ISO 10993-6:2016
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
ISO 10993-6:2016 specifies test methods for the assessment of the local effects after implantation of biomaterials intended for use in medical devices. ISO 10993-6:2016 applies to materials that are - solid and non-absorbable, - non-solid, such as porous materials, liquids, gels, pastes, and particulates, and - degradable and/or absorbable, which may be solid or non-solid. The test sample is implanted into a site and animal species appropriate for the evaluation of the biological safety of the material. These implantation tests are not intended to evaluate or determine the performance of the test sample in terms of mechanical or functional loading. This part of ISO 10993 can also be applied to medical devices that are intended to be used topically in clinical indications where the surface or lining might have been breached, in order to evaluate local tissue responses. The local effects are evaluated by a comparison of the tissue response caused by a test sample to that caused by control materials used in medical devices whose clinical acceptability and biocompatibility characteristics have been established. The objective of the test methods is to characterize the history and evolution of the tissue response after implantation of a medical device/biomaterial including final integration or absorption/degradation of the material. In particular for degradable/absorbable materials, the degradation characteristics of the material and the resulting tissue response should be determined. ISO 10993-6:2016 does not deal with systemic toxicity, carcinogenicity, teratogenicity or mutagenicity. However, the long-term implantation studies intended for evaluation of local biological effects might provide insight into some of these properties. Systemic toxicity studies conducted by implantation might satisfy the requirements of this part of ISO 10993. When conducting combined studies for evaluating local effects and systemic effects, the requirements of both standards is to be fulfilled.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
ISO 10993-6:2016 spécifie les méthodes d'essai pour l'évaluation des effets locaux après une implantation de biomatériaux destinés à être utilisés dans des dispositifs médicaux. ISO 10993-6:2016 s'applique aux matériaux qui sont - solides et non absorbables, - non solides, comme les matériaux poreux, liquides, en gel, pâteux et particulaires, et - dégradables et/ou absorbables, qui peuvent être solides ou non solides. L'échantillon d'essai est implanté dans un site et dans une espèce animale appropriés à l'évaluation de la sécurité biologique du matériau. Ces essais d'implantation ne sont pas destinés à évaluer ou à déterminer les performances de l'échantillon d'essai en matière de charge mécanique ou fonctionnelle. La présente partie de l'ISO 10993 peut également être appliquée à des dispositifs médicaux destinés à une utilisation topique dans des indications cliniques où la surface ou le revêtement pourrait perdre son intégrité, afin d'évaluer les réponses tissulaires locales. Les effets locaux sont évalués par comparaison de la réponse tissulaire induite par un échantillon d'essai avec celle induite par des matériaux de contrôle utilisés dans des dispositifs médicaux dont les caractéristiques d'acceptabilité clinique et de biocompatibilité ont été établies. L'objectif des méthodes d'essai est de caractériser l'historique et l'évolution de la réponse tissulaire après l'implantation d'un dispositif médical ou biomatériau, y compris l'intégration finale ou l'absorption/dégradation du matériau. Particulièrement pour les matériaux dégradables/absorbables, il convient de déterminer les caractéristiques de dégradation du matériau et la réponse tissulaire résultante. ISO 10993-6:2016 ne traite pas de la toxicité systémique, de la cancérogénicité, de la tératogénicité ou de la mutagénicité. Les études d'implantation à long terme destinées à l'évaluation des effets biologiques locaux pourraient, cependant, apporter des informations sur certaines de ces propriétés. Des études de toxicité systémique effectuées par implantation pourraient répondre aux exigences de la présente partie de l'ISO 10993. Lors de la réalisation d'études combinées pour l'évaluation des effets locaux et systémiques, les exigences des deux normes appliquées doivent être satisfaites.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-6
Third edition
2016-12-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 6:
Tests for local effects after
implantation
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
Reference number
ISO 10993-6:2016(E)
©
ISO 2016
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ISO 10993-6:2016(E)
Contents Page
Foreword .iv
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Common provisions for implantation test methods . 2
5 Test methods, general aspects. 4
6 Test report . 9
6.1 General . 9
6.2 Test laboratory . 9
6.3 Implant samples . 9
6.4 Animals and implantation . 9
6.5 Retrieval and histological procedure .10
6.6 Macroscopic and microscopic evaluation .10
6.7 Final evaluation .10
Annex A (normative) Test methods for implantation in subcutaneous tissue .11
Annex B (normative) Test method for implantation in muscle .13
Annex C (normative) Test method for implantation in bone .15
Annex D (normative) Test method for implantation in brain tissue .18
Annex E (informative) Examples of evaluation of local biological effects after implantation .23
Bibliography .27
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ISO 10993-6:2016(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the meaning of ISO specific terms and expressions related to conformity
assessment, as well as information about ISO’s adherence to the WTO principles in the Technical
Barriers to Trade (TBT) see the following URL: Foreword - Supplementary information
The committee responsible for this document is ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of medical
devices.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 10993-6:2007), which has been
technically revised with the following changes:
a) addition of guidance on biological evaluation of absorbable medical devices;
b) new Annex D.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
— Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
— Part 2: Animal welfare requirements
— Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
— Part 4: Selection of tests for interactions with blood
— Part 6: Tests for local effects after implantation
— Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
— Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
— Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
— Part 11: Tests for systemic toxicity
— Part 12: Sample preparation and reference materials
— Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
— Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
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ISO 10993-6:2016(E)
— Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
— Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
— Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
— Part 18: Chemical characterization of materials
— Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
specification]
— Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical
specification]
— Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity — Supplement to ISO 10993-3 [Technical Report]
The following parts are under preparation:
— Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-6:2016(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 6:
Tests for local effects after implantation
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies test methods for the assessment of the local effects after implantation
of biomaterials intended for use in medical devices.
