée et emballée dans des conditions qui réduisent au minimum les risques
d’altération de la charge biologique. Il convient de préparer des SIP dans des conditions d’environnement
contrôlées et, dans la mesure du possible, que les matériaux d’emballage soient équivalents à ceux utilisés
pour le produit fini.
5.2.5 L’adéquation d’une SIP choisie doit être démontrée. La charge biologique de la SIP doit permettre
soit l’obtention de contrôles positifs de stérilité pour au moins 17 des 20 SIP non irradiées, soit l’obtention
d’une charge biologique supérieure ou égale à 1 pour au moins 85 % des 20 SIP, voire plus. Si aucun de
ces critères n’est respecté, une SIP différente de celle examinée à l’origine et qui respecte l’un des critères
ci-dessus doit être utilisée. Si un produit entier est soumis à essai (SIP égale à 1,0), les critères spécifiés
ci-dessus ne s’appliquent pas.
5.2.6 Il convient d’utiliser la même portion de produit échantillonné (SIP) pour l’exécution des contrôles
de stérilité lors de l’expérimentation de la dose de vérification que celle utilisée pour déterminer la charge
biologique ayant permis d’obtenir la dose de vérification.
NOTE Si la portion de produit échantillonné (SIP) utilisée pour l’exécution des contrôles de stérilité est
différente de celle utilisée pour déterminer la charge biologique, il convient d’apporter une attention particulière
à l’obtention de la dose de vérification et de la dose stérilisante.
5.3 Méthodes d’échantillonnage
5.3.1 Le produit pour l’établissement ou l’audit de la dose stérilisante doit être représentatif de celui
soumis aux procédures et aux conditions de traitement de routine. Il convient de choisir chaque produit
utilisé pour la détermination d’une charge biologique ou dans l’exécution d’un contrôle de stérilité à
partir d’un système d’emballage séparé.
5.3.2 Il convient que l’intervalle de temps qui s’écoule entre le prélèvement du produit issu de la
production et l’exécution d’une expérimentation de la dose de vérification soit équivalent à la période
entre la fin de la dernière étape de fabrication et la stérilisation du produit. Les éléments de produit
peuvent être choisis à partir du produit rejeté lors du procédé de fabrication, à condition qu’ils aient été
soumis au même procédé et aux mêmes conditions que le reste de la production.
5.4 Essais microbiologiques
5.4.1 Les déterminations de charge biologique et les contrôles de stérilité doivent être menés
conformément à l’ISO 11737-1 et à l’ISO 11737-2, respectivement.
Un bouillon trypticase-soja, avec une température d’incubation de (30 ±2) °C, et une période d’incubation
de 14 jours sont généralement recommandés lorsqu’un seul milieu est utilisé pour l’exécution des
contrôles de stérilité. S’il existe une raison de suspecter que ce milieu et la température ne favorisent
pas la prolifération des micro-organismes présents, il convient d’utiliser un autre milieu approprié et
d’autres conditions d’incubation (voir Références [9], [12] et [14]).
Les manipulations préalables à l’irradiation ne sont pas acceptables si elles modifient l’importance de la
charge biologique ou sa réponse aux radiations (des manipulations qui altèrent l’environnement chimique
au voisinage des micro-organismes, essentiellement la pression partielle d’oxygène, par exemple). Dans
la mesure du possible, pour l’exécution d’une expérimentation de la dose de vérification, il convient
d’irradier le produit dans sa forme et son système d’emballage d’origine. Cependant, pour réduire la
possibilité de faux positifs lors de l’exécution des contrôles de stérilité, le produit peut être désassemblé
et réemballé avant l’irradiation. Les matériaux de réemballage du produit pour l’irradiation doivent
pouvoir supporter les doses délivrées et les manipulations consécutives, réduisant ainsi au minimum la
probabilité de contamination.
5.4.2 La charge biologique doit être déterminée sur le produit qui a subi le procédé d’emballage.
NOTE En général, il est suffisant de déterminer la charge biologique sur le produit après son retrait de son
système d’emballage et d’omettre le système d’emballage de la détermination.
5.5 Irradiation
5.5.1 Un produit pour l’établissement de la dose stérilisante doit être irradié dans un irradiateur dont
l’installation, le fonctionnement et les performances ont fait l’objet d’une qualification, conformément à
l’ISO 11137-1.
5.5.2 Le mesurage de doses et l’utilisation des sources de radiation doivent être conformes à l’ISO 11137-1.
5.5.3 Pour l’exécution d’une expérimentation de dose de vérification ou d’une expérimen
...
Questions, Comments and Discussion
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