Needle-based injection systems for medical use — Requirements and test methods — Part 3: Containers and integrated fluid paths

This document specifies requirements and test methods for design verification of containers and integrated fluid paths used with Needle-Based Injection Systems (NISs) according to ISO 11608-1. It is applicable to single and multi-dose containers either filled by the manufacturer (primary container closure) or by the end-user (reservoir) (e.g. cartridges, syringes) and fluid paths that are integrated with the NIS at the point of manufacture. This document is also applicable to prefilled syringes (see ISO 11040-8) when used with a NIS (see also scope of ISO 11608-1:2022). This document is not applicable to the following products: — sterile hypodermic needles; — sterile hypodermic syringes; — sterile single-use syringes, with or without needle, for insulin; — containers that can be refilled multiple times; — containers intended for dental use; — catheters or infusion sets that are attached or assembled separately by the user.

Systèmes d'injection à aiguille pour usage médical — Exigences et méthodes d'essai — Partie 3: Conteneurs et chemins de fluide intégrés

Le présent document spécifie les exigences et les méthodes d'essai pour vérification de la conception des conteneurs et des chemins de fluide intégrés utilisés avec les systèmes d'injection à aiguille (NIS) conformément à l'ISO 11608-1. Il est applicable aux conteneurs à dose unique et multidoses, soit remplis par le fabricant (conditionnement primaire) soit par l'utilisateur final (réservoir) (par exemple, cartouches, seringues) et aux chemins de fluide intégrés au NIS au stade de fabrication. Le présent document est également applicable aux seringues préremplies (voir l'ISO 11040-8) lorsqu'elles sont utilisées avec un NIS (voir également le domaine d'application de l'ISO 11608-1:2022). Le présent document ne s'applique pas aux produits suivants: — aux aiguilles hypodermiques stériles; — aux seringues hypodermiques stériles; — aux seringues à insuline, stériles, non réutilisables, avec ou sans aiguille; — aux conteneurs pouvant être remplis plusieurs fois; — aux conteneurs à usage dentaire; — aux cathéters ou appareils de perfusion attachés ou assemblés séparément par l'utilisateur.

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06-Apr-2022
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Completion Date
02-Dec-2021
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ISO/FDIS 11608-3 - Needle-based injection systems for medical use -- Requirements and test methods
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ISO/FDIS 11608-3 - Systèmes d'injection à aiguille pour usage médical -- Exigences et méthodes d'essai
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Standards Content (sample)

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11608-3
Third edition
2022-04
Needle-based injection systems for
medical use — Requirements and test
methods —
Part 3:
Containers and integrated fluid paths
Systèmes d'injection à aiguille pour usage médical — Exigences et
méthodes d'essai —
Partie 3: Conteneurs et chemins de fluide intégrés
Reference number
ISO 11608-3:2022(E)
© ISO 2022
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ISO 11608-3:2022(E)
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on

the internet or an intranet, without prior written permission. Permission can be requested from either ISO at the address below

or ISO’s member body in the country of the requester.
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ISO 11608-3:2022(E)
Contents Page

Foreword ........................................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction .................................................................................................................................................................................................................................v

1 Scope ................................................................................................................................................................................................................................. 1

2 Normative references ..................................................................................................................................................................................... 1

3 Terms and definitions .................................................................................................................................................................................... 2

4 Requirements .......................................................................................................................................................................................................... 3

4.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 3

4.2 Container integrity ............................................................................................................................................................................. 4

4.2.1 Container Closure Integrity (CCI) ....................................................................................................................... 4

4.2.2 Resealability — All multi-dose cartridges or reservoirs with discs .................................... 4

4.2.3 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs with discs...................................... 4

4.3 Cannula requirements (as part of the fluid path) .................................................................................................... 5

4.3.1 Rigid needles .......................................................................................................................................................................... 5

4.3.2 Soft cannulas .......................................................................................................................................................................... 5

4.4 Fluid line connections ...................................................................................................................................................................... 5

4.5 Medicinal product compatibility ............................................................................................................................................ 5

4.5.1 General ........................................................................................................................................................................................ 5

4.5.2 Medicinal product compatibility with reservoir and integrated fluid path

materials .................................................................................................................................................................................... 6

4.5.3 Reservoir and integrated fluid path particulate matter ................................................................. 6

4.5.4 Reservoir and fluid path pyrogenicity ............................................................................................................ 6

4.5.5 Reservoir and integrated fluid path leachables...................................................................................... 7

4.5.6 Sterilization of the reservoir and/or integrated fluid path .......................................................... 7

4.6 Medicinal product leakage ........................................................................................................................................................... 8

5 Test methods ............................................................................................................................................................................................................ 8

5.1 Resealability for multi-dose cartridges or reservoirs ......................................................................................... 8

5.2 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs .................................................................................... 9

5.3 Sub-visible particulates ............................................................................................................................................................... 10

5.4 Visible particulates .......................................................................................................................................................................... 10

6 Information supplied with the container ...............................................................................................................................10

6.1 General ........................................................................................................................................................................................................ 10

6.2 Marking on the unit packaging ............................................................................................................................................. 10

Annex A (informative) Medicinal product compatibility references – Requirements,

guidance, standards or compendia material ......................................................................................................................11

Annex B (informative) Historical references to previous editions ..................................................................................14

Annex C (informative) Theoretical support for resealability requirements ........................................................17

Annex D (informative) Reservoir and integrated fluid path leachables ....................................................................20

Annex E (informative) Medicinal product compatibility ............................................................................................................22

Annex F (informative) Primary container closure as compared to reservoir and fluid path .............24

Bibliography .............................................................................................................................................................................................................................27

iii
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---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 11608-3:2022(E)
Foreword

ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards

bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out

through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical

committee has been established has the right to be represented on that committee. International

organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.

ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of

electrotechnical standardization.

The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are

described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the

different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the

editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).

Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of

patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of

any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or

on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).

Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not

constitute an endorsement.

For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and

expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to

the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see

www.iso.org/iso/foreword.html.

This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 84, Devices for administration of medicinal

products and catheters, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN)

Technical Committee CEN/TC 205, Non-active medical devices, in accordance with the Agreement on

technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).

This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 11608-3:2012), which has been

technically revised.
The main changes are as follows:

— test methods and dimensions specific to traditional pen-injector “Type A” cartridges have been

removed.
A list of all parts in the ISO 11608 series can be found on the ISO website.

Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A

complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
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ISO 11608-3:2022(E)
Introduction

Developers and manufacturers of NIS are encouraged to investigate and determine if there are any

other requirements relevant to the safety of their products.

Previous editions of this document focused on multi-dose pen-injector cartridges, important

dimensions (e.g. inner diameter) and related attributes (e.g., disc seal eccentricity, meniscus) deemed

critical for pen-injector form, fit, and function. The previous edition (i.e. ISO 11608-3:2012) included

a more general discussion of "other containers" like syringes given their role in single dose NIS with

automated functions (commonly referred to as auto-injectors).
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 11608-3:2022(E)
Needle-based injection systems for medical use —
Requirements and test methods —
Part 3:
Containers and integrated fluid paths
1 Scope

This document specifies requirements and test methods for design verification of containers and

integrated fluid paths used with Needle-Based Injection Systems (NISs) according to ISO 11608-1.

It is applicable to single and multi-dose containers either filled by the manufacturer (primary container

closure) or by the end-user (reservoir) (e.g. cartridges, syringes) and fluid paths that are integrated

with the NIS at the point of manufacture.

This document is also applicable to prefilled syringes (see ISO 11040-8) when used with a NIS (see also

scope of ISO 11608-1:2022).
This document is not applicable to the following products:
— sterile hypodermic needles;
— sterile hypodermic syringes;
— sterile single-use syringes, with or without needle, for insulin;
— containers that can be refilled multiple times;
— containers intended for dental use;

— catheters or infusion sets that are attached or assembled separately by the user.

2 Normative references

The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content

constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For

undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.

ISO 7864:2016, Sterile hypodermic needles for single use — Requirements and test methods

ISO 8872, Aluminium caps for transfusion, infusion and injection bottles — General requirements and test

methods

ISO 9626:2016, Stainless steel needle tubing for the manufacture of medical devices — Requirements and

test methods

ISO 10555-1:2013, Intravascular catheters — Sterile and single-use catheters — Part 1: General

requirements

ISO 10555-5:2013, Intravascular catheters — Sterile and single-use catheters — Part 5: Over-needle

peripheral catheters

ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity

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---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 11608-3:2022(E)

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for

leachable substances

ISO 11040-4, Prefilled syringes — Part 4: Glass barrels for injectables and sterilized subassembled syringes

ready for filling
ISO 11040-5, Prefilled syringes — Part 5: Plunger stoppers for injectables

ISO 11040-6, Prefilled syringes — Part 6: Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled

syringes ready for filling

ISO 11040-8, Prefilled syringes — Part 8: Requirements and test methods for finished prefilled syringes

ISO 11607-1, Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials,

sterile barrier systems and packaging systems

ISO 11608-1:2022, Needle-based injection systems for medical use — Requirements and test methods —

Part 1: Needle-based injection systems

ISO 13926-1, Pen systems — Part 1: Glass cylinders for pen-injectors for medical use

ISO 13926-2, Pen systems — Part 2: Plunger stoppers for pen-injectors for medical use

ISO 13926-3, Pen systems — Part 3: Seals for pen-injectors for medical use
ISO 21881, Sterile packaged ready for filling glass cartridges

ISO 80369-7, Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications — Part 7: Connectors

for intravascular or hypodermic applications
3 Terms and definitions

For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11608-1 and the following

apply.

ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:

— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
cartridge

container for the medicinal product that is closed on one end with a cartridge cap (3.2) and disc (3.5),

and on the other end with a plunger stopper (3.8)
3.2
cartridge cap
component that attaches the disc (3.5) to the cartridge (3.1)
3.3
container closure integrity
CCI

adequacy of primary container closure to maintain a sterile barrier (3.10) against potential contaminants

until the labelled expiration date or first intentional user interaction
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ISO 11608-3:2022(E)
3.4
fragmentation

formation of elastomeric particles that are generated when the disc (3.5) or other elastomeric

components that forms part of the primary container closure is pierced by a needle, spike or other

access device for filling or delivery
Note 1 to entry: Disc coring is one mechanism to generate fragments.
3.5
disc
septum
elastomeric closure

component of a container [typically a cartridge (3.1)], which seals the end of the container through

which the medicinal product is accessed
3.6
integrated fluid path

needle-based injection system pathway (NIS), integrated into the NIS at the time of manufacture, that

the medicinal product follows from the container or reservoir to the targeted delivery site

3.7
medicinal product compatibility

evaluation of the medicinal product quality based on combined use with the needle-based injection

system

Note 1 to entry: Impact of medicinal product on device is covered in ISO 11608-1.