This part of ISO 10993 applies to materials that are
— solid and non-absorbable,
— non-solid, such as porous materials, liquids, gels, pastes, and particulates, and
— degradable and/or absorbable, which may be solid or non-solid.
The test sample is implanted into a site and animal species appropriate for the evaluation of the
biological safety of the material. These implantation tests are not intended to evaluate or determine the
performance of the test sample in terms of mechanical or functional loading. This part of ISO 10993 can
also be applied to medical devices that are intended to be used topically in clinical indications where
the surface or lining might have been breached, in order to evaluate local tissue responses.
The local effects are evaluated by a comparison of the tissue response caused by a test sample to that
caused by control materials used in medical devices whose clinical acceptability and biocompatibility
characteristics have been established. The objective of the test methods is to characterize the history
and evolution of the tissue response after implantation of a medical device/biomaterial including
final integration or absorption/degradation of the material. In particular for degradable/absorbable
materials, the degradation characteristics of the material and the resulting tissue response should be
determined.
This part of ISO 10993 does not deal with systemic toxicity, carcinogenicity, teratogenicity or
mutagenicity. However, the long-term implantation studies intended for evaluation of local biological
effects might provide insight into some of these properties. Systemic toxicity studies conducted by
implantation might satisfy the requirements of this part of ISO 10993. When conducting combined
studies for evaluating local effects and systemic effects, the requirements of both standards is to be
fulfilled.
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are
indispensable for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
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ISO 10993-6:2016(E)
ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for
degradation products and leachables
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-2,
ISO 10993-12, ISO 10993-16 and the following apply.
3.1
absorb/absorption
action of a non-endogenous (foreign) material or substance, or its decomposition products passing
through or being assimilated by cells and/or tissue over time
3.2
degradation
decomposition of a material
[SOURCE: ISO 10993-9:2009, 3.1]
3.3
degradation product
any intermediate or final by-product which results from the physical, metabolic, and/or chemical
decomposition of a material or substance
[SOURCE: ISO/TR 37137:2014, 2.2, modified]
3.4
degrade
to physically, metabolically, and/or chemically decompose a material or substance
[SOURCE: ISO/TR 37137:2014, 2.3]
3.5
biomaterial
material or substance intended to interface with biological systems to evaluate, treat, augment or
replace any tissue, organ or function of the body.
[SOURCE: European Society Biomaterials Conference II]
4 Common provisions for implantation test methods
4.1 General
It is important that the study be planned in sufficient detail such that all relevant information can be
extracted from the use of each animal and each study (see ISO 10993-2, ISO 10993-11 and ISO 10993-16).
All animal studies shall be performed in a facility approved by a nationally recognized organization and
in accordance with all appropriate regulations dealing with laboratory animal welfare to comply with
the requirements of ISO 10993-2. These studies shall be performed under good laboratory practices or
other recognized, quality assurance systems.
The provisions of this Clause shall apply to the test methods specified in Annex A, Annex B, Annex C,
and Annex D.
4.2 Preparation of samples for implantation
4.2.1 Test sample and reference or control material preparation shall be in accordance with ISO 10993-
12. The implant size and shape shall be documented and justified. Test samples for various implant sites
are described in Annex A, Annex B, Annex C, and Annex D. Physical characteristics (such as form, density,
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ISO 10993-6:2016(E)
hardness, surface) can influence the character of the tissue response to the test material and shall be
recorded and taken into account when the response is characterized. Control articles should be matched
as closely as reasonably possible for physical characteristics.
4.2.2 Each implant shall be manufactured, processed, cleaned of contaminants, and sterilized by the
method intended for the final product and this shall be confirmed in the study documentation. After final
preparation and sterilization, the implant samples shall be handled aseptically and in such a way as to
ensure that they are not damaged or contaminated in any way prior to or during implantation.
4.2.3 For materials used as scaffolds for tissue-engineered medical products, it may be appropriate
not to use the final preparation pre-populated with cells and/or proteins, as the immune reaction of the
animal to the cellular/protein components of such products and the reaction of the cells to the animal
may interfere with the resulting local tissue response, making it difficult to interpret.
4.2.4 For composite materials (e.g. bone cements, dental materials), the components may be mixed
before use and allowed to set before implantation. For multicomponent materials designed to be cured
prior to placement, the components may be mixed before use and allowed to set before implantation.
However, materials that are designed to polymerize in situ (e.g. bone cements, many dental materials)
shall be introduced in a manner such that in situ polymerization occurs. The procedure used shall be
documented and justified
4.2.5 Non-solid materials (including powders) may be contained in open-ended cylindrical tubes for
the purpose of testing for local effects after implantation (see ISO 10993-12 for the selection of materials
for tubes). Prepare the test material according to the manufacturer’s instructions and insert the material
into the tube until level with the end, taking care not to contaminate the outer surface of the tube with the
test material. If contamination occurs, the sample shall not be implanted. Avoid entrapment of air in the
tube and ensure that the end surfaces of the inserted material in the tube and the tube ends are smooth.
