ISO 5649:2024

Medical laboratories — Concepts and specifications for the design, development, implementation and use of laboratory-developed tests

This document establishes requirements for assuring quality, safety, performance and documentation of laboratory-developed tests (LDTs) as per their intended use for the diagnosis, prognosis, monitoring, prevention or treatment of medical conditions. It outlines the general principles and assessment criteria by which an LDT shall be designed, developed, characterized, manufactured, validated (analytically and clinically) and monitored for internal use by medical laboratories. The scope includes regulatory authority approved IVD medical devices that are used in a manner differing from approved labelling or instructions for use for that device (e.g. use of a sample type not included in the intended use, use of instruments or reagents not included in the labelling). While this document follows a current best practice and state-of-the art approach, it does not provide specific details on how to achieve these requirements within specific disciplines of the medical laboratory nor specific technology platforms. This document does not specify requirements for examination procedures developed by research or academic laboratories developing and using testing systems for non-IVD purposes. However, the concepts presented in this document can also be useful for these laboratories. This document does not apply to the design, development and industrial production of commercially used IVD medical devices.

Laboratoires médicaux — Concepts et spécifications relatifs à la conception, au développement, à la mise en œuvre et à l’utilisation des tests développés en laboratoire

Le présent document établit les exigences de garantie de la qualité, de la sécurité, des performances et de la documentation des tests développés en laboratoire (TDL) en fonction de leur utilisation prévue de diagnostic, suivi, prévention ou traitement d’états médicaux. Elle présente les principes généraux et les critères d’évaluation par lesquels un TDL doit être conçu, développé, spécifié, fabriqué, validé (de façon analytique et clinique) et surveillé à des fins d’utilisation interne par les laboratoires médicaux. Le domaine d’application inclut les dispositifs médicaux de DIV approuvés par l’autorité réglementaire, utilisés de façon différente de celle de l’étiquetage ou des instructions approuvés pour l’utilisation desdits dispositifs (par exemple, l’utilisation d’un type d’échantillon non inclus dans l’utilisation prévue ou l’utilisation d’instruments ou de réactifs ne figurant pas sur l’étiquetage). Même si le présent document suit les bonnes pratiques actuelles et adopte une approche selon l’état de l’art, il ne fournit pas de détails spécifiques sur la façon de respecter ces exigences au sein des disciplines spécifiques du laboratoire médical, ni sur les plateformes technologiques spécifiques. Le présent document ne spécifie pas les exigences des procédures d’examen développées par les laboratoires de recherche ou universitaires développant et utilisant des systèmes d’examen à des fins autres que le diagnostic in vitro. Toutefois, les concepts présentés dans le présent document peuvent également se révéler utiles pour lesdits laboratoires. Le présent document ne s’applique pas à la conception, au développement et à la production industrielle des dispositifs médicaux de DIV utilisés sur le marché.

General Information

• Status: Published
• Publication Date: 26-Nov-2024
• ICS: 11.100.10 - In vitro diagnostic test systems
• Technical Committee: ISO/TC 212 - Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems
• Drafting Committee: ISO/TC 212 - Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems
• Current Stage: 6060 - International Standard published
• Start Date: 27-Nov-2024
• Due Date: 27-Nov-2024
• Completion Date: 27-Nov-2024

Relations

• Consolidates: ISO 1833-22:2020 - Textiles — Quantitative chemical analysis — Part 22: Mixtures of viscose or certain types of cupro or modal or lyocell with flax fibres (method using formic acid and zinc chloride)
• Effective Date: 06-Mar-2023

Standards Content (Sample)

