ISO 15798:2001
(Main)Ophthalmic implants — Ophthalmic viscosurgical devices
Ophthalmic implants — Ophthalmic viscosurgical devices
Implants ophtalmiques — Dispositifs ophtalmiques viscoélastiques
La présente Norme internationale s'applique aux dispositifs ophtalmiques viscoélastiques (OVD), une catégorie d'implants chirurgicaux non actifs présentant des propriétés de viscosité et/ou de viscoélasticité, destinés à une utilisation en chirurgie dans le segment antérieur de l'oeil humain. Les OVD sont conçus pour créer et maintenir de l'espace, pour protéger les tissus intraoculaires et manipuler les tissus en cours de chirurgie. Les OVD ne sont pas conçus pour avoir un effet pharmacologique. La présente Norme internationale définit les exigences, en matière de sécurité pour l'utilisation prévue, de conception, d'évaluation préclinique et clinique, de stérilisation, de conditionnement, d'étiquetage du produit et d'informations fournies par le fabricant.
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 15798
First edition
2001-06-15
Ophthalmic implants — Ophthalmic
viscosurgical devices
Implants ophtalmiques — Dispositifs ophtalmiques viscochirurgicaux
Reference number
ISO 15798:2001(E)
©
ISO 2001
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ISO 15798:2001(E)
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Printed in Switzerland
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Contents Page
Foreword.iv
1 Scope .1
2 Normative references .1
3 Terms and definitions .2
4 Intended performance .3
5 Design attributes.4
6 Design evaluation .6
7 Sterilization.9
8 Product stability.10
9 Integrity and performance of the delivery system .10
10 Packaging.10
11 Information to be supplied by the manufacturer.10
Annex A (normative) Intra-ocular implantation test .12
Annex B (normative) Test for intra-ocular pressure.13
Annex C (informative) Microscopic assay for particulate matter.14
Annex D (informative) Patient numbers for clinical trials .19
Bibliography.20
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ISO 15798:2001(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
Draft International Standards adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting.
Publication as an International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this International Standard may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
International Standard ISO 15798 was prepared by Technical Committee ISO/TC 172, Optics and optical
instruments, Subcommittee SC 7, Ophthalmic optics and instruments.
Annexes A and B form an integral part of this International Standard. Annexes C and D are for information only.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 15798:2001(E)
Ophthalmic implants — Ophthalmic viscosurgical devices
1 Scope
This International Standard applies to ophthalmic viscosurgical devices (OVDs), a class of non-active surgical
implants with viscous and/or viscoelastic properties, intended for use during surgery in the anterior segment of the
human eye. OVDs are designed to create and maintain space, to protect intra-ocular tissues and to manipulate
tissues during surgery. OVDs are not designed to have any pharmacological effect.
This International Standard defines requirements with regard to safety for the intended performance, design
attributes, preclinical and clinical evaluation, sterilization, product packaging, product labelling and information
supplied by the manufacturer of these devices.
2 Normative references
The following normative documents contain provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this International Standard. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these
publications do not apply. However, parties to agreements based on this International Standard are encouraged to
investigate the possibility of applying the most recent editions of the normative documents indicated below. For
undated references, the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC
maintain registers of currently valid International Standards.
ISO 10993-1:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing.
ISO 10993-2:1992, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements.
ISO 10993-6:1994, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation.
ISO 10993-9:1999, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products.
ISO 10993-16:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation
products and leachables.
ISO 11134:1994, Sterilization of health care products — Requirements for validation and routine control —
Industrial moist heat sterilization.
ISO 11135:1994, Medical devices — Validation and routine control of ethylene oxide sterilization.
ISO 11137:1995, Sterilization of health care products — Requirements for validation and routine control —
Radiation sterilization.
1)
ISO 11607:— , Packaging for terminally sterilized medical devices.
ISO 13408-1:1998, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements.
1) To be published. (Revision of ISO 11607:1997)
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ISO 15798:2001(E)
ISO 14155:1996, Clinical investigation of medical devices.
ISO 14630:1997, Non-active surgical implants — General requirements.
ISO 14971-1:1998, Medical devices — Risk management — Part 1: Application of risk analysis.
ISO 15223:2000, Medical devices — Symbols to be used with medical device labels, labelling and information to
be supplied.
EN 868-1:1997, Packaging materials and systems for medical devices which are to be sterilized — Part 1: General
requirements and test methods.
EN 1041:1998, Information supplied by the manufacturer with medical devices.
EN 12442-1:2000, Animal tissues and their derivates utilized in the manufacture of medical devices — Part 1:
Analysis and management of risk.
EN 12442-2:2000, Animal tissues and their derivates utilized in the manufacture of medical devices — Part 2:
Controls on sourcing, collection and handling.
EN 12442-3:2000, Animal tissues and their derivates utilized in the manufacture of medical devices — Part 3:
Validation of elimination and/or inactivation of viruses and other transmissible agents.
USP 24 <85>, United States Pharmacopoeia, 24th revision, <85> Bacterial endotoxins test.
3 Terms and definitions
For the purposes of this International Standard, the following terms and definitions apply.
3.1
delivery system
sealed container in which the product is supplied and any additional components provided to introduce the product
into the eye
3.2
elasticity
tendency of a body to return to its original shape after being deformed in some way
NOTE Elasticity is quantitatively defined as stress (the force generated within the body) divided by strain (the change in
dimensions of the body).