Polyethylene (PE), polypropylene (PP), or polytetrafluoroethylene (PTFE) tubes are commonly used
for this purpose. PE tubes can be deformed by autoclaving.
4.2.6 Evaluation shall be performed by comparing the tissue reaction to that of a similar
sample/material whose clinical acceptability and biocompatibility characteristics have been established.
NOTE For further guidance, see ISO 10993-12.
4.2.7 The physical characteristics such as shape, and especially the surface condition of the control(s),
shall be as similar to that of the implant test samples as is practical, with any deviations being explained
and justified. When the test material is contained in a tube, the control shall be of the same material as
the tube and have the same diameter as the outer diameter of the tube. The choice of the control rod or
tube shall be documented and justified.
4.2.8 For implantation studies, the amount or size of the test and control article shall be documented.
4.3 Study design
For devices comprising/composed of two or more different materials, the test articles should be of
similar composition or multiple implants may be needed, e.g. if a device is made of HDPE and titanium
then the test article should be made of HDPE and titanium.
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ISO 10993-6:2016(E)
5 Test methods, general aspects
5.1 Tissue and implantation site
5.1.1 The test sample shall be implanted into the tissues most relevant to the intended clinical use of
the material. The justification for the choice of sample numbers, tissue and implantation sites shall be
documented. Test methods for various implantation sites are given in Annex A, Annex B, Annex C, and
Annex D. If other implantation sites are chosen, the general scientific principles behind the test methods
described in Annex A, Annex B, Annex C, and Annex D shall still be adhered to and the justification
provided.
NOTE For some devices, there are vertical standards prescribing specific implant studies to evaluate local
[47] [12]
tissue responses, e.g. intraocular lens implant and dental usage tests . These studies can be used to satisfy
the requirements in ISO 10993-6.
5.1.2 For absorbable materials, the implantation site shall be marked in a manner suitable for
identification of the site at the end of the designated time periods. The use of a non-invasive permanent
skin marker and/or a template marking the placement of the sample is recommended for short-term
study intervals only. In most circumstances, a location marker comprised of an appropriate non-
absorbable negative control (e.g. HDPE 1 mm by 2 mm by 5 mm, PP suture, gold band, clips) may be used
to identify the location of the implant site. These location markers can be removed without inducing
artefacts to the test article-tissue interface prior to histology processing.
Exceptionally, a sham surgical procedure might be used to evaluate the impact of the procedure on the
tissue involved; in these cases, the specific justification shall be provided.
5.2 Animals
5.2.1 All aspects of animal care and accommodation shall be in accordance with ISO 10993-2. In
general, small laboratory animals such as mice, rats, hamsters, or rabbits are preferred.
5.2.2 The use of larger animals may be justified based upon special scientific considerations of the
particular biomaterial under study, or if needed to accommodate implant size, with whole device testing.
5.2.3 Select an animal species in line with the principles set out in ISO 10993-2, giving due consideration
to the size of the implant test samples, the number of implants per animal, the intended duration of the
test in relation to the expected lifespan of the animals, as well as potential species’ differences regarding
biological response.
5.2.4 For short-term testing, animals such as rodents or rabbits are commonly used. For long-term
testing, animals such as rodents, rabbits, dogs, sheep, goats, pigs, and other animals with a relatively long
life expectancy are suitable.
5.2.5 Before starting an animal study with degradable materials, relevant information from in vitro
degradation studies should be considered. For absorbable materials, a pilot study in rodents may be
considered to determine the expected rate of degradation before embarking on studies on larger animals.
5.2.6 The samples of test and control materials shall be implanted under the same conditions in
animals of the same species and of the same age, sex, and strain in corresponding anatomical sites.
The number and size of implants inserted into an animal depends on the size of the species and the
anatomical location. Whenever possible, the reference control and the test samples should be implanted
into the same animal.
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ISO 10993-6:2016(E)
5.2.7 However, when a neuroimplantation study (see Annex D) is conducted or when the local effects
after implantation are investigated as part of a systemic toxicity study by implantation, control and test
samples shall not be placed in the same animal.
5.3 Test periods
5.3.1 The test period shall be determined by the likely clinical exposure time or be continued until or
beyond when a steady-state with respect to the biological response has been reached. The time points
selected shall be explained and justified.
5.3.2 For non-absorbable materials, the short-term responses are normally assessed from 1 week
up to 4 weeks and the long-term responses in tests exceeding 12 weeks. The local biological response
to implanted materials depends both on the properties of the materials and on the response to the
associated trauma of surgery. The tissue configuration in the vicinity of an implant changes with the
time elapsed after surgery. During the first two weeks after implantation, the reaction due to the surgical
procedure itself may be difficult to distinguish from the tissue reaction evoked by the implant. In muscle
and connective tissue, depending on the species, and the severity of the surgical trauma, a steady-state
is seen in the cell population after 9 weeks to 12 weeks. Implantation in bone tissue may need longer
observation periods before a steady-state is reached.