International
Standard
ISO 5649
First edition
Medical laboratories — Concepts
2024-11
and specifications for the design,
development, implementation and
use of laboratory-developed tests
Laboratoires médicaux — Concepts et spécifications relatifs
à la conception, au développement, à la mise en œuvre et à
l’utilisation des tests développés en laboratoire
Reference number
© ISO 2024
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CH-1214 Vernier, Geneva
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Website: www.iso.org
Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 General requirements . 16
4.1 Rationale for laboratory-developed tests (LDTs) .16
4.2 Feasibility assessment .17
4.3 Management system .17
4.3.1 General .17
4.3.2 Transfer of laboratory-developed tests (LDTs) .18
4.3.3 Control of subcontractors .18
5 Requirements for the design and development of laboratory-developed tests (LDTs) .18
5.1 Determination of LDT performance specifications .18
5.1.1 General .18
5.1.2 Intended use .19
5.1.3 Scientific validity . 20
5.1.4 Scientific literature . 20
5.2 Risk management . 20
5.2.1 Risk management system . 20
5.2.2 Risk differentiation for the LDT.21
5.3 Essential principles for safety and performance .21
5.4 Preliminary and pilot testing . 22
6 Requirements for the performance evaluation of laboratory-developed tests (LDTs) .22
6.1 Performance evaluation . 22
6.2 Validation master plan . 23
6.3 Analytical performance . 23
6.3.1 General . 23
6.3.2 Measurement uncertainty (MU) .24
6.4 Clinical performance .24
6.5 Excluded performance characteristics . 25
6.6 Software verification and validation . 25
6.7 Validation documentation and final acceptance criteria . 25
6.8 Post validation activities of verification . 26
7 Implementation, monitoring and retirement of laboratory-developed tests (LDTs) .27
7.1 Transfer into routine use .27
7.2 Result reporting and interpretation .27
7.3 Maintenance .27
7.4 Monitoring and review activities .27
7.5 Change management . 28
7.6 Retirement of laboratory-developed tests (LDTs) . 28
Annex A (informative) Example workflow for a laboratory-developed test (LDT) lifecycle .29
Bibliography .31

iii
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through
ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee
has been established has the right to be represented on that committee. International organizations,
governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely
with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are described
in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the different types
of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the editorial rules of the
ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
ISO draws attention to the possibility that the implementation of this document may involve the use of (a)
patent(s). ISO takes no position concerning the evidence, validity or applicability of any claimed patent
rights in respect thereof. As of the date of publication of this document, ISO had not received notice of (a)
patent(s) which may be required to implement this document. However, implementers are cautioned that
this may not represent the latest information, which may be obtained from the patent database available at
www.iso.org/patents. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and expressions
related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the World Trade
Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 212, Medical laboratories and in vitro diagnostic
systems, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical Committee
CEN/TC 140, In vitro diagnostic medical devices, in accordance with the Agreement on technical cooperation
between ISO and CEN (Vienna Agreement).
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.

iv
Introduction
Medical laboratory testing is carried out to an appropriate standard and all work is performed with a high
level of skill and competence so as not to produce unreliable results which can lead to patient harm.
In many medical laboratories, the majority of routine clinical samples are processed and analysed using
commercially available tests on automated instrumentation purchased from various manufacturers of in
vitro diagnostic (IVD) medical devices. The marketing of medical devices is usually regulated by national
bodies, and devices must undergo stringent assessment before they can be placed on the market and put
into service.
However, there are clinical indications for which there are no commercially available IVD medical devices
for the specific intended use or there is a requirement for adding additional specification/approach(es) to a
commercial IVD medical device. Such tests are referred to as laboratory-developed tests (LDTs). LDTs can
be defined as tests developed (or modified) and used within a laboratory to carry out testing on specimens,
such as blood, body fluids and tissues, and samples derived from human specimens, such as bacterial isolates,
where the results are intended to assist in clinical diagnosis or be used in making decisions concerning
clinical management.
Due to technological development, advanced examinations are continuously introduced in the medical
laboratory. These can include, but are not limited to liquid chromatography-tandem mass spectrometry
(LC-MS/MS), time-of-flight/mass spectrometry (TOF/MS), nuclear magnetic resonance (NMR), molecular
diagnostic testing (e.g. polymerase chain reaction (PCR) based and next generation sequencing (NGS)),
in situ hybridization (ISH), immunohistochemistry (IHC), whole slide scanning and imaging, algorithm-
based analyses and other emerging technologies. These techniques may be developed in a clinical research
laboratory, transferred to the medical laboratory, and placed into routine use as diagnostic tests without
going through the same standard approval processes as commercially available IVD medical devices. These
tests are also considered to be LDTs.
LDTs have become more complex because of available technology and are increasingly being used to
diagnose high-risk conditions such as cancer, genetic disorders, rare diseases, etc., which in turn highlights
the need to ensure that the results obtained are accurate and reproducible to safeguard the health and well-
being of patients. While many laboratories can perform validation studies of these tests, there is currently
no international standard by which to assess the rationale for their int
...