3.3
lost to follow-up patient
subject in the clinical trial for whom the final post-operative case report is overdue and who cannot be contacted
despite extensive written and telephone follow-ups to determine their final clinical outcome
3.4
ophthalmic viscosurgical device
OVD
generic term that includes a variety of materials with viscous and/or viscoelastic properties, that are designed to
create and maintain space, to protect intra-ocular tissues and to manipulate tissues during surgery in the anterior
segment of the human eye
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ISO 15798:2001(E)
3.5
primary container
vial or syringe that contains the OVD
NOTE This container forms part of the delivery system
3.6
rheologically active component
compound or mixture of compounds in the finished OVD giving the product viscous and/or viscoelastic properties
3.7
serious adverse event
intra-operative or post-operative adverse event that is potentially sight-threatening
NOTE Adapted from ISO 14155.
3.8
shear viscosity
tendency of a substance to resist deformation when subjected to stress
NOTE 1 Quantitatively, shear viscosity is the quotient of shear stress divided by shear rate in steady shear flow.
.
NOTE 2 It is expressed in millipascal seconds (mPa s) [previously expressed in centipoise (cP)].
3.9
sterile barrier
pouch containing the product and delivery system that maintains sterility during transport and storage
3.10
storage container
that part of the packaging intended to protect the device during transport and storage, containing a package insert
and a sealed, sterile pouch within which is the product and delivery system
3.11
viscoelastic
having both viscous and elastic properties
3.12
zero shear viscosity
steady state shear viscosity at vanishing shear rate
.
NOTE It is expressed in millipascal seconds (mPa s) [previously measured in centipoise (cP)].
4 Intended performance
The general requirements for the intended performance of non-active surgical implants outlined in ISO 14630 shall
apply. In addition, the manufacturer shall describe and document the functional characteristics of the OVD in terms
of its:
a) chemical composition;
b) rheological properties;
c) effectiveness in protecting the corneal endothelium.
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5 Design attributes
5.1 General
The general requirements for non-active surgical implants outlined in ISO 14630 shall apply.
All testing requirements described below shall be performed with the finished, sterilized product.
NOTE Tests described herein are intended to apply when qualifying materials but not necessarily apply as a routine quality
assurance/control programme.
The purity of water used shall be Water for Injection (in accordance with Pharmacopoeia Europe/USP 24/JP).
5.2 Characterization of the rheologically active components
5.2.1 Chemical description
The manufacturer shall provide a description of each rheologically active component in the product. The raw
materials used in its manufacture shall be listed, along with their quality specifications. These shall comply with
recognized compendial standards wherever possible. If the rheologically active component is derived from animal
sources the requirements of EN 12442-1, EN 12442-2, and EN 12442-3 shall apply.
If the rheologically active component is a high-molecular mass organic polymer, the repeating subunits that
comprise it shall be chemically identified and the linkages between them described. Any crosslinking shall also be
described.
The nature of the mixture of the rheologically active component in the finished product shall be described (e.g.
dissolved, dispersed, etc.). If in solution, the solubility of the rheologically active component in the solvent at the
storage temperature and at 25 °C � 2 °C shall be stated.
5.2.2 Concentration
The concentration of each rheologically active component material in the finished product shall be reported as
weight of material per unit volume of solution. Since the testing methodology may affect the actual concentration
reported, the standard physical or chemical techniques utilized shall be described.
5.2.3 Molecular mass distribution
If the rheologically active component of the OVD is a polymer, the average molecular mass shall be reported.
It is recognized that many OVDs contain high molecular mass polymers that are polydispersed and that the
molecular mass distribution may be complex. In these circumstances the manufacturer shall conduct and report
such additional tests as are necessary to provide an adequate description of the molecular mass distribution of the
components in the finished product. Standard methods shall be used wherever possible.
5.3 Characterization of the finished product
5.3.1 General
The rheological and optical properties of OVDs are physical characteristics that determine their performance in
ophthalmic surgery. It is therefore imperative that the physical properties of OVDs identified below are fully and
accurately described. The rheological properties shall be measured at the conditions expected and relevant at the
time of use.
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5.3.2 Shear viscosity
The shear viscosity of the product as provided to the end-user shall be measured over the range of shear rates that
are likely to be encountered during routine use of the device. Measurements shall be made at 25 °C� 2 °C. The
test equipment and other conditions of measurement shall be documented.
�1
NOTE The suggested shear rate range is from 0,001 s at one extreme, approximate to zero shear, when the viscoelastic
�1
material is stationary within the anterior chamber, to a shear rate of approximately 1 000 s at the other extreme, approximate
to the conditions when the viscoelastic material is being injected into the eye though a cannula. It is recognized that, for
products of low viscosity, it is impossible to measure the shear viscosity at very low shear rates. In such circumstances the
�1
viscosity can be measured at shear rates from 1 000 s to the lowest shear rate at which the viscosity can be practically
6 . �1
determined. For products of very high viscosity (W 2 � 10 mPa s ), shear rates below 0,001 s may be required to determine
the zero shear viscosity.
The viscosity-shear rate relationship shall be graphically presented on a standard plot of log viscosity vs. log shear
rate. The viscosity shall be measured using a rotational viscometer under standard conditions. The zero shear
viscosity is determined as the steady-state shear viscosity at vanishing shear rate. For highly viscous solutions,
measurement with a constant-stress rheometer is preferred.
5.3.3 Elasticity
The elasticity of the OVD shall be measured at frequencies from 0,01 Hz to 20 Hz. Measurements shall be made at
25 °C � 2 °C. The test equipment and other conditions of measurement shall be documented. Both the log viscous
and elastic moduli shall be plotted against the log frequency. Data can also be presented as a plot of percent
elasticity against log frequency.
5.3.4 Chemical description of the components
The manufacturer shall document the general nature of the solvent, accompanied by a detailed list of each
component, the rationale for its inclusion, and its molar concentration in the finished product. Wherever possible
components shall comply with compendial standards.