3.8
plunger stopper

component that seals one end of the container and moves within the container to cause or accommodate

movement of the medicinal product
3.9
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism occurring after sterilization
Note 1 to entry: It is expressed as the negative exponent to the base 10.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275 — modified, "on an item" has been deleted.]
3.10
sterile barrier
system of components that provide a barrier to microbial ingress
4 Requirements
4.1 General

These requirements apply to containers or integrated fluid paths intended to be used with a NIS. When

test methods and specifications are noted, they are included to assist manufacturers and suppliers in

supporting conformity with design specification of the NIS.

Annex F provides illustrated examples of Primary Container Closures (PCC), reservoirs and fluid path

configurations for manufacturer filled and user filled NIS.
Specific requirements for NIS primary container closure system components are:

a) glass syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-4 and ISO 11040-8;
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ISO 11608-3:2022(E)

b) plastic syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-6 and ISO 11040-8;

c) prefilled syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-8;

d) syringe plunger stoppers shall conform with applicable requirements of ISO 11040-5;

e) glass cartridges shall conform with applicable requirements of ISO 13926-1 and ISO 21881;

f) cartridge plunger stoppers shall conform with applicable requirements of ISO 13926-2;

g) cartridge discs shall conform with applicable requirements of ISO 13926-3;
h) cartridge caps shall conform with applicable requirements of ISO 8872;

i) all reservoirs provided empty to the user shall be free of droplets of fluid (lubrication) on the

outside or inside surfaces when inspected in accordance with ISO 11608-1:2022, 11.3.

4.2 Container integrity
4.2.1 Container Closure Integrity (CCI)

Container closure integrity shall be ensured until the expiration date or the first intentional user

interaction that breaks CCI.

If the NIS is manufacturer-assembled with a primary container closure to form a single integral unit,

the manufacturing processes, including assembly, shall be shown to not adversely impact container

closure integrity, in accordance with applicable pharmacopeia.
4.2.2 Resealability — All multi-dose cartridges or reservoirs with discs

For all cartridges or reservoirs with discs intended for multiple penetrations, after having been

penetrated in accordance with the test method specified in 5.1, the penetrated discs of 20 cartridges or

reservoirs shall not leak from the penetration site when the cartridge is pressurized.

The disc of the cartridge or reservoir shall be punctured a minimum of 1,0 times the maximum

number of penetrations expected during its intended use. Risk assessment shall assess the impact of

resealability on the function of the NIS to determine if a greater safety factor is required.

4.2.3 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs with discs

Cartridges or reservoirs that are accessed through an elastomeric disc with a needle, spike or other

access device for delivery shall not exceed six elastomeric disc fragments in the visible range (>150 µm

in diameter) per 100 punctures in accordance with the method described in 5.2, collected from both

coring (ejected from the needle) and fragmentation (collected from the liquid expelled from the

container or reservoir).

For single-dose cartridges, a single penetration on each cartridge or reservoir shall be performed.

For multi-dose cartridges or reservoirs, each disc (barrier) shall be punctured a minimum of 1,0 times

the maximum number of penetrations expected during its intended use.

Risk assessment shall assess the impact of fragments on the function of the NIS to determine if a greater

safety factor, additional mitigations or lowering the limit of allowed fragments shall be required.

NOTE The impact of any fragments on the function of the NIS can be assessed through dose accuracy testing.

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ISO 11608-3:2022(E)
4.3 Cannula requirements (as part of the fluid path)
4.3.1 Rigid needles

If the integrated fluid path contains a rigid needle, the strength of union between the needle at its

connection point to the NIS shall not break when subjected to the minimum force given in ISO 7864:2016,

Table 2 when tested according to ISO 7864:2016, Annex B. The directions of force shall be applied as the

needle would encounter during removal from the injection site.

For tapered needles, the minimum force given in ISO 7864:2016, Table 2 shall be determined by the

outer diameter at the hub as indicated in ISO 7864:2016, Figure 1.

The performance of the rigid needle part shall fulfil the requirements in ISO 9626:2016, Clause 5 and

ISO 7864:2016, 4.10.4 (paragraph 1), 4.11, 4.12 and 4.13, or an equivalent and applicable standard for

tubing suited to medical use but fabricated in materials other than stainless steel, to ensure the rigid

needle performs as intended for the specific design.
4.3.2 Soft cannulas

If the integrated fluid path contains a soft cannula and an introducer needle, the strength of union

between the soft cannula and NIS, or the introducer needle and the NIS, shall meet the requirements

of ISO 10555-5:2013, 4.3.3.4 to ensure the soft cannula and/or introducer needle remains affixed to the

NIS throughout its intended use. The testing shall consider and address the forces and vectors that the

introducer needle and cannula would encounter during removal from the injection site.

In addition, the soft cannula shall meet the requirements of ISO 10555-1:2013, 4.6 to ensure the soft

cannula performs as intended for the specific design. Additional physical and functional evaluations to

be considered can include flexural fatigue, compression force, kink resistance, burst testing, etc. Risk

assessment shall be relied upon to determine appropriate evaluations.
In addition, Annex A can also be of assistance.
4.4 Fluid line connections

If the NIS requires a separate external fluid line to connect the functional core of the NIS to a distant

injection site, any connections along that fluid line shall withstand a static tensile force of not less than

15 N for 15 s.

If any connection uses a Luer connection, the connector shall conform with ISO 80369-7.

4.5 Medicinal product compatibility
4.5.1 General

All materials of the NIS in direct contact with the medicinal product shall be compatible with the

medicinal product.

When the NIS is filled by the manufacturer, and the container and/or the integrated fluid path are

designed to protect the medicinal product through shipment and storage, it shall be considered part of

the primary container closure.

NOTE 1 The requirements for assessing the adequacy of the PCC is covered by applicable pharmacopeia and

ICH Guidance and are not addressed within this document.

NOTE 2 Annex A provides a reference to some relevant requirements, guidance, standards or compendia

material for each topic below.
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ISO 11608-3:2022(E)

4.5.2 Medicinal product compatibility with reservoir and integrated fluid path materials

Reservoir and integrated fluid path materials that can come into contact with the medicinal product

shall not adversely affect the quality of the medicinal product for the intended time of contact. These

requirements apply to the medicinal product after delivery through the NIS.
NOTE Annex E provides a discussion of medicinal product compatibility.
4.5.3 Reservoir and integrated fluid path particulate matter
4.5.3.1 General

The reservoir and/or integrated fluid path shall be assessed for sub-visible and visible particulate

matter.

Applicable pharmacopeia establishes limits for the size and number of particulates allowed for the

medicinal product. A portion or subset of the particulate matter limit can be generated by the reservoir

and/or fluid path during delivery. Manufacturers shall establish particulate matter limits of the

reservoir and/or fluid path based on risk assessment and applicable pharmacopeia.

It is recommended that the manufacturer and its supplier agree upon the test methods to be used and

the allocation of size and number of sub-visible and visible particulate matter permissible for the NIS.

Particulates, which, due to their size, nature and/or quantity interfere with the function of the NIS,

medicinal product compatibility or have a negative impact to patient safety, shall not be acceptable.

NOTE The impact of any particulates on the function of the NIS can be assessed through dose accuracy

testing.
4.5.3.2 Sub-visible

Unless otherwise justified, limits for the NIS reservoir and/or integrated fluid path shall be:

— Particles ≥10 µm: 600 max. per NIS;
— Particles ≥25 µm: 60 max. per NIS;
when tested, for example, in accordance with the method described in 5.3.
NOTE These above listed limits are taken from ISO 11040-4:2015.
4.5.3.3 Visible

Visible particulate matter (>150 µm in diameter) other than fragments generated during disc

penetration, which are addressed in 4.2.3, for the NIS reservoir and/or integrated fluid path shall not

be present when tested, for example, in accordance with the method described in 5.4.

NOTE The above listed limit is taken from United States Pharmacopeia (USP).
4.5.4 Reservoir and fluid path pyrogenicity
4.5.4.1 General

Reservoirs and fluid path NISs shall be nonpyrogenic. Studies for determination of nonpyrogenicity

shall be conducted on the final NIS or reservoir and/or integrated fluid path components of the NIS, or

both, that have been exposed to all NIS manufacturing processes, including sterilization if applicable.

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---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO 11608-3:2022(E)
4.5.4.2 Endotoxin-mediated pyrogenicity

The NIS reservoir and/or integrated fluid path shall not exceed the lesser of 0,5 EU/ml (Endotoxin

Units) or 20 EU per NIS. If more restrictive limits are required, the manufacturer shall define endotoxin-

mediated pyrogenicity limits for the NIS reservoir and/or integrated fluid path through risk assessment.

NOTE See Annex A for further information.
4.5.4.3 Material-mediated pyrogenicity

It shall be demonstrated that the NIS reservoir and/or integrated fluid path conforms to ISO 10993-11

for material-mediated pyrogenicity.
4.5.5 Reservoir and integrated fluid path leachables

Studies to quantify leachable (organic and inorganic chemical) entities that migrate from the reservoir

and integrated fluid path into the medicinal product shall be performed and assessed against acceptable

limits established in accordance with ISO 10993-17. The studies shall be conducted on the final NIS or

reservoir and/or integrated fluid path components of the NIS, or both, that have been exposed to all NIS

manufacturing processes, including sterilization if applicable.

The design of leachables studies shall consider in-use testing with the medicinal product (under the

conditions of use over the duration of contact) and potential for change or degradation of the materials

of the NIS over time.

The results of the studies shall be used to determine the suitability of the NIS for that medicinal product,

balancing any identified risks with the clinical benefit to the patient associated with its use.

NOTE 1 See Annex D for additional details on leachables.

Leachables studies are required in this document. However, extractables studies should be performed in

order to identify the substances which can be extracted from the materials. Chemical characterization

of the reservoir and fluid path can be performed in accordance with ISO 10993-18 or applicable

pharmacopeia.