5.3.3 For absorbable materials, the test period shall be related to the estimated degradation time of
the test product at a clinically relevant implantation site. When determining the time points for sample
evaluation, an estimation of the degradation time shall be made. This can be accomplished in vitro by
real-time or accelerated degradation studies or in certain circumstances by mathematical modelling. In
general, study duration should extend up to or beyond the point of complete absorption. The evaluation
period for absorbable materials will depend in part on the degradation rate of the materials. Study
intervals should span a significant portion of the degradation time frame for the implant, and shall
include, as a minimum, the following time points:
a) early time frame (where there is no or minimal degradation) — For absorbable materials, usually a
study interval of between 1 week and 2 weeks post-implantation should be used to assess the early
tissue response.
b) mid time frame (when degradation is taking place) — Subsequent study intervals for absorbable
devices should be guided by the degradation profile of the specific absorbable material. The target
interval should allow assessment of histological response when the tissue response is expected
to be most pronounced (e.g. substantial structural disruption and/or fragmentation of the device
is most likely to occur). Implants with longer-term degradation profiles may require multiple
assessment time points, with intervals targeted in accordance with the expected pattern of
degradation.
When a device with multiple materials with differing absorption rates is implanted, implant
intervals reflecting the degradation profile of those components should be included.
c) late time frame (when the implant is essentially absorbed) — This interval is targeted to observe
when minimal amounts of the absorbable component remain at the implant site.
Gross and microscopic evaluation after complete implant absorption is highly desirable. However,
in the absence of complete absorption, the overall data collected should be sufficient to allow
characterization of the local effects after implantation if:
— the affected tissue’s response, structure, and function have achieved an acceptable steady-state
condition, and
— the absorbable material and/or its degradation products are in a state of limited visually-
identifiable presence.
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ISO 10993-6:2016(E)
NOTE In vivo degradation can occur over a long period of time, sometimes more than one year.
Additional animals to extend the observation period (intervals “to-be-determined” group) can be beneficial
if the implant has not been completely absorbed within the expected investigational time period and cannot
be observed microscopically.
In those situations when the material is not fully absorbed within the late time frame, an appropriate
scientific justification can be included for ending the study and the estimated percentage (%) of
remaining absorbable material should be reported.
Long term studies that span a significant portion of the degradation time frame for the implant are
recommended. Implantation of in vitro pre-degraded material (for instance, up to 50 % weight loss
or 50 % loss of mechanical strength) may be considered on a case-by-case basis in order to more
rapidly observe late stage events after implantation. However, these studies do not replace studies
that characterize the real-time in vivo degradation profile of the absorbable device.
5.3.4 Characterization of an absorbable device’s degradation process may not be applicable to the
evaluation of the local effects of the same absorbable material when used in combination: with a drug as
carrier for drug release, a scaffold for tissue-engineered medical products, or a surface coating for non-
absorbable implants. Since combinations of devices with drugs and/or cells can introduce new issues,
the appropriate regulatory authorities should be consulted regarding study designs for absorbable
combination products.
5.3.5 Although this part of ISO 10993 does not address the issues of systemic toxicity given in
ISO 10993-11, it is recommended that the information required to meet this part of ISO 10993 be
obtained from any systemic toxicity studies using implantation.
5.3.6 For long-term studies, generally accepted observation periods for non-absorbable biomaterials
are given in Table 1. Animals should be humanely sacrificed at each time point, in line with ISO 10993-2.
Serial harvest under general anaesthesia with recovery may be acceptable under special circumstances,
which shall be documented and justified.
Table 1 — Possible test periods for long-term implantation of biomaterials
a
Implantation period in weeks
Species
13 26 52 78 104
Mice X X X — —
Rats X X X — —
Guinea-pigs X X X — —
Rabbits X X X X X
Dogs X X X X X
Sheep X X X X X
Goats X X X X X
Pigs X X X X X
a
These implantation periods are commonly used; however, other periods may be applicable
based on the specific characteristics of the test material. Depending on the intended use of the
test material, not all implantation periods may be necessary.
5.4 Surgery and testing conditions
5.4.1 Surgery shall be performed under general anaesthesia. If another type of anaesthesia is used,
this shall be justified and shall be in compliance with ISO 10993-2. The specific insertion or implantation
procedures for subcutaneous, intramuscular, bone or neural implantation are described in Annex A,
Annex B, Annex C, and Annex D, respectively.
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ISO 10993-6:2016(E)
5.4.2 The number of implants per animal and the number of animals per observation period are
described in Annex A, Annex B, Annex C, and Annex D. A sufficient number of test and control samples
shall be implanted to ensure that the final number of samples to be evaluated will give valid results.
5.4.3 The surgical technique may profoundly influence the result of any implantation procedure.
Surgery shall be carried out under aseptic conditions and in a manner that minimizes trauma at the
implant site. Remove the hair from the surgical area by clipping, shaving, or other mechanical means.
Disinfect the exposed area of skin with an appropriate antiseptic. Ensure that the implants or wound
surfaces do not come in contact with the hair. After surgery close the wound using either sutures or
wound clips, taking precautions to maintain aseptic conditions. Use of antibiotics should be justified.