5.3.5 pH
The pH of the finished product shall be measured with a calibrated pH meter at 25 °C� 2 °C. The pH of the product
shall be between 6,8 and 7,6.
The pH of the product should be close to that of the aqueous humor (pH 7,38) in order to prevent damage to the
corneal endothelial cells. In vitro studies have shown that the pH range tolerated by the endothelium narrows as
exposure time increases.
5.3.6 Chemical and biological contaminants
The identification of potentially hazardous chemical or biological contaminants shall be determined by a risk
analysis. For raw materials of biological origin, these contaminants can include proteins, nucleic acids, or other
biological materials. Contaminants of the finished product derived from the source materials or from the
manufacturing process (e.g. crosslinking agents and antioxidants) that are potentially hazardous to the tissues of
the eye or systemically hazardous shall be identified, whenever possible, and their concentrations in the finished
product reported.
NOTE Droplets of silicone lubricant, derived from the syringe, are frequent contaminants, often misinterpreted as air
bubbles or particulates. Contamination of the product from this source should be considered in the risk assessment.
Contaminants shall be determined using standard analytical methods when available, and all methods shall be
described. Limits for identified contaminants shall be set and included. Testing for the biological effects of these
contaminants during evaluation of biological safety may be required if the risk analysis determines it necessary.
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ISO 15798:2001(E)
5.3.7 Osmolality
The manufacturer shall determine and document the osmolality range of the OVD. Osmolality of the finished
product shall not be less than 200 mOsm/kg or greater than 400 mOsm/kg. Osmolality shall be determined using
either a vapour pressure or cryoscopic osmometer under standard conditions.
5.3.8 Spectral transmittance
The spectral transmittance of the finished product shall be recorded over the range 200 nm to 1 200 nm. Results
shall be presented graphically, plotting percent transmission against wavelength.
5.3.9 Particulates
There is potential for adverse events [such as an excessive or prolonged elevation in intra-ocular pressure (IOP)]
arising as a result of particles of certain sizes and characteristics in the finished product.
A risk assessment shall evaluate the potential for contamination by, or formation of, particulates in the product
during manufacture, the conditions expected during transport and storage and during use of the product. In
particular the potential for aggregation, polymerization and adhesion of particles to ocular tissues shall be taken
into account.
NOTE 1 OVDs containing synthetic polymers are likely to be at significantly higher risk of formation of microgels, which are
difficult to identify and quantify either by light scattering or by microscopic methods.
The manufacturer shall identify the potential hazards associated with each type of particle identified by the risk
assessment.
The manufacturer shall characterize the types, range of sizes, and levels of particulates present in the finished
product. A limit for each type of particle present shall be set and an adequate justification for the limit shall be
documented.
NOTE 2 A method for the determination of particulate counts is contained in annex C.
5.3.10 Refractive index
The refractive index between air and the OVD shall be measured with a refractometer at 25 °C � 2 °C stating at
which wavelength it was determined.
6 Design evaluation
6.1 General
The requirements for evaluation of non-active implants outlined in ISO 14630 shall apply.
6.2 Evaluation of biological safety
6.2.1 General
The procedure for evaluation of biological safety of an OVD shall commence with an assessment of risk, carried out
and documented in accordance with ISO 14971-1. The results of the risk analysis shall determine the tests
required to evaluate the biological safety of the OVD.
For OVDs containing material of animal origin, the risk analysis and management requirements outlined in
EN 12442-1, EN 12442-2 and EN 12442-3 shall apply.
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ISO 15798:2001(E)
For all OVDs the requirements for evaluation of biological safety specified in ISO 10993-1 shall apply, together with
the following particular requirements.
In addition to the biocompatibility tests identified in ISO 10993-1 and by the risk analysis, all of the following tests
shall be considered in the selection of tests to evaluate the biological safety of an OVD.
NOTE 1 Based upon the typical clinical applications in the anterior segment of the eye, OVDs are categorized as “Implant
devices, tissue/bone”. The tests for this and other categories of devices identified in Table 1 of ISO 10993-1 are for guidance
only; they do not represent maximum or minimum test requirements.
NOTE 2 It may be possible to combine biocompatibility tests, thereby reducing the number of animals required for testing.
Two tests can be conducted simultaneously in a single animal provided that the test animal is not subjected to undue pain or
distress.
6.2.2 Intra-ocular implantation test
An intra-ocular implantation site, either in the anterior chamber or vitreous cavity, shall be used for this test. The
general requirements for implantation tests outlined in ISO 10993-6 shall apply. The particular requirements for the
intra-ocular implantation test are outlined in annex A.
If the test OVD causes a significantly greater ocular reaction or inflammatory response than the OVD used as the
control, a risk/benefit evaluation shall be performed.
6.2.3 Bacterial endotoxins test
The OVD shall be evaluated for the presence for bacterial endotoxins using the limulus amoebocyte lysate (LAL)
test, in accordance with the procedure described in USP 24, or equivalent validated test procedure. Any product
that exceeds a bacterial endotoxin limit of 0,5 endotoxin units (EU) per millilitre fails the test.
6.2.4 Evaluation of the intra-ocular pressure increase
A test for IOP shall be performed in accordance with the procedure outlined in annex B.
If the test OVD causes a significantly higher or more prolonged IOP increase than the OVD used as the control, a
risk/benefit evaluation shall be performed.
The results of the test shall be used to determine the likely size and duration of the post-surgical IOP rise. This will
influence the design of the clinical trial and may necessitate additional post-surgical measurements of the IOP to
those listed in 6.3.3.