NOTE 2 The studies under 4.5.5 can be in addition to conformity with chemical characterization of the NIS

according to ISO 10993-18 and the determination of allowable limits for substances leachable from medical

devices according to ISO 10993-17, organic and inorganic chemical entities which can be required under

ISO 11608-1.
4.5.6 Sterilization of the reservoir and/or integrated fluid path

The reservoir and/or integrated fluid path shall be sterilized by a validated process to a Sterility

-6 -3
Assurance Level (SAL
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 11608-3
Troisième édition
2022-04
Systèmes d'injection à aiguille
pour usage médical — Exigences et
méthodes d'essai —
Partie 3:
Conteneurs et chemins de fluide
intégrés
Needle-based injection systems for medical use — Requirements and
test methods —
Part 3: Containers and integrated fluid paths
Numéro de référence
ISO 11608-3:2022(F)
© ISO 2022
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 11608-3:2022(F)
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y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut

être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.

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ISO 11608-3:2022(F)
Sommaire Page

Avant-propos .............................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction .................................................................................................................................................................................................................................v

1 Domaine d'application ...................................................................................................................................................................................1

2 Références normatives ..................................................................................................................................................................................1

3 Termes et définitions ...................................................................................................................................................................................... 2

4 Exigences ...................................................................................................................................................................................................................... 3

4.1 Généralités ................................................................................................................................................................................................. 3

4.2 Intégrité du conteneur ..................................................................................................................................................................... 4

4.2.1 Intégrité de la fermeture du conteneur (CCI) ........................................................................................... 4

4.2.2 Étanchéité — Toutes les cartouches multidoses ou réservoirs avec disques .............. 4

4.2.3 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs avec

disques ................................... ...................................................................................................................................................... 4

4.3 Exigences relatives aux canules (en tant que partie du chemin de fluide) ....................................... 5

4.3.1 Aiguilles rigides .................................................................................................................................................................. 5

4.3.2 Canules souples ................................................................................................................................................................... 5

4.4 Raccordements de lignes de fluide ....................................................................................................................................... 5

4.5 Compatibilité du produit médical .......................................................................................................................................... 6

4.5.1 Généralités ............................................................................................................................................................................... 6

4.5.2 Compatibilité du produit médical avec les matériaux des réservoirs et du

chemin de fluide intégré .............................................................................................................................................. 6

4.5.3 Matières particulaires des réservoirs et du chemin de fluide intégré ............................... 6

4.5.4 Pyrogénicité du réservoir et du chemin de fluide ................................................................................ 7

4.5.5 Relargables de réservoir et de chemin de fluide intégré ................................................................ 7

4.5.6 Stérilisation du réservoir et/ou du chemin de fluide intégré ..................................................... 8

4.6 Fuite du produit médical ............................................................................................................................................................... 8

5 Méthodes d'essai .................................................................................................................................................................................................. 9

5.1 Étanchéité pour cartouches multidoses ou réservoirs ....................................................................................... 9

5.2 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs .............................................. 9

5.3 Particules non visibles .................................................................................................................................................................. 10

5.4 Particules visibles ............................................................................................................................................................................. 10

6 Informations fournies avec le conteneur ................................................................................................................................11

6.1 Généralités .............................................................................................................................................................................................. 11

6.2 Marquage sur l'emballage unitaire .................................................................................................................................... 11

Annexe A (informative) Références de compatibilité des produits médicaux — Exigences,

recommandations, normes ou recueils ....................................................................................................................................12

Annexe B (informative) Références historiques aux éditions précédentes ...........................................................15

Annexe C (informative) Support théorique pour exigences d'étanchéité .................................................................18

Annexe D (informative) Relargables de réservoir et de chemins de fluide intégrés ....................................21

Annexe E (informative) Compatibilité du produit médical ......................................................................................................23

Annexe F (informative) Conditionnement primaire comparé au réservoir et au chemin de

fluide ..............................................................................................................................................................................................................................25

Bibliographie ...........................................................................................................................................................................................................................28

iii
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ISO 11608-3:2022(F)
Avant-propos

L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes

nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est

en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude

a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,

gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.

L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui

concerne la normalisation électrotechnique.

Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont

décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents

critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a

été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir

www.iso.org/directives).

L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de

droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable

de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant

les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de

l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de

brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).

Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données

pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un

engagement.

Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions

spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion

de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles

techniques au commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.

Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 84, Dispositifs pour administration

des produits médicaux et cathéters, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 205, Dispositifs

médicaux non-actifs,  du Comité européen de normalisation (CEN) conformément à l’Accord de

coopération technique entre l’ISO et le CEN (Accord de Vienne).

Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 11608-3:2012), qui a fait l'objet

d'une révision technique.
Les principales modifications sont les suivantes:

— les méthodes d'essai et les dimensions spécifiques aux cartouches de «Type A» pour stylo-injecteur

traditionnel ont été supprimées.

Une liste de toutes les parties de la série ISO 11608 se trouve sur le site web de l'ISO.

Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent

document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes

se trouve à l’adresse www.iso.org/fr/members.html.
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ISO 11608-3:2022(F)
Introduction

Les développeurs et les fabricants de NIS sont encouragés à rechercher et à déterminer s'il existe

d'autres exigences pertinentes pour la sécurité de leurs produits.

Les éditions précédentes du présent document portaient surtout sur les dimensions importantes des

cartouches de stylos-injecteurs multidoses (par exemple le diamètre intérieur) et attributs associés

(par exemple excentricité du disque d'étanchéité, ménisque) considérés comme critiques pour la forme,

l'adéquation et la fonction des stylos-injecteurs. L'édition précédente (c'est-à-dire l'ISO 11608-3:2012)

comprenait également un exposé plus général sur les «autres conteneurs» comme des seringues, au vu

de leur rôle dans un NIS à dose unique avec fonctions automatisées (généralement appelé injecteurs

automatiques).
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NORME INTERNATIONALE ISO 11608-3:2022(F)
Systèmes d'injection à aiguille pour usage médical —
Exigences et méthodes d'essai —
Partie 3:
Conteneurs et chemins de fluide intégrés
1 Domaine d'application

Le présent document spécifie les exigences et les méthodes d'essai pour vérification de la conception

des conteneurs et des chemins de fluide intégrés utilisés avec les systèmes d'injection à aiguille (NIS)

conformément à l'ISO 11608-1.

Il est applicable aux conteneurs à dose unique et multidoses, soit remplis par le fabricant

(conditionnement primaire) soit par l'utilisateur final (réservoir) (par exemple, cartouches, seringues)

et aux chemins de fluide intégrés au NIS au stade de fabrication.

Le présent document est également applicable aux seringues préremplies (voir l'ISO 11040-8)

lorsqu'elles sont utilisées avec un NIS (voir également le domaine d'application de l'ISO 11608-1:2022).

Le présent document ne s'applique pas aux produits suivants:
— aux aiguilles hypodermiques stériles;
— aux seringues hypodermiques stériles;
— aux seringues à insuline, stériles, non réutilisables, avec ou sans aiguille;
— aux conteneurs pouvant être remplis plusieurs fois;
— aux conteneurs à usage dentaire;

— aux cathéters ou appareils de perfusion attachés ou assemblés séparément par l'utilisateur.

2 Références normatives

Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur

contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique.

Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les

éventuels amendements).

ISO 7864:2016, Aiguilles hypodermiques stériles, non réutilisables — Exigences et méthodes d’essai

ISO 8872, Capsules en aluminium pour flacons de transfusion, perfusion et injection — Spécifications

générales et méthodes d’essai

ISO 9626:2016, Tubes d’aiguilles en acier inoxydable pour la fabrication de matériel médical — Exigences

et méthodes d’essai

ISO 10555-1:2013, Cathéters intravasculaires — Cathéters stériles et non réutilisables — Partie 1:

Exigences générales

ISO 10555-5:2013, Cathéters intravasculaires — Cathéters stériles et non réutilisables — Partie 5:

Cathéters périphériques à aiguille interne

ISO 10993-11, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique

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ISO 11608-3:2022(F)

ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites

admissibles des substances relargables

ISO 11040-4, Seringues préremplies — Partie 4: Cylindres en verre pour produits injectables et seringues

pré-assemblées stérilisées préremplissables

ISO 11040-5, Seringues préremplies — Partie 5: Bouchons-pistons pour produits injectables

ISO 11040-6, Seringues préremplies — Partie 6: Cylindres en plastique pour produits injectables et

seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables

ISO 11040-8, Seringues préremplies — Partie 8: Exigences et méthodes d’essai pour seringues préremplies

prêtes à l’emploi

ISO 11607-1, Emballages des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal — Partie 1: Exigences

relatives aux matériaux, aux systèmes de barrière stérile et aux systèmes d’emballage

ISO 11608-1:2022, Systèmes d’injection à aiguille pour usage médical — Exigences et méthodes d’essai —

Partie 1: Systèmes d’injection à aiguille

ISO 13926-1, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 1: Cylindres en verre pour des stylos-injecteurs à usage

médical

ISO 13926-2, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 2: Bouchons-pistons pour stylos-injecteurs à usage

médical

ISO 13926-3, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 3: Joints pour stylos-injecteurs à usage médical

ISO 21881, Cartouches en verre préremplissables sous emballage stérile

ISO 80369-7, Raccords de petite taille pour liquides et gaz utilisés dans le domaine de la santé — Partie 7:

Connecteurs pour les applications intravasculaires ou hypodermiques
3 Termes et définitions

Pour les besoins du présent document, les termes et les définitions de l'ISO 11608-1 ainsi que les

suivants s’appliquent.

L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en

normalisation, consultables aux adresses suivantes:

— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp

— IEC Electropedia: disponible à l’adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
cartouche

conteneur du produit médical fermé à une extrémité par une capsule de cartouche (3.2) et un disque

(3.5), et à l'autre extrémité par un bouchon-piston (3.8)
3.2
capsule de cartouche
élément qui permet de fixer le disque (3.5) à la cartouche (3.1)
3.3
intégrité de la fermeture du conteneur
CCI

adéquation du conditionnement primaire afin de maintenir une barrière stérile (3.10) contre les

contaminants potentiels jusqu'à la date d'expiration figurant sur l'étiquette ou la première interaction

intentionnelle par l'utilisateur
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ISO 11608-3:2022(F)
3.4
fragmentation

formation de particules d'élastomère générées quand le disque (3.5), ou tout autre composant

d'élastomère faisant partie du conditionnement primaire, est percé par une aiguille, une pointe ou un

autre dispositif d'accès pour le remplissage ou l'injection

Note 1 à l'article: La fragmentation du disque est un mécanisme parmi d'autres de génération de fragments.