Norme
internationale
ISO 5649
Première édition
Laboratoires médicaux — Concepts
2024-11
et spécifications relatifs à la
conception, au développement, à la
mise en œuvre et à l’utilisation des
tests développés en laboratoire
Medical laboratories — Concepts and specifications for the
design, development, implementation and use of laboratory-
developed tests
Numéro de référence
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© ISO 2024
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être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: [phone]
E-mail: [e-mail]
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Prescriptions générales . 17
4.1 Motifs des tests développés en laboratoire (TDL) .17
4.2 Étude de faisabilité .18
4.3 Système de management .18
4.3.1 Généralités .18
4.3.2 Transfert des tests développés en laboratoire (TDL) .18
4.3.3 Contrôle des sous-traitants .19
5 Exigences relatives à la conception et au développement des tests développés en
laboratoire (TDL) . 19
5.1 Détermination des spécifications de performance des TDL .19
5.1.1 Généralités .19
5.1.2 Utilisation prévue . 20
5.1.3 Validité scientifique . 20
5.1.4 Littérature scientifique .21
5.2 Gestion des risques .21
5.2.1 Système de gestion des risques .21
5.2.2 Différenciation des risques pour le TDL . 22
5.3 Principes essentiels de sécurité et de performance . 22
5.4 Examen préliminaire et examen pilote . 23
6 Exigences relatives à l’évaluation des performances des tests développés en laboratoire
(TDL) .23
6.1 Évaluation des performances . 23
6.2 Plan directeur de validation .24
6.3 Performances analytiques .24
6.3.1 Généralités .24
6.3.2 Incertitude de mesure . 25
6.4 Performances cliniques . 25
6.5 Caractéristiques de performance exclues . 26
6.6 Vérification et validation du logiciel. 26
6.7 Documentation de validation et critères d’acceptation finale . 26
6.8 Activités de vérification post-validation .27
7 Mise en œuvre, suivi et retrait des tests développés en laboratoire (TDL) .28
7.1 Transfert en utilisation courante . 28
7.2 Rapport et interprétation des résultats . 28
7.3 Maintenance . 28
7.4 Activités de surveillance et de vérification . 29
7.5 Gestion des modifications . 29
7.6 Retrait des tests développés en laboratoire (TDL) . 29
Annexe A (informative) Exemple de flux de travail pour le cycle de vie d’un test développé
en laboratoire (TDL) .30
Bibliographie .32

iii
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes nationaux
de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général
confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire
partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a
été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir
www.iso.org/directives).
L’ISO attire l’attention sur le fait que la mise en application du présent document peut entraîner l’utilisation
d’un ou de plusieurs brevets. L’ISO ne prend pas position quant à la preuve, à la validité et à l’applicabilité de tout
droit de propriété revendiqué à cet égard. À la date de publication du présent document, l’ISO n’avait pas reçu
notification qu’un ou plusieurs brevets pouvaient être nécessaires à sa mise en application. Toutefois, il y a lieu
d’avertir les responsables de la mise en application du présent document que des informations plus récentes
sont susceptibles de figurer dans la base de données de brevets, disponible à l’adresse www.iso.org/brevets.
L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir identifié de tels droits de brevet.
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données pour
information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de
l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au
commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 212, Laboratoires médicaux et systèmes de
diagnostic in vitro, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 140, Dispositifs médicaux de diagnostic
in vitro, du Comité européen de normalisation (CEN), conformément à l’Accord de coopération technique
entre l’ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se
trouve à l’adresse www.iso.org/fr/members.html.

iv
Introduction
Les examens en laboratoire médical sont exécutés conformément à une norme appropriée et toute tâche
est effectuée avec un haut niveau de compétences, de façon à ne pas produire de résultats non fiables
susceptibles de blesser le patient.
Dans de nombreux laboratoires médicaux, la majorité des échantillons cliniques courants sont traités et
analysés par le biais de tests disponibles sur le marché, réalisés sur des instruments automatisés achetés
auprès de différents fabricants de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIV). Le marketing des
dispositifs médicaux est généralement réglementé par des organismes nationaux. Les dispositifs doivent
faire l’objet d’une évaluation rigoureuse avant de pouvoir être commercialisés et mis en service.
Certaines indications cliniques n’impliquent toutefois aucun dispositif médical de DIV disponible sur
le marché pour l’utilisation prévue spécifique ou l’ajout d’une ou de plusieurs spécifications/approches à
un dispositif médical de DIV commercial est exigé. De tels essais sont appelés les tests développés en
laboratoire (TDL). Les TDL peuvent être définis comme des tests développés (ou modifiés) et utilisés au sein
d’un laboratoire pour examiner des échantillons tels que du sang, des liquides biologiques et des tissus, ainsi
que des échantillons prélevés sur le corps humain, comme des isolats bactériens. Les résultats sont destinés
à contribuer à établir un diagnostic clinique ou à être utilisés pour prendre des décisions de gestion clinique.
Grâce aux progrès technologiques, des examens avancés sont constamment réalisés dans les laboratoires
médicaux. Ces examens peuvent inclure, mais sans s’y limiter, la chromatographie en phase liquide couplée
à la spectrométrie de mas
...