6.2.5 Clearance of residual OVD from the anterior chamber
Where no adequate literature exists, the rate at which residual product is cleared from the anterior chamber
through the trabecular meshwork shall be determined using an appropriate test method, such as fluorescence or
radioisotope labelling, and then reported.
6.2.6 Degradation and toxicokinetics
Where no adequate literature exists concerning the fate of the OVD, the manufacturer shall provide evidence of the
route of elimination, biotransformation and catabolic products of the components. With regard to degradation and
toxicokinetics, the requirements of ISO 10993-9 and ISO 10993-16 shall apply.
6.3 Clinical evaluation
6.3.1 General
This subclause specifies requirements for clinical evaluation of OVDs in the anterior segment of the eye. The
general requirements concerning the clinical investigations of medical devices for human subjects specified in
ISO 14155 shall apply, together with the following particular requirements.
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ISO 15798:2001(E)
6.3.2 Clinical trial design
A randomized controlled clinical trial shall be performed. The objective of the study shall be to document the safety
of the new viscosurgical device in anterior segment surgery when compared to a control. A risk analysis shall
determine the primary hypothesis, and standard biostatistical formulae shall be used to calculate the required
number of patients per treatment group.
The control treatment shall be a well-documented OVD, marketed widely for at least the last five years and
approved for the same use. No investigator shall contribute less than 20 patients or more than 25 % of the total
number of patients in the investigation. The number of patients lost to follow-up in each treatment group shall not
be greater than 10 % of the total number enrolled.
NOTE Investigations conducted at a single site may result in additional requirements to satisfy regulations in some
countries.
Each investigator shall use the same lens type and the same surgical procedure for all patients.
No "fellow eyes" shall be included in the clinical investigation. If a true masked study comparing the new OVD and
the control cannot be achieved, an independent observer, who is unaware of which device has been used, shall
perform the required post-operative measurements.
If the manufacturer wishes to make additional claims, e.g. regarding the intra-operative performance of the device,
additional endpoints to support these claims shall be included and the appropriate power calculation for
determining the patient numbers required.
The following variables shall be evaluated during the course of clinical trials:
a) the size and duration of any postoperative rise in IOP;
b) the corneal endothelial cell count;
c) intra-ocular inflammation or any other adverse intra-operative or post-operative events.
The outline of a method to determine the number of patients in the test and control groups is provided for guidance
(see annex D).
6.3.3 Post-operative intra-ocular pressure change
The intra-ocular pressure shall be measured using a Goldmann type applanation tonometer pre-operatively and at
the following times postoperatively:
� 6h�2h
� 24 h� 4h
� 1 week � 2d
� 1 month� 7d
� 3 months � 2 weeks
Whenever the IOP in an individual subject remains elevated for longer than 24 h, additional measurements shall be
made until the IOP returns to the pre-operative level.
The administration, at any time, of IOP-reducing drugs shall be documented and the data from those subjects shall
be presented separately. If a literature review, animal testing, or clinical experience indicate that the peak IOP
occurs at a time outside the 4 h to 8 h postoperative range, the manufacturer shall modify the clinical trial design to
include an additional measurement of the IOP at a time closer to the predicted peak value.
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ISO 15798:2001(E)
The frequency of subjects with an IOPW 30 mm Hg at one week or later shall be monitored throughout the study. If
the frequency is statistically higher than the expected frequency of zero, early termination of the clinical
investigation shall be considered. This analysis shall be performed during the study for the entire study population
and at the end of the study for each treatment group. At the completion of the study, analysis of the IOP
measurements at the required time points shall include calculations of the means as well as the frequencies of IOP
valuesW 30 mm Hg.
6.3.4 Corneal endothelial cell count
The condition of the corneal endothelium shall be assessed by central corneal endothelial cell counts pre-
operatively and 3 months � 2 weeks postoperatively.
6.3.5 Postoperative inflammation
Postoperative inflammation shall be evaluated by slit-lamp biomicroscopy and graded clinically at each visit for IOP
measurement.
6.3.6 Adverse events
Clinical investigators shall file reports of serious intra-operative and post-operative adverse events with the sponser
immediately after learning of their occurrence. All other adverse events shal
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 15798
Première édition
2001-06-15
Implants ophtalmiques — Dispositifs
ophtalmiques viscoélastiques
Ophthalmic implants — Ophthalmic viscosurgical devices
Numéro de référence
ISO 15798:2001(F)
©
ISO 2001
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ISO 15798:2001(F)
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ii © ISO 2001 – Tous droits réservés
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ISO 15798:2001(F)
Sommaire Page
Avant-propos.iv
1 Domaine d'application.1
2Références normatives .1
3Termesetdéfinitions.2
4 Performances attendues.4
5 Données de conception .4
6 Évaluation de la conception .7
7Stérilisation .9
8 Stabilité du produit .10
9Intégrité et performances du système d’injection.10
10 Conditionnement .11
11 Informations fournies par le fabricant.11
Annexe A (normative) Essai d'implantation intraoculaire .13
Annexe B (normative) Essai de pression intraoculaire.14
Annexe C (informative) Analyse microscopique de la contamination particulaire .15
Annexe D (informative) Nombre de patients pour les essais cliniques.20
Bibliographie .21
© ISO 2001 – Tous droits réservés iii
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ISO 15798:2001(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiéeaux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude aledroit de fairepartie ducomité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI, Partie 3.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour
vote. Leur publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités
membres votants.
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l’objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété ni averti de leur existence.
La Norme internationale ISO 15798 a étéélaboréepar le comité technique ISO/TC 172, Optique et instruments
d'optique, sous-comité SC 7, Optique et instruments ophtalmiques.