3.5
disque
septum
fermeture en élastomère

composant d'un conteneur [généralement une cartouche (3.1)], qui obture l'extrémité du conteneur

donnant accès au produit médical
3.6
chemin de fluide intégré

chemin de système d'injection à aiguille (NIS) intégré au NIS pendant la fabrication, que suit le produit

médical du conteneur ou réservoir jusqu'au site d'administration ciblé
3.7
compatibilité du produit médical

évaluation de la qualité du produit médical sur la base de l'utilisation combinée avec le système

d'injection à aiguille

Note 1 à l'article: L'impact du produit médical sur le dispositif est couvert dans l'ISO 11608-1.

3.8
bouchon-piston

élément qui obture une extrémité du conteneur et qui se déplace à l'intérieur du conteneur pour

entraîner ou permettre le mouvement du produit médical
3.9
niveau d'assurance de stérilité
NAS
probabilité de présence d'un seul microorganisme viable après la stérilisation
Note 1 à l'article: Il est exprimé en puissance de 10 avec un exposant négatif.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275 — modifiée, «sur un produit» a été supprimé.]
3.10
barrière stérile
système d'éléments formant une barrière à la pénétration microbienne
4 Exigences
4.1 Généralités

Ces exigences s'appliquent à tous les conteneurs ou chemins de fluide intégrés destinés à être utilisés

avec un NIS. Lorsque les méthodes d'essai et les spécifications sont notées, elles sont incluses afin

d'aider les fabricants et les fournisseurs à assurer la conformité aux spécifications de conception du

NIS.

L'Annexe F donne des exemples illustrés de configurations de conditionnements primaires (PCC),

de réservoirs et de chemins de fluides pour les NIS remplis par le fabricant et les NIS remplis par

l'utilisateur.
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ISO 11608-3:2022(F)

Les exigences spécifiques pour les composants du système de conditionnement primaire de NIS sont les

suivantes:

a) les seringues en verre (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-4 et de l'ISO 11040-8;

b) les seringues en plastique (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-6 et de l'ISO 11040-8;

c) les seringues préremplies (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-8;

d) les bouchons-pistons de seringue doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 11040-5;

e) les cartouches en verre doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 13926-1 et de

l'ISO 21881;

f) les bouchons-pistons de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de

l'ISO 13926-2;

g) les disques de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 13926-3;

h) les capsules de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 8872;

i) tous les réservoirs fournis vides à l'utilisateur doivent être exempts de gouttelettes de fluide

(lubrification) sur les surfaces extérieure ou intérieure lorsqu'ils sont inspectés conformément à

l'ISO 11608-1:2022, 11.3.
4.2 Intégrité du conteneur
4.2.1 Intégrité de la fermeture du conteneur (CCI)

L'intégrité de la fermeture du conteneur doit être assurée jusqu'à la date d'expiration ou la première

interaction intentionnelle par l'utilisateur qui compromet la CCI.

Si le NIS est assemblé par le fabricant avec un conditionnement primaire pour former un ensemble

intégré unique, il doit être démontré que le processus de fabrication, y compris l'assemblage, n'a pas

d'impact défavorable sur l'intégrité de la fermeture du conteneur, conformément à la pharmacopée

applicable.
4.2.2 Étanchéité — Toutes les cartouches multidoses ou réservoirs avec disques

Pour toutes les cartouches ou réservoirs avec disques destinés à des pénétrations multiples, après avoir

été pénétrés conformément à la méthode d'essai spécifiée au 5.1, les disques pénétrés de 20 cartouches

ou réservoirs ne doivent pas présenter de fuites au site de pénétration quand la cartouche est

pressurisée.

Le disque de la cartouche ou du réservoir doit être perforé au moins 1,0 fois le nombre maximal de

pénétrations attendu lors de son utilisation prévue. Une évaluation des risques doit estimer l'impact de

l'étanchéité sur le fonctionnement du NIS pour déterminer si un facteur de sécurité plus important est

requis.

4.2.3 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs avec disques

Les cartouches ou les réservoirs auxquels on accède par un disque en élastomère avec une aiguille,

une pointe ou un autre dispositif d'accès pour l'injection ne doivent pas excéder plus de six fragments

pour la plage visible (diamètre > 150 µm) pour 100 perforations, conformément à la méthode décrite au

5.2, recueillis parmi les fragments (éjectés de l'aiguille) et la fragmentation (recueillis dans le liquide

expulsé du conteneur ou du réservoir).
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ISO 11608-3:2022(F)

Pour les cartouches à dose unique, une seule pénétration sur chaque cartouche ou réservoir doit être

réalisée.

Pour les cartouches ou réservoirs multidoses, chaque disque (barrière) doit être perforé au moins

1,0 fois le nombre maximal de pénétrations attendu lors de son utilisation prévue.

Une évaluation des risques doit estimer l'impact des fragments sur le fonctionnement du NIS pour

déterminer si un facteur de sécurité plus important, des mesures d'atténuation supplémentaires ou une

réduction de la limite des fragments acceptables doivent être requis.

NOTE L'impact de tout fragment sur le fonctionnement du NIS peut être évalué par un essai de précision de

dosage.
4.3 Exigences relatives aux canules (en tant que partie du chemin de fluide)
4.3.1 Aiguilles rigides

Si le chemin de fluide intégré comporte une aiguille rigide, il ne doit pas y avoir de défaillance de la

résistance de la jonction entre l'aiguille à son point de raccordement au NIS lorsqu'elle est soumise à

la force minimale donnée dans l'ISO 7864:2016, Tableau 2 lors des essais conformes à l'ISO 7864:2016,

Annexe B. Le sens de la force doit être appliqué de la même manière que celui auquel l'aiguille serait

soumise lors du retrait du site d'injection.

Pour les aiguilles coniques, la force minimale donnée dans l'ISO 7864:2016, Tableau 2 doit être

déterminée par le diamètre externe à l'embase comme indiqué dans l'ISO 7864:2016, Figure 1.

La performance de la partie aiguille rigide doit satisfaire aux exigences de l'ISO 9626:2016, Article 5

et de l'ISO 7864:2016, 4.10.4 (alinéa 1), 4.11, 4.12 et 4.13, ou norme équivalente applicable de tubage

adapté à un usage médical, mais fabriqué avec des matériaux autres que l'acier inoxydable, pour faire en

sorte que l'aiguille rigide fonctionne comme prévu pour le modèle particulier.
4.3.2 Canules souples

Si le chemin de fluide intégré contient une canule souple et une aiguille d'introduction, la résistance

de la jonction entre la canule souple et le NIS, ou l'aiguille d'introduction et le NIS, doit satisfaire

aux exigences de l'ISO 10555-5:2013, 4.3.3.4 pour s'assurer que la canule souple et/ou l'aiguille

d'introduction reste(nt) attachée(s) au NIS pendant toute son utilisation prévue. L'essai doit prendre en

compte les forces et les vecteurs auxquels l'aiguille d'introduction et la canule seraient soumises lors du

retrait du site d'injection.

En outre, la canule souple doit satisfaire aux exigences de l'ISO 10555-1:2013, 4.6 pour faire en sorte

que la canule souple fonctionne comme prévu pour le modèle particulier. Les évaluations physiques et

fonctionnelles supplémentaires à envisager peuvent inclure la fatigue en flexion, la force de compression,

la résistance à la pliure, les essais d'éclatement, etc. L'évaluation des risques doit être considérée comme

fiable pour déterminer les évaluations appropriées.
L'Annexe A peut également être utile.
4.4 Raccordements de lignes de fluide

Si le NIS nécessite une ligne de fluide séparée externe pour raccorder le noyau fonctionnel du NIS à un

site d'injection distant, tout raccordement le long de cette ligne de fluide doit supporter une force de

traction statique d'au moins 15 N pendant 15 s.

Si un raccordement utilise un raccord Luer, ce raccord doit être conforme à l'ISO 80369-7.

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ISO 11608-3:2022(F)
4.5 Compatibilité du produit médical
4.5.1 Généralités

Tous les matériaux du NIS en contact direct avec le produit médical doivent être compatibles avec le

produit médical.

Lorsque le NIS est rempli par le fabricant, et que le conteneur et/ou le chemin de fluide intégré sont

conçus pour protéger le produit médical pendant l'expédition et le stockage, il doit être considéré

comme faisant partie de la fermeture des conditionnements primaires.

NOTE 1 Les exigences d'évaluation de l'adéquation de la PCC sont couvertes dans la pharmacopée applicable et

les recommandations de l'ICH, et ne sont pas traitées dans le présent document.

NOTE 2 L'Annexe A donne des références à certaines exigences, recommandations, normes ou recueils

applicables à chacun des sujets ci-dessous.

4.5.2 Compatibilité du produit médical avec les matériaux des réservoirs et du chemin de

fluide intégré

Les matériaux des réservoirs et du chemin de fluide intégré qui peuvent entrer en contact avec le produit

médical ne doivent pas affecter la qualité du produit médical pendant la durée de contact prévue. Ces

exigences s'appliquent au produit médical après injection par le biais du NIS.
NOTE Un exposé de la compatibilité des produits médicaux se trouve en Annexe E.
4.5.3 Matières particulaires des réservoirs et du chemin de fluide intégré
4.5.3.1 Généralités

Le réservoir et/ou le chemin de fluide intégré doivent être examinés pour détecter les matières

particulaires non visibles et visibles.

La pharmacopée applicable établit des limites de tailles et de nombre de particules acceptables pour

le produit médical. Une portion ou un sous-ensemble des limites de matières particulaires peut être

généré(e) par le réservoir et/ou le chemin de fluide pendant l'injection. Les fabricants doivent établir

des limites de matières particulaires du réservoir et/ou du chemin de fluide basées sur l'évaluation des

risques et la pharmacopée applicable.

Il est recommandé que le fabricant et son fournisseur conviennent des méthodes d'essai à utiliser et de

l'attribution de la taille et du nombre de matières particulaires non visibles et visibles acceptables pour

le NIS.

Les particules qui, en raison de leur taille, leur nature et/ou leur quantité interfèrent avec le

fonctionnement du NIS et la compatibilité des produits médicaux, ou ont un impact défavorable sur la

sécurité du patient, ne doivent pas être acceptables.