5.4.4 The health of the animals shall be observed and recorded at regular intervals during the study.
Following surgery, each animal shall be observed at appropriate intervals during the test period, and any
abnormal findings shall be recorded, including local, systemic, and behavioural abnormalities, and their
potential inf
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-6
Troisième édition
2016-12-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 6:
Essais concernant les effets locaux
après implantation
Biological evaluation of medical devices —
Part 6: Tests for local effects after implantation
Numéro de référence
ISO 10993-6:2016(F)
©
ISO 2016
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ISO 10993-6:2016(F)
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Sommaire Page
Avant-propos .iv
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Dispositions communes concernant les méthodes d’essai d’implantation .2
5 Méthodes d’essai, aspects généraux . 4
6 Rapport d’essai .10
6.1 Généralités .10
6.2 Laboratoire d’essai .10
6.3 Échantillons à implanter.10
6.4 Animaux et implantation.10
6.5 Retrait et mode opératoire histologique.11
6.6 Évaluation macroscopique et microscopique .11
6.7 Évaluation finale .11
Annexe A (normative) Méthodes d’essai pour une implantation dans le tissu sous-cutané .12
Annexe B (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans le tissu musculaire .15
Annexe C (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans l’os .17
Annexe D (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans le tissu cérébral .20
Annexe E (informative) Exemples d’évaluation des effets biologiques locaux après implantation 25
Bibliographie .28
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ISO 10993-6:2016(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO, participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la signification des termes et expressions spécifiques de l’ISO liés à
l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de l’ISO aux principes
de l’OMC concernant les obstacles techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: Avant-propos —
Informations supplémentaires.
Le comité chargé de l’élaboration du présent document est l’ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-6:2007), qui a fait l’objet
d’une révision technique. Les modifications sont les suivantes:
a) préconisations supplémentaires concernant l’évaluation biologique des dispositifs médicaux
absorbables;
b) nouvelle Annexe D.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
— Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un processus de gestion du risque
— Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
— Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
— Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
— Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
— Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
— Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
— Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation cutanée
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ISO 10993-6:2016(F)
— Partie 11: Essais de toxicité systémique
— Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
— Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
— Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
— Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
— Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
— Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
— Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
— Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
— Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d’immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
— Partie 33: Directives sur les essais pour évaluer la génotoxicité — Supplément à l’ISO 10993-3 [Rapport
technique]
La partie suivante est en cours d’élaboration:
— Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-6:2016(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 6:
Essais concernant les effets locaux après implantation
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 10993 spécifie les méthodes d’essai pour l’évaluation des effets locaux après
une implantation de biomatériaux destinés à être utilisés dans des dispositifs médicaux.
La présente partie de l’ISO 10993 s’applique aux matériaux qui sont
— solides et non absorbables,
— non solides, comme les matériaux poreux, liquides, en gel, pâteux et particulaires, et
— dégradables et/ou absorbables, qui peuvent être solides ou non solides.
L’échantillon d’essai est implanté dans un site et dans une espèce animale appropriés à l’évaluation
de la sécurité biologique du matériau. Ces essais d’implantation ne sont pas destinés à évaluer ou à
déterminer les performances de l’échantillon d’essai en matière de charge mécanique ou fonctionnelle.
La présente partie de l’ISO 10993 peut également être appliquée à des dispositifs médicaux destinés à
une utilisation topique dans des indications cliniques où la surface ou le revêtement pourrait perdre
son intégrité, afin d’évaluer les réponses tissulaires locales.
Les effets locaux sont évalués par comparaison de la réponse tissulaire induite par un échantillon
d’essai avec celle induite par des matériaux de contrôle utilisés dans des dispositifs médicaux dont les
caractéristiques d’acceptabilité clinique et de biocompatibilité ont été établies. L’objectif des méthodes
d’essai est de caractériser l’historique et l’évolution de la réponse tissulaire après l’implantation
d’un dispositif médical ou biomatériau, y compris l’intégration finale ou l’absorption/dégradation du
matériau. Particulièrement pour les matériaux dégradables/absorbables, il convient de déterminer les
caractéristiques de dégradation du matériau et la réponse tissulaire résultante.
La présente partie de l’ISO 10993 ne traite pas de la toxicité systémique, de la cancérogénicité, de la
tératogénicité ou de la mutagénicité. Les études d’implantation à long terme destinées à l’évaluation
des effets biologiques locaux pourraient, cependant, apporter des informations sur certaines de
ces propriétés. Des études de toxicité systémique effectuées par implantation pourraient répondre
aux exigences de la présente partie de l’ISO 10993. Lors de la réalisation d’études combinées pour
l’évaluation des effets locaux et systémiques, les exigences des deux normes appliquées doivent être
satisfaites.
2 Références normatives
Les documents ci-après, dans leur intégralité ou non, sont des références normatives indispensables à
l’application du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
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ISO 10993-6:2016(F)
ISO 10993-4, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais concernant les
interactions avec le sang
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-16, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études
toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1, l’ISO 10993-2,
l’ISO 10993-12 et l’ISO 10993-16 ainsi que les suivants s’appliquent.