Les annexes A et B constituent des éléments normatifs de la présente Norme internationale. Les annexes C et D
sont données uniquement à titre d’information.
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NORME INTERNATIONALE ISO 15798:2001(F)
Implants ophtalmiques — Dispositifs ophtalmiques
viscoélastiques
1 Domaine d'application
La présente Norme internationale s’applique aux dispositifs ophtalmiques viscoélastiques (OVD), une catégorie
d’implants chirurgicaux non actifs présentant des propriétés de viscosité et/ou de viscoélasticité, destinés à une
utilisation en chirurgie dans le segment antérieur de l’œil humain. Les OVD sont conçus pour créer et maintenir de
l’espace, pour protéger les tissus intraoculaires et manipuler les tissus en cours de chirurgie. Les OVD ne sont pas
conçus pour avoir un effet pharmacologique.
La présente Norme internationale définit les exigences, en matière de sécurité pour l’utilisation prévue, de
conception, d’évaluation préclinique et clinique, de stérilisation, de conditionnement, d’étiquetage du produit et
d’informations fournies par le fabricant.
2Références normatives
Les documents normatifs suivants contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente Norme internationale. Pour les références datées, les
amendements ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes
aux accords fondés sur la présente Norme internationale sont invitées à rechercher la possibilité d'appliquer les
éditions les plus récentes des documents normatifs indiqués ci-après. Pour les références non datées, la dernière
édition du document normatif en référence s’applique. Les membres de l'ISO et de la CEI possèdent le registre des
Normes internationales en vigueur.
ISO 10993-1:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2:1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la protection
des animaux
ISO 10993-6:1994, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux
après implantation
ISO 10993-9:1999, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-16:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études
toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
ISO 11134:1994, Stérilisation des produits de santé— Prescriptions pour la validation et le contrôle de routine —
Stérilisation industrielle à la vapeur d'eau
ISO 11135:1994, Dispositifs médicaux — Validation et contrôlederoutinedelastérilisation à l'oxyde d'éthylène
ISO 11137:1995, Stérilisation des dispositifs médicaux — Prescriptions pour la validation et le contrôle de
routine — Stérilisation par irradiation
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ISO 15798:2001(F)
1)
ISO 11607:— , Emballages des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal
ISO 13408-1:1998, Traitement aseptique des produits de santé— Partie 1: Exigences générales
ISO 14155:1996, Investigations cliniques des dispositifs médicaux
ISO 14630:1997, Implants chirurgicaux non actifs — Exigences générales
ISO 14971-1:1998, Dispositifs médicaux — Gestion des risques — Partie 1: Application de l'analyse des risques
ISO 15223:2000, Dispositifs médicaux — Symboles à utiliser avec les étiquettes, l'étiquetage et les informations à
fournir relatifs aux dispositifs médicaux
EN 868-1:1997, Matériaux et systèmes d'emballages pour les dispositifs médicaux devant être stérilisés —
Partie 1: Exigences générales et méthodes d'essai
EN 1041:1998, Informations fournies par le fabricant avec les dispositifs médicaux
EN 12442-1:2000, Tissus animaux et leurs dérivésutilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux — Partie 1:
Analyse et gestion des risques
EN 12442-2:2000, Tissus animaux et leurs dérivésutilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux — Partie 2:
Origine, contrôles, collecte et traitement
EN 12442-3:2000, Tissus animaux et leurs dérivésutilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux — Partie 3:
Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et autres agents transmissibles
USP 24 <85>, United States Pharmacopoeia. 24th revision. <85> Bacterial endotoxins test
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente Norme internationale, les termes et définitions suivants s'appliquent.
3.1
système d’injection
récipient hermétique dans lequel le produit est fourni, accompagné de tous les éléments complémentaires
nécessaires à l’introduction dans l’œil
3.2
élasticité
tendance d’un corps à reprendre sa forme initiale aprèsavoir été déformé d’une manière ou d’une autre
NOTE Quantitativement, l’élasticité est définie comme une contrainte (force produite à l’intérieur du corps) divisée par la
déformation (changement des dimensions du corps).
3.3
sujet perdu pour le suivi
sujet pour lequel le rapport final de suivi postopératoire n'a pas été fait et qui ne peut être joint pour déterminer le
résultat clinique final, en dépit de relances répétées par écrit ou par téléphone
1) À publier. (Révision de l’ISO 11607 :1997)
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3.4
dispositif ophtalmique viscoélastique
OVD
terme générique englobant une variété de matériaux présentant des propriétés de viscosité et/ou de viscoélasticité
qui sont conçus pour créer et maintenir les espaces, protéger les tissus intraoculaires et faciliter la manipulation
des tissus en cours de chirurgie dans le segment antérieur de l’œil humain
3.5
conditionnement primaire
flacon ou seringue qui contient l’OVD
NOTE Ce récipient fait partie du système d’injection.
3.6
composé rhéologiquement actif
composé ou mélange de composés entrant dans la formulation de l’OVD et qui donne au produit ses propriétésde
viscositéet/oudeviscoélasticité
3.7
événement indésirable grave
événement indésirable peropératoireoupostopératoire susceptible d’entraîner la perte de la vue est considéré
comme grave
NOTE Adapté de l’ISO 14155.
3.8
viscosité dynamique
tendance d’une substance à résister à la déformation lorsqu’elle est soumise à une contrainte
NOTE 1 Quantitativement, la viscosité est le rapport de la contrainte de cisaillement sur la vitesse de cisaillement pour un
écoulement établi.
.
NOTE 2 Elle est exprimée en millipascal secondes (mPa s) [auparavant exprimée en centipoises (cP)].