NOTE L'impact de toute particule sur le fonctionnement du NIS peut être évalué par un essai de précision de

dosage.
4.5.3.2 Non visible

Sauf spécification contraire, les limites pour le réservoir et/ou le chemin de fluide intégré du NIS doivent

être:
— particules ≥ 10 µm: 600 max. par NIS;
— particules ≥ 25 µm: 60 max. par NIS;
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lorsque soumises à essai, par exemple, conformément à la méthode décrite au 5.3.
NOTE Les limites données ci-dessus sont extraites de l'ISO 11040-4:2015.
4.5.3.3 Visible

La matière particulaire visible (>150 µm de diamètre) autre que les fragments générés pendant la

pénétration du disque, qui sont traités en 4.2.3, pour le réservoir et/ou l
...

FINAL
INTERNATIONAL ISO/FDIS
DRAFT
STANDARD 11608-3
ISO/TC 84
Needle-based injection systems for
Secretariat: DS
medical use — Requirements and test
Voting begins on:
2021-10-06 methods —
Voting terminates on:
Part 3:
2021-12-01
Containers and integrated fluid paths
ISO/CEN PARALLEL PROCESSING
RECIPIENTS OF THIS DRAFT ARE INVITED TO
SUBMIT, WITH THEIR COMMENTS, NOTIFICATION
OF ANY RELEVANT PATENT RIGHTS OF WHICH
THEY ARE AWARE AND TO PROVIDE SUPPOR TING
DOCUMENTATION.
IN ADDITION TO THEIR EVALUATION AS
Reference number
BEING ACCEPTABLE FOR INDUSTRIAL, TECHNO-
ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
LOGICAL, COMMERCIAL AND USER PURPOSES,
DRAFT INTERNATIONAL STANDARDS MAY ON
OCCASION HAVE TO BE CONSIDERED IN THE
LIGHT OF THEIR POTENTIAL TO BECOME STAN-
DARDS TO WHICH REFERENCE MAY BE MADE IN
NATIONAL REGULATIONS. © ISO 2021
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
Contents Page

Foreword ........................................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction .................................................................................................................................................................................................................................v

1 Scope ................................................................................................................................................................................................................................. 1

2 Normative references ..................................................................................................................................................................................... 1

3 Terms and definitions .................................................................................................................................................................................... 2

4 Requirements .......................................................................................................................................................................................................... 3

4.1 General ........................................................................................................................................................................................................... 3

4.2 Container integrity ............................................................................................................................................................................. 4

4.2.1 Container Closure Integrity (CCI) ....................................................................................................................... 4

4.2.2 Resealability — All multi-dose cartridges or reservoirs with discs .................................... 4

4.2.3 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs with discs...................................... 4

4.3 Cannula requirements (as part of the fluid path) .................................................................................................... 5

4.3.1 Rigid needles .......................................................................................................................................................................... 5

4.3.2 Soft cannulas .......................................................................................................................................................................... 5

4.4 Fluid line connections ...................................................................................................................................................................... 5

4.5 Medicinal product compatibility ............................................................................................................................................ 5

4.5.1 General ........................................................................................................................................................................................ 5

4.5.2 Medicinal product compatibility with reservoir and integrated fluid path

materials .................................................................................................................................................................................... 6

4.5.3 Reservoir and integrated fluid path particulate matter ................................................................. 6

4.5.4 Reservoir and fluid path pyrogenicity ............................................................................................................ 6

4.5.5 Reservoir and integrated fluid path leachables...................................................................................... 7

4.5.6 Sterilization of the reservoir and/or integrated fluid path .......................................................... 7

4.6 Medicinal product leakage ........................................................................................................................................................... 8

5 Test methods ............................................................................................................................................................................................................ 8

5.1 Resealability for multi-dose cartridges or reservoirs ......................................................................................... 8

5.2 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs .................................................................................... 9

5.3 Sub-visible particulates ............................................................................................................................................................... 10

5.4 Visible particulates .......................................................................................................................................................................... 10

6 Information supplied with the container ...............................................................................................................................10

6.1 General ........................................................................................................................................................................................................ 10

6.2 Marking on the unit packaging ............................................................................................................................................. 10

Annex A (informative) Medicinal product compatibility references – Requirements,

guidance, standards or compendia material ......................................................................................................................11

Annex B (informative) Historical references to previous editions ..................................................................................14

Annex C (informative) Theoretical support for resealability requirements ........................................................17

Annex D (informative) Reservoir and integrated fluid path leachables ....................................................................20

Annex E (informative) Medicinal product compatibility ............................................................................................................22

Annex F (informative) Primary container closure as compared to reservoir and fluid path .............24

Bibliography .............................................................................................................................................................................................................................27

iii
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
Foreword

ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards

bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out

through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical

committee has been established has the right to be represented on that committee. International

organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.

ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of

electrotechnical standardization.

The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are

described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the

different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the

editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).

Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of

patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of

any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or

on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).

Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not

constitute an endorsement.

For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and

expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to

the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see

www.iso.org/iso/foreword.html.

This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 84, Devices for administration of medicinal

products and catheters, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN)

Technical Committee CEN/TC 205, Non-active medical devices, in accordance with the Agreement on

technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).

This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 11608-3:2012), which has been

technically revised.
The main changes are as follows:

— Test methods and dimensions specific to traditional pen-injector “Type A” cartridges have been

removed.
A list of all parts in the ISO 11608 series can be found on the ISO website.

Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A

complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
Introduction

Developers and manufacturers of NIS are encouraged to investigate and determine if there are any

other requirements relevant to the safety of their products.

Previous editions of this document focused on multi-dose pen-injector cartridges, important

dimensions (e.g. inner diameter) and related attributes (e.g., disc seal eccentricity, meniscus) deemed

critical for pen-injector form, fit, and function. The previous edition (i.e. ISO 11608-3:2012) included

a more general discussion of "other containers" like syringes given their role in single dose NIS with

automated functions (commonly referred to as auto-injectors).
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FINAL DRAFT INTERNATIONAL STANDARD ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
Needle-based injection systems for medical use —
Requirements and test methods —
Part 3:
Containers and integrated fluid paths
1 Scope

This document specifies requirements and test methods for design verification of containers and

integrated fluid paths used with Needle-Based Injection Systems (NISs) according to ISO 11608-1.

It is applicable to single and multi-dose containers either filled by the manufacturer (primary container

closure) or by the end-user (reservoir) (e.g. cartridges, syringes) and fluid paths that are integrated

with the NIS at the point of manufacture.

This document is also applicable to prefilled syringes (see ISO 11040-8) when used with a NIS (see also

scope of ISO 11608-1:2021).
This document is not applicable to the following products:
— sterile hypodermic needles;
— sterile hypodermic syringes;
— sterile single-use syringes, with or without needle, for insulin;
— containers that can be refilled multiple times;
— containers intended for dental use;

— catheters or infusion sets that are attached or assembled separately by the user.

2 Normative references

The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content

constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For

undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.

ISO 7864:2016, Sterile hypodermic needles for single use — Requirements and test methods

ISO 8872, Aluminium caps for transfusion, infusion and injection bottles — General requirements and test

methods

ISO 9626:2016, Stainless steel needle tubing for the manufacture of medical devices — Requirements and

test methods

ISO 10555-1:2013, Intravascular catheters — Sterile and single-use catheters — Part 1: General

requirements

ISO 10555-5:2013, Intravascular catheters — Sterile and single-use catheters — Part 5: Over-needle

peripheral catheters

ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity

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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for

leachable substances

ISO 11040-4, Prefilled syringes — Part 4: Glass barrels for injectables and sterilized subassembled syringes

ready for filling
ISO 11040-5, Prefilled syringes — Part 5: Plunger stoppers for injectables

ISO 11040-6, Prefilled syringes — Part 6: Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled

syringes ready for filling

ISO 11040-8, Prefilled syringes — Part 8: Requirements and test methods for finished prefilled syringes

ISO 11607-1, Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials,

sterile barrier systems and packaging systems

ISO 11608-1:2021, Needle-based injection systems for medical use — Requirements and test methods —

Part 1: Needle-based injection systems

ISO 13926-1, Pen systems — Part 1: Glass cylinders for pen-injectors for medical use

ISO 13926-2, Pen systems — Part 2: Plunger stoppers for pen-injectors for medical use

ISO 13926-3, Pen systems — Part 3: Seals for pen-injectors for medical use
ISO 21881, Sterile packaged ready for filling glass cartridges

ISO 80369-7, Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications — Part 7: Connectors

for intravascular or hypodermic applications
3 Terms and definitions

For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11608-1 and the following

apply.

ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:

— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
cartridge

container for the medicinal product that is closed on one end with a cartridge cap (3.2) and disc (3.5),

and on the other end with a plunger stopper (3.8)
3.2
cartridge cap
component that attaches the disc (3.5) to the cartridge (3.1)
3.3
container closure integrity
CCI

adequacy of primary container closure to maintain a sterile barrier (3.10) against potential contaminants

until the labelled expiration date or first intentional user interaction
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
3.4
fragmentation

formation of elastomeric particles that are generated when the disc (3.5) or other elastomeric

components that forms part of the primary container closure is pierced by a needle, spike or other

access device for filling or delivery
Note 1 to entry: Disc coring is one mechanism to generate fragments.
3.5
disc
septum
elastomeric closure

component of a container [typically a cartridge (3.1)], which seals the end of the container through

which the medicinal product is accessed
3.6
integrated fluid path

needle-based injection system pathway (NIS), integrated into the NIS at the time of manufacture, that

the medicinal product follows from the container or reservoir to the targeted delivery site

3.7
medicinal product compatibility

evaluation of the medicinal product quality based on combined use with the needle-based injection

system

Note 1 to entry: Impact of medicinal product on device is covered in ISO 11608-1.

3.8
plunger stopper

component that seals one end of the container and moves within the container to cause or accommodate

movement of the medicinal product
3.9
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism occurring after sterilization
Note 1 to entry: It is expressed as the negative exponent to the base 10.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275 — modified, "on an item" has been deleted.]
3.10
sterile barrier
system of components that provide a barrier to microbial ingress
4 Requirements
4.1 General

These requirements apply to containers or integrated fluid paths intended to be used with a NIS. When

test methods and specifications are noted, they are included to assist manufacturers and suppliers in

supporting conformity with design specification of the NIS.