3.1
absorber/absorption
action d’un matériau ou d’une substance exogène (étrangère), ou de leurs produits de décomposition,
qui traversent des cellules et/ou un tissu, ou sont assimilés par ces derniers au cours du temps
3.2
dégradation
décomposition d’un matériau
[SOURCE: ISO 10993-9:2009, 3.1]
3.3
produit de dégradation
tout sous-produit intermédiaire ou final qui résulte de la décomposition physique, métabolique et/ou
chimique d’un matériau ou d’une substance
[SOURCE: ISO/TR 37137:2014, 2.2, modifié]
3.4
dégrader
décomposer un matériau ou une substance de manière physique, métabolique et/ou chimique
[SOURCE: ISO/TR 37137:2014, 2.3]
3.5
biomatériau
matériau ou substance destiné à être mis en contact avec des systèmes biologiques afin d’évaluer,
traiter, augmenter ou remplacer des tissus, organes ou fonctions de l’organisme
[SOURCE: deuxième congrès de la Société Européenne des Biomatériaux]
4 Dispositions communes concernant les méthodes d’essai d’implantation
4.1 Généralités
Il est important que la planification de l’étude soit suffisamment détaillée afin d’être en mesure de
tirer toutes les informations pertinentes de l’utilisation de chaque animal et de chaque étude (voir
l’ISO 10993-2, l’ISO 10993-11 et l’ISO 10993-16).
Toutes les études sur l’animal doivent être menées dans un établissement autorisé, par une instance
reconnue au niveau national et conformément à toutes les réglementations pertinentes relatives
au bien-être des animaux modèles utilisés, pour être conformes aux exigences de l’ISO 10993-2. Ces
études doivent être menées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire ou à d’autres systèmes
d’assurance qualité reconnus.
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ISO 10993-6:2016(F)
Les dispositions du présent article doivent s’appliquer aux méthodes d’essai spécifiées dans les
Annexes A, B, C et D.
4.2 Préparation des échantillons pour l’implantation
4.2.1 La préparation de l’échantillon d’essai et du matériau de contrôle ou de référence doit être
conforme à l’ISO 1099312. La dimension et la forme de l’implant doivent être documentées et justifiées.
Les échantillons d’essai destinés aux divers sites d’implantation sont décrits dans les Annexes A, B, C et D.
Leurs caractéristiques physiques (comme la forme, la densité, la dureté et la surface) peuvent influencer
la réponse tissulaire au matériau d’essai; elles doivent donc être consignées et prises en compte pour la
caractérisation de la réponse. Il convient que les articles de contrôle correspondent aussi étroitement
que possible aux caractéristiques physiques.
4.2.2 Chaque implant doit être fabriqué, traité, débarrassé de tout agent contaminant et stérilisé
en suivant la méthode prévue pour le produit fini, ce qui doit être confirmé dans la documentation de
l’étude. Après la préparation et la stérilisation finales, les échantillons à implanter doivent être manipulés
aseptiquement et de manière à éviter tout endommagement et toute contamination avant et pendant
l’implantation.
4.2.3 Concernant les matériaux utilisés comme structure de support pour des produits médicaux
issus de l’ingénierie tissulaire, il peut être approprié de ne pas utiliser la préparation finale comportant
des cellules et/ou des protéines. En effet, la réaction immunitaire de l’animal aux composants
cellulaires/protéiniques de tels produits ainsi que la réaction des cellules à l’animal peuvent interférer
avec la réponse tissulaire locale résultante, rendant celle-ci difficile à interpréter.
4.2.4 Pour les matériaux composites (comme les ciments à os, les matériaux dentaires), les composants
peuvent être mélangés avant l’utilisation et implantés après le durcissement. Pour les matériaux
multicomposants conçus pour durcir avant d’être mis en place, les composants peuvent être mélangés
avant l’utilisation et implantés après le durcissement. Toutefois, les matériaux conçus pour polymériser
in situ (comme les ciments à os, de nombreux matériaux dentaires) doivent être implantés de manière
qu’ils polymérisent in situ. Le mode opératoire doit être documenté et justifié.
4.2.5 Les matériaux non solides (notamment les poudres) peuvent être contenus dans des tubes
cylindriques à extrémité ouverte pour les essais sur les effets locaux après implantation (voir l’ISO 10993-
12 pour le choix des matériaux pour le tube). Préparer le matériau d’essai conformément aux instructions
du fabricant et verser le matériau dans le tube jusqu’au niveau de l’extrémité du tube, en prenant soin de
ne pas contaminer la surface externe du tube avec le matériau d’essai. En cas de contamination, ne pas
implanter le tube. Éviter l’emprisonnement d’air dans le tube et s’assurer que la surface d’extrémité du
matériau introduit dans le tube et les extrémités du tube sont lisses.
Des tubes en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP) ou en polytétrafluoréthylène (PTFE) sont
couramment utilisés à cet effet. Les tubes en PE peuvent se déformer à l’autoclavage.
4.2.6 L’évaluation doit être effectuée en comparant la réaction tissulaire à celle d’un
échantillon/matériau similaire dont l’acceptabilité clinique et les caractéristiques de biocompatibilité
ont été établies.
NOTE Voir l’ISO 10993-12 pour des préconisations supplémentaires.