3.9
protecteur de stérilité
système d’emballage, contenant le produit et le système d’injection, qui maintient l’état stérile lors du transport et
du stockage
3.10
emballage final
emballage destinéà protéger le dispositif lors du transport et du stockage, contenant la notice d’utilisation et le
protecteur de stérilité dans lequel sont placés le produit et le système d’injection
3.11
viscoélastique
présentant des propriétés de viscosité et d’élasticité
3.12
viscosité au repos
valeur de la viscositéà un taux de cisaillement tendant vers zéro.
.
NOTE Elle est exprimée en millipascal secondes (mPa s) [auparavant exprimée en centipoises (cP)].
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4 Performances attendues
Les exigences générales relatives à l’utilisation prévue des implants chirurgicaux non actifs et définies dans
l’ISO 14630 doivent s’appliquer. De plus, le fabricant doit décrire et documenter les caractéristiques fonctionnelles
de l’OVD en termes de:
a) composition chimique;
b) propriétésrhéologiques;
c) efficacité en termes de protection de l’endothélium cornéen.
5 Données de conception
5.1 Généralités
Les exigences générales définies dans l’ISO 14630 pour les implants chirurgicaux non actifs doivent s’appliquer.
Toutes les exigences d’essai décrites ci-dessous doivent s’appliquer au produit fini, stérilisé.
NOTE Les essais décrits dans ce document doivent s’appliquer lors de la qualification des matériaux et pas
nécessairement comme un programme d’assurance qualité/de contrôle de routine.
La pureté de l’eau utilisée doit correspondre à celle d’une eau d’injection (conformément à la Pharmacopée
Europe /USP 24/JP).
5.2 Caractérisation des composésrhéologiquement actifs
5.2.1 Description chimique
Le fabricant doit fournir une description de chaque composant rhéologiquement actif entrant dans la formulation du
produit. Les matières premières utilisées pour sa fabrication doivent être énumérées, avec leurs spécifications de
qualité. Celles-ci doivent, si possible, être conformes aux normes officinales reconnues. Si le composé
rhéologiquement actif est dérivé de sources animales, les exigences de l’EN 12442-1, l’EN 12442-2 et
l’EN 12442-3 doivent s’appliquer.
Si le composé rhéologiquement actif est un polymère organique de masse moléculaire élevée, ses sous-unités
répétitives doivent être chimiquement identifiées et les liaisons entre elles décrites. Toute réticulation doit
également être décrite.
La nature du mélange de composé rhéologiquement actif dans le produit fini doit être décrite (par exemple,
dissoute, dispersée, etc.). S’il est en solution, la solubilité du composé rhéologiquement actif dans le solvant à la
température de stockage et à (25� 2) °C doit être stipulée.
5.2.2 Concentration
La concentration de chaque matériau de composant rhéologiquement actif dans le produit fini doit être expriméeen
masse par unité du volume. Étant donné quelaméthodologie d’essai peut avoir des répercussions sur la
concentration réelle indiquée, les techniques physiques ou chimiques normalisées utilisées doivent être décrites.
5.2.3 Distribution de la masse moléculaire
Si le composé rhéologiquement actif de l’OVD est un polymère, la masse moléculaire moyenne doit être indiquée.
Il est reconnu que de nombreux OVD contiennent des polymères de masse moléculaire élevée qui sont
polydispersés et dont la répartition de la masse moléculaire peut être complexe. Dans ces circonstances, le
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fabricant doit réaliser et indiquer les essais supplémentaires qui sont nécessaires afin de fournir une description
appropriéedela répartition de la masse moléculaire des composants dans le produit fini. Les méthodes
normalisées doivent, si possible, être utilisées.
5.3 Caractérisation du produit fini
5.3.1 Généralités
Les propriétésrhéologiques et optiques des OVD sont des caractéristiques physiques qui déterminent leur
comportement en chirurgie ophtalmique. Il est par conséquent impératif que les propriétés physiques des OVD
identifiées ci-dessous soient entièrement et précisément décrites. Les propriétésrhéologiques doivent être
mesurées aux conditions attendues et appropriées au moment de l’utilisation.
5.3.2 Viscosité dynamique
La viscosité dynamique du produit tel qu’il est fourni à l’utilisateur final doit être mesurée sur toute la gamme des
taux de cisaillement susceptibles d’être rencontrésau cours de l’utilisation de routine du dispositif. Les mesures
doivent être réalisées à (25� 2) °C. Le matériel d’essai et les autres conditions de mesure doivent être
documentés.
�1
NOTE La gamme de taux de cisaillement proposéeva de0,001s , cisaillement proche de zéro, lorsque le matériau
�1
viscoélastique est immobile dans la chambre antérieure, à 1000s , qui reproduisent pratiquement les conditions dans
lesquelles le matériau viscoélastique est injecté dans l’œil à travers une canule. Il est admis que, pour des produits à faible
viscosité, il est impossible de mesurer la viscosité dynamique à des taux de cisaillement très faibles. Dans de telles
�1
circonstances, la viscosité doit être mesurée à des taux de cisaillement allant de 1 000 s au taux de cisaillement le plus faible
.
6
auquel la viscosité peut être aisément déterminée. Pour des produits à viscosité très élevée, (W 2 � 10 mPa s), des taux de
�1
cisaillement inférieurs à 0,001 sec peuvent être nécessaires pour déterminer la viscosité au repos.