Annex F provides illustrated examples of Primary Container Closures (PCC), reservoirs and fluid path

configurations for manufacturer filled and user filled NIS.
Specific requirements for NIS primary container closure system components are:

a) glass syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-4 and ISO 11040-8;
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)

b) plastic syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-6 and ISO 11040-8;

c) prefilled syringes (including integrated needles) shall conform with applicable requirements of

ISO 11040-8;

d) syringe plunger stoppers shall conform with applicable requirements of ISO 11040-5;

e) glass cartridges shall conform with applicable requirements of ISO 13926-1 and ISO 21881;

f) cartridge plunger stoppers shall conform with applicable requirements of ISO 13926-2;

g) cartridge discs shall conform with applicable requirements of ISO 13926-3;
h) cartridge caps shall conform with applicable requirements of ISO 8872;

i) all reservoirs provided empty to the user shall be free of droplets of fluid (lubrication) on the

outside or inside surfaces when inspected in accordance with ISO 11608-1:2021, 11.3.

4.2 Container integrity
4.2.1 Container Closure Integrity (CCI)

Container closure integrity shall be ensured until the expiration date or the first intentional user

interaction that breaks CCI.

If the NIS is manufacturer-assembled with a primary container closure to form a single integral unit,

the manufacturing processes, including assembly, shall be shown to not adversely impact container

closure integrity, in accordance with applicable pharmacopeia.
4.2.2 Resealability — All multi-dose cartridges or reservoirs with discs

For all cartridges or reservoirs with discs intended for multiple penetrations, after having been

penetrated in accordance with the test method specified in 5.1, the penetrated discs of 20 cartridges or

reservoirs shall not leak from the penetration site when the cartridge is pressurized.

The disc of the cartridge or reservoir shall be punctured a minimum of 1,0 times the maximum

number of penetrations expected during its intended use. Risk assessment shall assess the impact of

resealability on the function of the NIS to determine if a greater safety factor is required.

4.2.3 Fragmentation (disc coring) – cartridges or reservoirs with discs

Cartridges or reservoirs that are accessed through an elastomeric disc with a needle, spike or other

access device for delivery shall not exceed six elastomeric disc fragments in the visible range (>150 µm

in diameter) per 100 punctures in accordance with the method described in 5.2, collected from both

coring (ejected from the needle) and fragmentation (collected from the liquid expelled from the

container or reservoir).

For single-dose cartridges, a single penetration on each cartridge or reservoir shall be performed.

For multi-dose cartridges or reservoirs, each disc (barrier) shall be punctured a minimum of 1,0 times

the maximum number of penetrations expected during its intended use.

Risk assessment shall assess the impact of fragments on the function of the NIS to determine if a greater

safety factor, additional mitigations or lowering the limit of allowed fragments shall be required.

NOTE The impact of any fragments on the function of the NIS can be assessed through dose accuracy testing.

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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
4.3 Cannula requirements (as part of the fluid path)
4.3.1 Rigid needles

If the integrated fluid path contains a rigid needle, the strength of union between the needle at its

connection point to the NIS shall not break when subjected to the minimum force given in ISO 7864:2016,

Table 2 when tested according to ISO 7864:2016, Annex B. The directions of force shall be applied as the

needle would encounter during removal from the injection site.

For tapered needles, the minimum force given in ISO 7864:2016, Table 2 shall be determined by the

outer diameter at the hub as indicated in ISO 7864:2016, Figure 1.

The performance of the rigid needle part shall fulfil the requirements in ISO 9626:2016, Clause 5 and

ISO 7864:2016, 4.10.4 (paragraph 1), 4.11, 4.12 and 4.13, or an equivalent and applicable standard for

tubing suited to medical use but fabricated in materials other than stainless steel, to ensure the rigid

needle performs as intended for the specific design.
4.3.2 Soft cannulas

If the integrated fluid path contains a soft cannula and an introducer needle, the strength of union

between the soft cannula and NIS, or the introducer needle and the NIS, shall meet the requirements

of ISO 10555-5:2013, 4.3.3.4 to ensure the soft cannula and/or introducer needle remains affixed to the

NIS throughout its intended use. The testing shall consider and address the forces and vectors that the

introducer needle and cannula would encounter during removal from the injection site.

In addition, the soft cannula shall meet the requirements of ISO 10555-1:2013, 4.6 to ensure the soft

cannula performs as intended for the specific design. Additional physical and functional evaluations to

be considered can include flexural fatigue, compression force, kink resistance, burst testing, etc. Risk

assessment shall be relied upon to determine appropriate evaluations.
In addition, Annex A can also be of assistance.
4.4 Fluid line connections

If the NIS requires a separate external fluid line to connect the functional core of the NIS to a distant

injection site, any connections along that fluid line shall withstand a static tensile force of not less than

15 N for 15 s.

If any connection uses a Luer connection, the connector shall conform with ISO 80369-7.

4.5 Medicinal product compatibility
4.5.1 General

All materials of the NIS in direct contact with the medicinal product shall be compatible with the

medicinal product.

When the NIS is filled by the manufacturer, and the container and/or the integrated fluid path are

designed to protect the medicinal product through shipment and storage, it shall be considered part of

the primary container closure.

NOTE 1 The requirements for assessing the adequacy of the PCC is covered by applicable pharmacopeia and

ICH Guidance and are not addressed within this document.

NOTE 2 Annex A provides a reference to some relevant requirements, guidance, standards or compendia

material for each topic below.
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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)

4.5.2 Medicinal product compatibility with reservoir and integrated fluid path materials

Reservoir and integrated fluid path materials that can come into contact with the medicinal product

shall not adversely affect the quality of the medicinal product for the intended time of contact. These

requirements apply to the medicinal product after delivery through the NIS.
NOTE Annex E provides a discussion of medicinal product compatibility.
4.5.3 Reservoir and integrated fluid path particulate matter
4.5.3.1 General

The reservoir and/or integrated fluid path shall be assessed for sub-visible and visible particulate

matter.

Applicable pharmacopeia establishes limits for the size and number of particulates allowed for the

medicinal product. A portion or subset of the particulate matter limit can be generated by the reservoir

and/or fluid path during delivery. Manufacturers shall establish particulate matter limits of the

reservoir and/or fluid path based on risk assessment and applicable pharmacopeia.

It is recommended that the manufacturer and its supplier agree upon the test methods to be used and

the allocation of size and number of sub-visible and visible particulate matter permissible for the NIS.

Particulates, which, due to their size, nature and/or quantity interfere with the function of the NIS,

medicinal product compatibility or have a negative impact to patient safety, shall not be acceptable.

NOTE The impact of any particulates on the function of the NIS can be assessed through dose accuracy

testing.
4.5.3.2 Sub-visible

Unless otherwise justified, limits for the NIS reservoir and/or integrated fluid path shall be:

— Particles ≥10 µm: 600 max. per NIS;
— Particles ≥25 µm: 60 max. per NIS;
when tested, for example, in accordance with the method described in 5.3.
NOTE These above listed limits are taken from ISO 11040-4:2015.
4.5.3.3 Visible

Visible particulate matter (>150 µm in diameter) other than fragments generated during disc

penetration, which are addressed in 4.2.3, for the NIS reservoir and/or integrated fluid path shall not

be present when tested, for example, in accordance with the method described in 5.4.

NOTE The above listed limit is taken from United States Pharmacopeia (USP).
4.5.4 Reservoir and fluid path pyrogenicity
4.5.4.1 General

Reservoirs and fluid path NISs shall be nonpyrogenic. Studies for determination of nonpyrogenicity

shall be conducted on the final NIS or reservoir and/or integrated fluid path components of the NIS, or

both, that have been exposed to all NIS manufacturing processes, including sterilization if applicable.

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ISO/FDIS 11608-3:2021(E)
4.5.4.2 Endotoxin-mediated pyrogenicity

The NIS reservoir and/or integrated fluid path shall not exceed the lesser of 0,5 EU/ml (Endotoxin

Units) or 20 EU per NIS. If more restrictive limits are required, the manufacturer shall define endotoxin-

mediated pyrogenicity limits for the NIS reservoir and/or integrated fluid path through risk assessment.

NOTE See Annex A for further information.
4.5.4.3 Material-mediated pyrogenicity

It shall be demonstrated that the NIS reservoir and/or integrated fluid path conforms to ISO 10993-11

for material-mediated pyrogenicity.
4.5.5 Reservoir and integrated fluid path leachables

Studies to quantify leachable (organic and inorganic chemical) entities that migrate from the reservoir

and integrated fluid path into the medicinal product shall be performed and assessed against acceptable

limits established in accordance with ISO 10993-17. The studies shall be conducted on the final NIS or

reservoir and/or integrated fluid path components of the NIS, or both, that have been exposed to all NIS

manufacturing processes, including sterilization if applicable.

The design of leachables studies shall consider in-use testing with the medicinal product (under the

conditions of use over the duration of contact) and potential for change or degradation of the materials

of the NIS over time.

The results of the studies shall be used to determine the suitability of the NIS for that medicinal product,

balancing any identified risks with the clinical benefit to the patient associated with its use.

NOTE 1 See Annex D for additional details on leachables.

Leachables studies are required in this document. However, extractables studies should be performed in

order to identify the substances which can be extracted from the materials. Chemical characterization

of the reservoir and fluid path can be performed in accordance with ISO 10993-18 or applicable

pharmaco
...