4.2.7 Les caractéristiques physiques, comme la forme et surtout l’état de surface du ou des contrôle(s),
doivent se rapprocher autant que possible de celles des implants d’échantillons d’essai, tout écart devant
être expliqué et justifié. Si le matériau d’essai est contenu dans un tube, le contrôle doit être constitué
d’un matériau identique à celui du tube et avoir le même diamètre que le diamètre extérieur du tube. Le
choix de la tige ou du tube pour le matériau de contrôle doit être documenté et justifié.
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ISO 10993-6:2016(F)
4.2.8 Pour les études d’implantation, la quantité ou la dimension des articles d’essai et de contrôle doit
être documentée.
4.3 Conception de l’étude
Pour les dispositifs composés de/comprenant deux matériaux différents ou plus, il convient que
les articles d’essai soient de composition similaire ou que des implants multiples soient utilisés; par
exemple, si un dispositif est fabriqué en PEHD et en titane, il convient alors que l’article d’essai soit en
PEHD et en titane.
5 Méthodes d’essai, aspects généraux
5.1 Tissu et site d’implantation
5.1.1 L’échantillon d’essai doit être implanté dans les tissus qui se rapprochent le plus de l’utilisation
clinique prévue du matériau. La justification du choix du nombre d’échantillons, du tissu et des sites
d’implantation doit être documentée. Les méthodes d’essai pour différents sites d’implantation
sont décrites dans les Annexes A, B, C et D. Si d’autres sites d’implantation sont choisis, les principes
scientifiques généraux des méthodes d’essai décrites dans les Annexes A, B, C et D doivent néanmoins
être respectés et la justification doit être fournie.
NOTE Pour certains dispositifs, il y a des normes verticales qui prescrivent des études d’implantation
spécifiques pour l’évaluation des réponses tissulaires locales, comme, par exemple, des essais pour un implant
[47] [12]
de lentille intraoculaire ou un dispositif dentaire . Ces études peuvent être utilisées pour satisfaire aux
exigences de l’ISO 10993-6.
5.1.2 Pour les matériaux absorbables, le site d’implantation doit être marqué d’une manière adéquate
pour permettre l’identification du site à la fin des durées prévues. Il est recommandé d’utiliser un repère
cutané au marqueur permanent non invasif et/ou un gabarit pour repérer l’emplacement de l’échantillon
pour des intervalles d’étude à court terme uniquement. Dans la plupart des cas, un repère d’emplacement
constitué d’un contrôle négatif non absorbable approprié (par exemple: PEHD de 1 mm x 2 mm x 5 mm,
sutures en PP, fil en or ou agrafes) peut être utilisé comme repère de l’emplacement du site d’implantation.
Ces repères d’emplacement peuvent être éliminés sans induire d’artéfacts dans l’interface article/tissu
d’essai avant le traitement histologique.
Exceptionnellement, une intervention chirurgicale non accompagnée d’implantation peut être utilisée
afin d’évaluer l’impact du mode opératoire sur le tissu impliqué; dans ces cas, une justification spécifique
doit être fournie.
5.2 Animaux
5.2.1 Tous les aspects relatifs aux soins apportés aux animaux et à leur hébergement doivent être
conformes à l’ISO 10993-2. D’une manière générale, les petits animaux, comme les souris, les rats, les
hamsters ou les lapins seront préférés.
5.2.2 L’utilisation d’animaux de plus grande taille peut être justifiée sur la base de considérations
scientifiques spécifiques du biomatériau particulier étudié, ou s’il est nécessaire de s’adapter à la
dimension des implants pour l’essai de l’ensemble du dispositif.
5.2.3 Choisir une espèce animale selon les principes établis dans l’ISO 10993-2, en tenant compte de la
dimension des implants d’échantillons d’essai, du nombre d’implants par animal, de la durée prévue de
l’essai en rapport avec l’espérance de vie attendue des animaux, ainsi que des éventuelles différences de
réponse biologique liées à l’espèce.
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5.2.4 Pour des essais à court terme, on utilise généralement des rongeurs ou le lapin. Pour des essais à
long terme, on utilise des animaux comme les rongeurs, le lapin, le chien, le mouton, la chèvre, le porc ou
d’autres animaux dont l’espérance de vie est relativement longue.
5.2.5 Avant de commencer une étude sur l’animal avec des matériaux dégradables, il convient
d’examiner les informations pertinentes obtenues par des études de dégradation in vitro. Pour les
matériaux absorbables, une étude pilote sur des rongeurs peut être considérée afin de déterminer la
vitesse de dégradation attendue avant de mener des études sur des animaux de plus grande taille.
5.2.6 Les échantillons de matériaux d’essai et de contrôle doivent être implantés dans les mêmes
conditions sur des animaux de la même espèce et de même âge, sexe et souche, dans des sites anatomiques
similaires. Le nombre et la taille des implants insérés dans un animal dépendent de la taille de l’espèce
et de l’emplacement anatomique. Lorsque cela est possible, il convient que les échantillons de contrôle et
les échantillons d’essai soient implantés dans le même animal.
5.2.7 Cependant, lorsqu’une étude est menée sur une neuroimplantation (voir Annexe D) ou si les
effets locaux après implantation sont étudiés dans le cadre d’une étude de toxicité systémique par
implantation, les échantillons de contrôle et d’essai ne doivent pas être implantés dans un même animal.