Le rapport viscosité/taux de cisaillement doit être représenté graphiquement par un tracé de référencedelavaleur
logarithmique de la viscosité sur la valeur logarithmique du taux de cisaillement. Il convient de mesurer la viscosité
à l’aide d’un viscosimètre rotatif dans des conditions normalisées. La viscosité au repos est définie comme étant la
viscosité dynamique constante à un taux de cisaillement décroissant. Pour des solutions à haute viscosité,une
mesure avec un rhéomètre à contrainte constante est conseillée.
5.3.3 Élasticité
L’élasticité de l’OVD doit être mesurée à des fréquences allant de 0,01 Hz à 20 Hz. Les mesures doivent être
réalisées à (25� 2) °C. Le matériel d’essai et les autres conditions de mesure doivent être documentés. Les
modules de viscosité et d’élasticité logarithmiques doivent être tracés en fonction de la fréquence logarithmique.
Les données peuvent être également présentées sous la forme d’un diagramme en pourcentage de l’élasticité par
rapport à la fréquence logarithmique.
5.3.4 Description chimique des composants
Le fabricant doit documenter la nature générale du solvant, avec une liste détaillée de chaque composant, la
justification de son inclusion et sa concentration molaire dans le produit fini. Dans la mesure du possible, les
composants doivent satisfaire aux normes officinales.
5.3.5 pH
Le pH du produit fini doit être mesuré avec un pH-mètre étalonné, à (25� 2) °C. Le pH du produit doit être compris
entre 6,8 et 7,6.
Il convient que le pH du produit soit proche de celui de l’humeur aqueuse (pH 7,38) afin d’empêcher tout
endommagement des cellules de l’endothélium cornéen. Des études in vitro ont montré que la gamme de pH
toléréepar l’endothélium se rétrécit lorsque le temps d’exposition augmente.
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ISO 15798:2001(F)
5.3.6 Contaminants chimiques et biologiques
L’identification de contaminants chimiques ou biologiques potentiellement dangereux doit être déterminée par une
analyse des risques. Pour les matières premières d’origine biologique, ces contaminants peuvent inclure des
protéines, des acides nucléiques ou d’autres matières biologiques. Les contaminants du produit fini dérivés des
matériaux source ou du processus de fabrication, tels que les agents de réticulation et les antioxydants, qui sont
potentiellement dangereux pour les tissus de l’œil, ou par voie systémique, doivent être identifiés, dans la mesure
du possible, et leurs concentrations dans le produit fini indiquées.
NOTE Les gouttelettes de lubrifiant siliconé, provenant de la seringue, sont des polluants courants, que l’on interprète
souvent comme étant des bulles d’air ou des particules. Il convient de prendre en compte la contamination du produit par cette
source dans l’évaluation des risques.
Les contaminants doivent être déterminés à l’aide de méthodes d’analyse courantes, lorsqu’on en dispose, et
toutes les méthodes doivent être décrites. Les limites des contaminants identifiésdoivent être fixées et incluses.
Les essais relatifs aux effets biologiques de ces contaminants au cours de l’évaluationdela sécurité biologique
peuvent être requis si l’analyse des risques détermine que cela est nécessaire.
5.3.7 Osmolalité
Le fabricant doit déterminer et documenter la plage d’osmolalité de l’OVD. L’osmolalité du produit fini ne doit pas
être inférieure à 200 mOsm/kg ni supérieure à 400 mOsm/kg. L’osmolalité doit être déterminée à l’aide d’un
osmomètre à pression de vapeur ou cryoscopique dans des conditions normalisées.
5.3.8 Transmission spectrale
Le spectre de transmission du produit fini doit être enregistré sur la plage 200 nm à 1200 nm. Les résultats doivent
être présentés sous la forme d’un diagramme, en pourcentage de la transmission par rapport à la longueur d’onde.
5.3.9 Particules
Des événements indésirables (telle qu’une élévation importante ou prolongée de la pression intraoculaire) peuvent
se produire suite à la présence dans le produit fini de particules de certaines tailles et caractéristiques.
Une estimation des risques doit évaluer la possibilité de contamination par des particules, ou leur formation, dans
le produit au cours de la fabrication, les conditions attendues au cours du transport et du stockage et durant
l’utilisation du produit. La possibilité d’agrégation, de polymérisation et d’adhésion des particules aux tissus
oculaires doit notamment être prise en compte.
NOTE 1 Les OVD contenant des polymères synthétiques sont susceptibles de présenter un plus grand risque de formation
de microgels, qui sont difficiles à identifier et à quantifier, que ce soit par diffusion de la lumière ou par des méthodes utilisant le
microscope.
Le fabricant doit identifier les risques possibles correspondant à chaque type de particule identifié lors de
l’évaluation des risques.
Le fabricant doit caractériser les types, la plage des tailles et les taux de particules présentes dans le produit fini.
Une limite pour chaque type de particule présente doit être fixée et une justification appropriée de cette limite doit
être documentée.
NOTE 2 Une méthode de détermination du nombre de particules est indiquée dans l’annexe C.
5.3.10 Indice de réfraction
L’indice de réfraction entre l’air et l’OVD doit être mesuréà l’aide d’un réfractomètre à (25� 2) °C, en précisant la
longueur d’onde de la mesure.
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ISO 15798:2001(F)
6 Évaluation de la conception
6.1 Généralités
Les exigences requises pour l’évaluation des implants non actifs définies dans l’ISO 14630 doivent s’appliquer.
6.2 Évaluation de la sécurité biologique
6.2.1 Généralités
La procédure d’évaluation delasécurité biologique d’un OVD doit commencer par une évaluation des risques,
réalisée et documentée conformément à l’ISO 14971-1. Les résultats de l’analyse des risques doivent déterminer
les essais requis pour évaluer la sécurité biologique de l’OVD.