PROJET
NORME ISO/FDIS
FINAL
INTERNATIONALE 11608-3
ISO/TC 84
Systèmes d'injection à aiguille
Secrétariat: DS
pour usage médical — Exigences et
Début de vote:
2021-10-06 méthodes d'essai —
Vote clos le:
Partie 3:
2021-12-01
Conteneurs et chemins de fluide
intégrés
Needle-based injection systems for medical use — Requirements and
test methods —
Part 3: Containers and integrated fluid paths
TRAITEMENT PARALLÈLE ISO/CEN
LES DESTINATAIRES DU PRÉSENT PROJET SONT
INVITÉS À PRÉSENTER, AVEC LEURS OBSER-
VATIONS, NOTIFICATION DES DROITS DE PRO-
PRIÉTÉ DONT ILS AURAIENT ÉVENTUELLEMENT
CONNAISSANCE ET À FOURNIR UNE DOCUMEN-
TATION EXPLICATIVE.
OUTRE LE FAIT D’ÊTRE EXAMINÉS POUR
ÉTABLIR S’ILS SONT ACCEPTABLES À DES FINS
INDUSTRIELLES, TECHNOLOGIQUES ET COM-
Numéro de référence
MERCIALES, AINSI QUE DU POINT DE VUE
ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
DES UTILISATEURS, LES PROJETS DE NORMES
INTERNATIONALES DOIVENT PARFOIS ÊTRE
CONSIDÉRÉS DU POINT DE VUE DE LEUR POSSI-
BILITÉ DE DEVENIR DES NORMES POUVANT
SERVIR DE RÉFÉRENCE DANS LA RÉGLEMENTA-
TION NATIONALE. © ISO 2021
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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
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Tous droits réservés. Sauf prescription différente ou nécessité dans le contexte de sa mise en œuvre, aucune partie de cette

publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,

y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut

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Publié en Suisse
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Sommaire Page

Avant-propos .............................................................................................................................................................................................................................iv

Introduction .................................................................................................................................................................................................................................v

1 Domaine d'application ...................................................................................................................................................................................1

2 Références normatives ..................................................................................................................................................................................1

3 Termes et définitions ...................................................................................................................................................................................... 2

4 Exigences ...................................................................................................................................................................................................................... 3

4.1 Généralités ................................................................................................................................................................................................. 3

4.2 Intégrité du conteneur ..................................................................................................................................................................... 4

4.2.1 Intégrité de la fermeture du conteneur (CCI) ........................................................................................... 4

4.2.2 Étanchéité — Toutes les cartouches multidoses ou réservoirs avec disques .............. 4

4.2.3 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs avec

disques ................................... ...................................................................................................................................................... 4

4.3 Exigences relatives aux canules (en tant que partie du chemin de fluide) ....................................... 5

4.3.1 Aiguilles rigides .................................................................................................................................................................. 5

4.3.2 Canules souples ................................................................................................................................................................... 5

4.4 Raccordements de lignes de fluide ....................................................................................................................................... 5

4.5 Compatibilité du produit médical .......................................................................................................................................... 6

4.5.1 Généralités ............................................................................................................................................................................... 6

4.5.2 Compatibilité du produit médical avec les matériaux des réservoirs et du

chemin de fluide intégré .............................................................................................................................................. 6

4.5.3 Matières particulaires des réservoirs et du chemin de fluide intégré ............................... 6

4.5.4 Pyrogénicité du réservoir et du chemin de fluide ................................................................................ 7

4.5.5 Relargables de réservoir et de chemin de fluide intégré ................................................................ 7

4.5.6 Stérilisation du réservoir et/ou du chemin de fluide intégré ..................................................... 8

4.6 Fuite du produit médical ............................................................................................................................................................... 8

5 Méthodes d'essai .................................................................................................................................................................................................. 9

5.1 Étanchéité pour cartouches multidoses ou réservoirs ....................................................................................... 9

5.2 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs .............................................. 9

5.3 Particules non visibles .................................................................................................................................................................. 10

5.4 Particules visibles ............................................................................................................................................................................. 10

6 Informations fournies avec le conteneur ................................................................................................................................11

6.1 Généralités .............................................................................................................................................................................................. 11

6.2 Marquage sur l'emballage unitaire .................................................................................................................................... 11

Annexe A (informative) Références de compatibilité des produits médicaux — Exigences,

recommandations, normes ou recueils ....................................................................................................................................12

Annexe B (informative) Références historiques aux éditions précédentes ...........................................................15

Annexe C (informative) Support théorique pour exigences d'étanchéité .................................................................18

Annexe D (informative) Relargables de réservoir et de chemins de fluide intégrés ....................................21

Annexe E (informative) Compatibilité du produit médical ......................................................................................................23

Annexe F (informative) Conditionnement primaire comparé au réservoir et au chemin de

fluide ..............................................................................................................................................................................................................................25

Bibliographie ...........................................................................................................................................................................................................................28

iii
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---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
Avant-propos

L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes

nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est

en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude

a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,

gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.

L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui

concerne la normalisation électrotechnique.

Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont

décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents

critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document

a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2

(voir www.iso.org/directives).

L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de

droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable

de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant

les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de

l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de

brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).

Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données

pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un

engagement.

Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions

spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion

de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles

techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www.iso.org/iso/fr/avant-propos.

Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 84, Dispositifs pour administration

de produits médicinaux et cathéters, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 205, Dispositifs

médicaux non-actifs du Comité européen de normalisation (CEN), conformément à l'Accord de

coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).

Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 11608-3:2012), qui a fait l'objet

d'une révision technique.
Les principales modifications qui ont été apportées sont les suivantes:

— les méthodes d'essai et les dimensions spécifiques aux cartouches de «Type A» pour stylo-injecteur

traditionnel ont été supprimées.

Une liste de toutes les parties de la série ISO 11608 se trouve sur le site Web de l'ISO.

Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent

document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes

se trouve à l'adresse www.iso.org/fr/members.html.
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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
Introduction

Les développeurs et les fabricants de NIS sont encouragés à rechercher et à déterminer s'il existe

d'autres exigences pertinentes pour la sécurité de leurs produits.

Les éditions précédentes du présent document portaient surtout sur les dimensions importantes des

cartouches de stylos-injecteurs multidoses (par exemple le diamètre intérieur) et attributs associés

(par exemple excentricité du disque d'étanchéité, ménisque) considérés comme critiques pour la forme,

l'adéquation et la fonction des stylos-injecteurs. L'édition précédente (c'est-à-dire l'ISO 11608-3:2012)

comprenait également un exposé plus général sur les «autres conteneurs» comme des seringues, au vu

de leur rôle dans un NIS à dose unique avec fonctions automatisées (généralement appelé injecteurs

automatiques).
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PROJET FINAL DE NORME INTERNATIONALE ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
Systèmes d'injection à aiguille pour usage médical —
Exigences et méthodes d'essai —
Partie 3:
Conteneurs et chemins de fluide intégrés
1 Domaine d'application

Le présent document spécifie les exigences et les méthodes d'essai pour vérification de la conception

des conteneurs et des chemins de fluide intégrés utilisés avec les systèmes d'injection à aiguille (NIS)

conformément à l'ISO 11608-1.

Il est applicable aux conteneurs à dose unique et multidoses, soit remplis par le fabricant

(conditionnement primaire) soit par l'utilisateur final (réservoir) (par exemple, cartouches, seringues)

et aux chemins de fluide intégrés au NIS au stade de fabrication.

Le présent document est également applicable aux seringues préremplies (voir l'ISO 11040-8)

lorsqu'elles sont utilisées avec un NIS (voir également le domaine d'application de l'ISO 11608-1:2021).

Le présent document ne s'applique pas aux produits suivants:
— aux aiguilles hypodermiques stériles;
— aux seringues hypodermiques stériles;
— aux seringues à insuline, stériles, non réutilisables, avec ou sans aiguille;
— aux conteneurs pouvant être remplis plusieurs fois;
— aux conteneurs à usage dentaire;

— aux cathéters ou appareils de perfusion attachés ou assemblés séparément par l'utilisateur.

2 Références normatives

Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu'ils constituent, pour tout ou partie de leur

contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique.

Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les

éventuels amendements).

ISO 7864:2016, Aiguilles hypodermiques stériles, non réutilisables — Exigences et méthodes d’essai

ISO 8872, Capsules en aluminium pour flacons de transfusion, perfusion et injection — Spécifications

générales et méthodes d’essai

ISO 9626:2016, Tubes d’aiguilles en acier inoxydable pour la fabrication de matériel médical — Exigences

et méthodes d’essai

ISO 10555-1:2013, Cathéters intravasculaires — Cathéters stériles et non réutilisables — Partie 1:

Exigences générales

ISO 10555-5:2013, Cathéters intravasculaires — Cathéters stériles et non réutilisables — Partie 5:

Cathéters périphériques à aiguille interne

ISO 10993-11, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique

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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)

ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites

admissibles des substances relargables

ISO 11040-4, Seringues préremplies — Partie 4: Cylindres en verre pour produits injectables et seringues

pré-assemblées stérilisées préremplissables

ISO 11040-5, Seringues préremplies — Partie 5: Bouchons-pistons pour produits injectables

ISO 11040-6, Seringues préremplies — Partie 6: Cylindres en plastique pour produits injectables et

seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables

ISO 11040-8, Seringues préremplies — Partie 8: Exigences et méthodes d’essai pour seringues préremplies

prêtes à l’emploi

ISO 11607-1, Emballages des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal — Partie 1: Exigences

relatives aux matériaux, aux systèmes de barrière stérile et aux systèmes d’emballage

ISO 11608-1:2021, Systèmes d’injection à aiguille pour usage médical — Exigences et méthodes d’essai —

Partie 1: Systèmes d’injection à aiguille

ISO 13926-1, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 1: Cylindres en verre pour des stylos-injecteurs à usage

médical

ISO 13926-2, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 2: Bouchons-pistons pour stylos-injecteurs à usage

médical

ISO 13926-3, Systèmes de stylos-injecteurs — Partie 3: Joints pour stylos-injecteurs à usage médical

ISO 21881, Cartouches en verre préremplissables sous emballage stérile

ISO 80369-7, Raccords de petite taille pour liquides et gaz utilisés dans le domaine de la santé — Partie 7:

Connecteurs pour les applications intravasculaires ou hypodermiques
3 Termes et définitions

Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 11608-1 ainsi que les

suivants s'appliquent.

L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en

normalisation, consultables aux adresses suivantes:

— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp

— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
cartouche

conteneur du produit médical fermé à une extrémité par une capsule de cartouche (3.2) et un disque

(3.5), et à l'autre extrémité par un bouchon-piston (3.8)
3.2
capsule de cartouche
élément qui permet de fixer le disque (3.5) à la cartouche (3.1)
3.3
intégrité de la fermeture du conteneur
CCI

adéquation du conditionnement primaire afin de maintenir une barrière stérile (3.10) contre les

contaminants potentiels jusqu'à la date d'expiration figurant sur l'étiquette ou la première interaction

intentionnelle par l'utilisateur
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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
3.4
fragmentation

formation de particules d'élastomère générées quand le disque (3.5), ou tout autre composant

d'élastomère faisant partie du conditionnement primaire, est percé par une aiguille, une pointe ou un

autre dispositif d'accès pour le remplissage ou l'injection

Note 1 à l'article: La fragmentation du disque est un mécanisme parmi d'autres de génération de fragments.