5.3 Périodes d’essai
5.3.1 La durée d’essai doit être déterminée par la durée probable de l’exposition clinique ou poursuivie
jusqu’à l’atteinte d’un état de stabilité de la réponse biologique, ou au-delà. Les différents temps de
prélèvement doivent être expliqués et justifiés.
5.3.2 Pour les matériaux non absorbables, les réponses à court terme sont normalement évaluées
entre 1 semaine et 4 semaines; les réponses à long terme sont évaluées dans des essais qui dépassent
12 semaines. La réponse biologique locale aux matériaux implantés dépend des propriétés des matériaux,
mais aussi de la réponse associée au traumatisme de l’implantation chirurgicale. La configuration
tissulaire à proximité d’un implant évolue en fonction du temps écoulé depuis l’implantation chirurgicale.
Au cours des deux premières semaines qui suivent l’implantation, la réaction à l’intervention chirurgicale
proprement dite peut être difficile à distinguer de la réaction tissulaire induite par l’implant. Dans
les tissus musculaire et conjonctif, on observe un état de stabilité de la population cellulaire après 9 à
12 semaines, en fonction de l’espèce utilisée et de l’importance du traumatisme causé par l’opération
chirurgicale. En cas d’implantation dans le tissu osseux, des durées d’observation plus longues peuvent
être nécessaires avant de parvenir à un état de stabilité.
5.3.3 Pour les matériaux absorbables, la durée d’essai doit être en rapport avec la durée de dégradation
estimée du produit étudié sur un site d’implantation cliniquement pertinent. Une estimation de la durée
de la dégradation doit être effectuée lors de la détermination des différents temps de prélèvement pour
évaluer l’échantillon. Cette estimation peut être effectuée in vitro par des études de dégradation en temps
réel ou accélérée ou, dans certaines circonstances, par une modélisation mathématique. De manière
générale, il convient que la durée de l’étude s’étende jusqu’au moment de l’absorption complète ou au-
delà. La période d’évaluation des matériaux absorbables dépend en partie de la vitesse de dégradation
des matériaux. Il convient que les intervalles d’étude s’étendent sur une portion significative de la durée
de dégradation de l’implant. Les intervalles d’étude doivent inclure, au minimum, les périodes suivantes:
a) intervalle initial (lorsqu’il n’y a pas de dégradation ou une dégradation minime) — Pour les
matériaux absorbables, il convient généralement d’utiliser un intervalle d’étude entre 1 semaine et
2 semaines après l’implantation pour évaluer la réponse tissulaire précoce.
b) intervalle intermédiaire (lorsque la dégradation se produit) — Pour les dispositifs absorbables, il
convient que les intervalles d’étude venant ensuite soient guidés par le profil de dégradation du
matériau absorbable spécifique. Il convient que l’intervalle cible permette une évaluation de la
réponse histologique lorsqu’une réponse tissulaire plus prononcée est attendue (par exemple:
lorsqu’une importante perturbation structurelle et/ou une fragmentation du dispositif est
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fortement susceptible de se produire). Les implants possédant des profils de dégradation à long
terme peuvent nécessiter plusieurs points d’évaluation dans le temps, avec des intervalles ciblés
conformément au modèle de dégradation prévu.
Lorsqu’un dispositif à matériaux multiples possédant des taux d’absorption différents est implanté,
il convient d’inclure des intervalles reflétant le profil de dégradation de chaque composant.
c) intervalle final (lorsque l’implant est essentiellement absorbé) — Cet intervalle est destiné
à l’observation lorsqu’il reste des quantités minimales du composant absorbable sur le site
d’implantation.
Une évaluation macroscopique et microscopique après absorption complète de l’implant est
hautement souhaitable. Cependant, en l’absence d’absorption complète, il convient que l’ensemble
des données recueillies soit suffisant pour permettre la caractérisation des effets locaux après
implantation, si:
— les réponse, structure et fonction tissulaires affectées ont atteint un état de stabilité
acceptable, et que
— le matériau absorbable et/ou ses produits de dégradation sont visuellement identifiables, mais
en quantité limitée.
NOTE La dégradation in vivo peut prendre beaucoup de temps, parfois plus d’un an. Des essais
supplémentaires sur l’animal pour étendre la durée d’observation (groupe d’intervalles «à déterminer»)
peuvent être utiles si l’implant n’a pas été complètement absorbé pendant la durée expérimentale prévue et
ne peut pas être observé au microscope.
Dans les situations où le matériau n’est pas complètement absorbé durant l’intervalle final, une
justification scientifique appropriée peut être incluse pour terminer l’étude. Il convient alors que le
pourcentage estimé (%) de matériau absorbable restant soit indiqué.
Les études à long terme, qui s’étendent sur une portion significative de la durée de dégradation
de l’implant, sont recommandées. L’implantation de matériau prédégradé in vitro (par exemple,
jusqu’à 50 % de perte de poids ou jusqu’à une diminution de 50 % de la résistance mécanique)
peut être envisagée au cas par cas, dans le but d’observer plus rapidement les événements de phase
finale, après l’implantation. Toutefois, ces études ne remplacent pas les études qui caractérisent le
profil de dégradation in vivo en temps réel du dispositif absorbable.
5.3.4 La caractérisation du processus de dégradation d’un dispositif absorbable peut ne pas être
applicable à l’évaluation des effet
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.