Pour les OVD contenant une matière d’origine animale, les exigences d’analyse des risques et de gestion définies
dans l’EN 12442-1, l’EN 12442-2 et l’EN 12442-3 doivent s’appliquer.
Pour tous les OVD, les exigences d’évaluationdela sécurité biologique spécifiées dans l’ISO 10993-1 doivent
s’appliquer, ainsi que les exigences particulières suivantes.
En plus des essais de biocompatibilité identifiésdansl’ISO 10993-1 et par l’analyse des risques, tous les essais
suivants doivent être envisagés lorsque le choix des essais pour évaluer la sécurité biologique d’un OVD est
effectué.
NOTE 1 D’après les applications cliniques courantes relatives au segment antérieur de l’œil, les OVD sont classés comme
«dispositifs d’implantation, tissu/os». Les essais pour ce type de dispositif et d’autres types de dispositifs, identifiésdans le
Tableau 1 de l’ISO 10993-1, sont seulement des recommandations; ils ne constituent pas les exigences d’essai maximales ou
minimales.
NOTE 2 Il peut être possible de combiner des essais de biocompatibilité,réduisant ainsi le nombre d’animaux nécessaires
aux essais. Deux essais peuvent être réaliséssimultanément sur un seul animal à condition que cela n’entraîne pas pour
l’animal soumis à essai des douleurs excessives ou un état de détresse.
6.2.2 Essai d’implantation intraoculaire
Un site d’implantation oculaire, que ce soit dans la chambre antérieure ou dans la cavité vitréenne, doit être utilisé
pour cet essai. Les exigences générales définies dans l’ISO 10993-6 pour les essais d’implantation doivent
s’appliquer. Les exigences particulières relatives à l’essai d’implantation intraoculaire sont définies dans
l’annexe A.
Si l’OVD d’essai provoque une réaction oculaire ou une réaction inflammatoire significativement plus importante
que l’OVD utilisé comme témoin, une évaluation risques/avantages doit être réalisée.
6.2.3 Essai d’endotoxines bactériennes
La présence d’endotoxines bactériennes dans l’OVD doit être évaluée à l’aide d’un essai au lysat d'amébocytes de
Limulus (LAL) conformément au mode opératoire décrit dans l’USP 24, ou à un mode opératoire d’essai validé et
équivalent. La teneur autorisée en endotoxines bactériennes est inférieure ou égale à 0,5 unité d’endotoxines (UE)
par millilitre.
6.2.4 Évaluation de l’élévation de la pression intraoculaire
Un essai relatif à la pression intraoculaire doit être réalisé conformément au mode opératoire défini dans
l’annexe B.
Si l’OVD d’essai provoque une élévation de la pression intraoculaire significativement plus importante ou plus
prolongéeque l’OVD témoin, une évaluation risques/avantages doit être réalisée.
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ISO 15798:2001(F)
Les résultats de l’essai doivent être utiliséspourdéterminer l’importance et la durée possibles de l’élévation de la
pression intraoculaire post-chirurgicale. Ceci influencera le type de l’essai clinique et peut nécessiter des mesures
postopératoires de la pression intraoculaire complémentaires de celles énumérées en 6.3.3.
6.2.5 Clairance de l’OVD résiduel de la chambre antérieure
Si aucune documentation adaptéen’existe, la vitesse d’élimination du produit résiduel de la chambre antérieure à
travers le trabéculum doit être déterminée à l’aide d’une méthode d’essai appropriée, telle que le contrôle de la
fluorescence ou le marquage par radio-isotopes, puis indiqué.
6.2.6 Dégradation et toxicocinétique
Si aucune documentation n’existe sur le devenir de l’OVD, le fabricant doit fournir une preuve de la voie
d’élimination, de la biotransformation et des produits cataboliques des composants. En ce qui concerne la
dégradation et la toxicocinétique, les exigences de l’ISO 10993-9 et de l’ISO 10993-16 doivent s’appliquer.
6.3 Évaluation clinique
6.3.1 Généralités
Ce paragraphe spécifie les exigences relatives à l’évaluation clinique des OVD dans le segment antérieur de l’œil.
Les exigences générales concernant les recherches cliniques sur les dispositifs médicaux destinés aux êtres
humains et spécifiées dans l’ISO 14155 doivent s’appliquer, ainsi que les exigences particulières suivantes.
6.3.2 Description de l’essai clinique
Une étude clinique sur échantillon aléatoire et contrôlé doit être réalisée. L’objectif de l’étude doit être de
documenter la sécurité du nouveau dispositif viscoélastique dans la chirurgie du segment antérieur par rapport à
un témoin. Une analyse des risques doit déterminer l’hypothèse primaire et des formules biostatistiques de
référence doivent être utilisées pour calculer le nombre requis de sujets par groupe de traitement.
Le traitement témoin doit êtreunOVD de référence, largement commercialisé depuis au moins cinq ans et
homologué pour la même utilisation. Aucun investigateur ne doit inclure moins de 20 sujets ni plus de 25 % du
nombre total de sujets de l’étude. Le nombre de sujets perdus pour le suivi dans chaque groupe de traitement ne
doit pas être supérieur à 10 % du nombre total des patients inclus.
NOTE Les essais cliniques réalisés dans un seul centre peuvent aboutir à des exigences supplémentaires afin de
satisfaire à la réglementation de certains pays.
Chaque investigateur doit utiliser le même type de lentille et la même technique chirurgicale pour tous les sujets.
Aucun œil adelphe ne doit être inclus dans l’examen clinique. Si l’essai ne peut être conduit en double insu, un
observateur indépendant, qui ne sait pas quel dispositif a été utilisé,doit réaliser les examens postopératoires
...
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