3.5
disque
septum
fermeture en élastomère

composant d'un conteneur [généralement une cartouche (3.1)], qui obture l'extrémité du conteneur

donnant accès au produit médical
3.6
chemin de fluide intégré

chemin de système d'injection à aiguille (NIS) intégré au NIS pendant la fabrication, que suit le produit

médical du conteneur ou réservoir jusqu'au site d'administration ciblé
3.7
compatibilité du produit médical

évaluation de la qualité du produit médical sur la base de l'utilisation combinée avec le système

d'injection à aiguille

Note 1 à l'article: L'impact du produit médical sur le dispositif est couvert dans l'ISO 11608-1.

3.8
bouchon-piston

élément qui obture une extrémité du conteneur et qui se déplace à l'intérieur du conteneur pour

entraîner ou permettre le mouvement du produit médical
3.9
niveau d'assurance de stérilité
NAS
probabilité de présence d'un seul microorganisme viable après la stérilisation
Note 1 à l'article: Il est exprimé en puissance de 10 avec un exposant négatif.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275 — modifiée, «sur un produit» a été supprimé.]
3.10
barrière stérile
système d'éléments formant une barrière à la pénétration microbienne
4 Exigences
4.1 Généralités

Ces exigences s'appliquent à tous les conteneurs ou chemins de fluide intégrés destinés à être utilisés

avec un NIS. Lorsque les méthodes d'essai et les spécifications sont notées, elles sont incluses afin

d'aider les fabricants et les fournisseurs à assurer la conformité aux spécifications de conception du

NIS.

L'Annexe F donne des exemples illustrés de configurations de conditionnements primaires (PCC),

de réservoirs et de chemins de fluides pour les NIS remplis par le fabricant et les NIS remplis par

l'utilisateur.
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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)

Les exigences spécifiques pour les composants du système de conditionnement primaire de NIS sont les

suivantes:

a) les seringues en verre (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-4 et de l'ISO 11040-8;

b) les seringues en plastique (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-6 et de l'ISO 11040-8;

c) les seringues préremplies (y compris les aiguilles intégrées) doivent être conformes aux exigences

applicables de l'ISO 11040-8;

d) les bouchons-pistons de seringue doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 11040-5;

e) les cartouches en verre doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 13926-1 et de

l'ISO 21881;

f) les bouchons-pistons de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de

l'ISO 13926-2;

g) les disques de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 13926-3;

h) les capsules de cartouche doivent être conformes aux exigences applicables de l'ISO 8872;

i) tous les réservoirs fournis vides à l'utilisateur doivent être exempts de gouttelettes de fluide

(lubrification) sur les surfaces extérieure ou intérieure lorsqu'ils sont inspectés conformément à

l'ISO 11608-1:2021, 11.3.
4.2 Intégrité du conteneur
4.2.1 Intégrité de la fermeture du conteneur (CCI)

L'intégrité de la fermeture du conteneur doit être assurée jusqu'à la date d'expiration ou la première

interaction intentionnelle par l'utilisateur qui compromet la CCI.

Si le NIS est assemblé par le fabricant avec un conditionnement primaire pour former un ensemble

intégré unique, il doit être démontré que le processus de fabrication, y compris l'assemblage, n'a pas

d'impact défavorable sur l'intégrité de la fermeture du conteneur, conformément à la pharmacopée

applicable.
4.2.2 Étanchéité — Toutes les cartouches multidoses ou réservoirs avec disques

Pour toutes les cartouches ou réservoirs avec disques destinés à des pénétrations multiples, après avoir

été pénétrés conformément à la méthode d'essai spécifiée au 5.1, les disques pénétrés de 20 cartouches

ou réservoirs ne doivent pas présenter de fuites au site de pénétration quand la cartouche est

pressurisée.

Le disque de la cartouche ou du réservoir doit être perforé au moins 1,0 fois le nombre maximal de

pénétrations attendu lors de son utilisation prévue. Une évaluation des risques doit estimer l'impact de

l'étanchéité sur le fonctionnement du NIS pour déterminer si un facteur de sécurité plus important est

requis.

4.2.3 Fragmentation (fragmentation du disque) – cartouches ou réservoirs avec disques

Les cartouches ou les réservoirs auxquels on accède par un disque en élastomère avec une aiguille,

une pointe ou un autre dispositif d'accès pour l'injection ne doivent pas excéder plus de six fragments

pour la plage visible (diamètre > 150 µm) pour 100 perforations, conformément à la méthode décrite au

5.2, recueillis parmi les fragments (éjectés de l'aiguille) et la fragmentation (recueillis dans le liquide

expulsé du conteneur ou du réservoir).
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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)

Pour les cartouches à dose unique, une seule pénétration sur chaque cartouche ou réservoir doit être

réalisée.

Pour les cartouches ou réservoirs multidoses, chaque disque (barrière) doit être perforé au moins

1,0 fois le nombre maximal de pénétrations attendu lors de son utilisation prévue.

Une évaluation des risques doit estimer l'impact des fragments sur le fonctionnement du NIS pour

déterminer si un facteur de sécurité plus important, des mesures d'atténuation supplémentaires ou une

réduction de la limite des fragments acceptables doivent être requis.

NOTE L'impact de tout fragment sur le fonctionnement du NIS peut être évalué par un essai de précision de

dosage.
4.3 Exigences relatives aux canules (en tant que partie du chemin de fluide)
4.3.1 Aiguilles rigides

Si le chemin de fluide intégré comporte une aiguille rigide, il ne doit pas y avoir de défaillance de la

résistance de la jonction entre l'aiguille à son point de raccordement au NIS lorsqu'elle est soumise à

la force minimale donnée dans l'ISO 7864:2016, Tableau 2 lors des essais conformes à l'ISO 7864:2016,

Annexe B. Le sens de la force doit être appliqué de la même manière que celui auquel l'aiguille serait

soumise lors du retrait du site d'injection.

Pour les aiguilles coniques, la force minimale donnée dans l'ISO 7864:2016, Tableau 2 doit être

déterminée par le diamètre externe à l'embase comme indiqué dans l'ISO 7864:2016, Figure 1.

La performance de la partie aiguille rigide doit satisfaire aux exigences de l'ISO 9626:2016, Article 5

et de l'ISO 7864:2016, 4.10.4 (alinéa 1), 4.11, 4.12 et 4.13, ou norme équivalente applicable de tubage

adapté à un usage médical, mais fabriqué avec des matériaux autres que l'acier inoxydable, pour faire en

sorte que l'aiguille rigide fonctionne comme prévu pour le modèle particulier.
4.3.2 Canules souples

Si le chemin de fluide intégré contient une canule souple et une aiguille d'introduction, la résistance

de la jonction entre la canule souple et le NIS, ou l'aiguille d'introduction et le NIS, doit satisfaire

aux exigences de l'ISO 10555-5:2013, 4.3.3.4 pour s'assurer que la canule souple et/ou l'aiguille

d'introduction reste(nt) attachée(s) au NIS pendant toute son utilisation prévue. L'essai doit prendre en

compte les forces et les vecteurs auxquels l'aiguille d'introduction et la canule seraient soumises lors du

retrait du site d'injection.

En outre, la canule souple doit satisfaire aux exigences de l'ISO 10555-1:2013, 4.6 pour faire en sorte

que la canule souple fonctionne comme prévu pour le modèle particulier. Les évaluations physiques et

fonctionnelles supplémentaires à envisager peuvent inclure la fatigue en flexion, la force de compression,

la résistance à la pliure, les essais d'éclatement, etc. L'évaluation des risques doit être considérée comme

fiable pour déterminer les évaluations appropriées.
L'Annexe A peut également être utile.
4.4 Raccordements de lignes de fluide

Si le NIS nécessite une ligne de fluide séparée externe pour raccorder le noyau fonctionnel du NIS à un

site d'injection distant, tout raccordement le long de cette ligne de fluide doit supporter une force de

traction statique d'au moins 15 N pendant 15 s.

Si un raccordement utilise un raccord Luer, ce raccord doit être conforme à l'ISO 80369-7.

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ISO/FDIS 11608-3:2021(F)
4.5 Compatibilité du produit médical
4.5.1 Généralités

Tous les matériaux du NIS en contact direct avec le produit médical doivent être compatibles avec le

produit médical.

Lorsque le NIS est rempli par le fabricant, et que le conteneur et/ou le chemin de fluide intégré sont

conçus pour protéger le produit médical pendant l'expédition et le stockage, il doit être considéré

comme faisant partie de la fermeture des conditionnements primaires.

NOTE 1 Les exigences d'évaluation de l'adéquation de la PCC sont couvertes dans la pharmacopée applicable et

les recommandations de l'ICH, et ne sont pas traitées dans le présent document.

NOTE 2 L'Annexe A donne des références à certaines exigences, recommandations, normes ou recueils

applicables à chacun des sujets ci-dessous.

4.5.2 Compatibilité du produit médical avec les matériaux des réservoirs et du chemin de

fluide intégré

Les matériaux des réservoirs et du chemin de fluide intégré qui peuvent entrer en contact avec le produit

médical ne doivent pas affecter la qualité du produit médical pendant la durée de contact prévue. Ces

exigences s'appliquent au produit médical après injection par le biais du NIS.
NOTE Un exposé de la compatibilité des produits médicaux se trouve en Annexe E.
4.5.3 Matières particulaires des réservoirs et du chemin de fluide intégré
4.5.3.1 Généralités

Le réservoir et/ou le chemin de fluide intégré doivent être examinés pour détecter les matières

particulaires non visibles et visibles.

La pharmacopée applicable établit des limites de tailles et de nombre de particules acceptables pour

le produit médical. Une portion ou un sous-ensemble des limites de matières particulaires peut être

généré(e) par le réservoir et/ou le chemin de fluide pendant l'injection. Les fabricants doivent établir

des limites de matières particulaires du réservoir et/ou du chemin de fluide basées sur l'évaluation des

risques et la pharmacopée applicable.

Il est recommandé que le fabricant et son fournisseur conviennent des méthodes d'essai à utiliser et de

l'attribution de la taille et du nombre de matières particulaires non visibles et visibles acceptables pour

le NIS.

Les particules qui, en raison de leur taille, leur nature et/ou leur quantité interfèrent avec le

fonctionnement du NIS et la compatibilité des produits médicaux, ou ont un impact défavorable sur la

sécurité du patient, ne doiven
...

Questions, Comments and Discussion

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