ISO 10993-16:1997
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
La présente partie de l'ISO 10993 indique la manière dont il convient de concevoir et de mettre en oeuvre les études toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L'annexe A contient une description des considérations relatives à l'inclusion d'études toxicocinétiques dans l'évaluation biologique des dispositifs médicaux.
General Information
Relations
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Standards Content (Sample)
IS0
INTERNATIONAL
109934 6
STANDARD
First edition
1997-09-01
Biological evaluation of medical devices -
Part 16:
Toxicokinetic study design for degradation
products and leachables
halua tion biologique des dispositifs medicaux -
Partie 16: Conception des etudes toxicocinktiques des produits de
dhgradation et des substances relargables
Reference number
IS0 1099346:1997(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISOlO993=16:1997(E)
Contents
1
.,.,.,.*.~~~~~~~~~~~~**~~B~~~*9~*~~~~~~9~~~~~~~~~~~D~~~.
1 Scope
. . . . . . .‘.‘.‘. 1
2 Normative reference
1
3 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.~. 2
4 Principles for design of toxicokinetic studies
3
5 Guidance on test methods .,,.,,.,.~,.,.,.~.*
3
5.1 General considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .*.
4
5.2 Guidance on specific types of test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
Annexes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
A Circumstances in which toxicokinetic studies shall be considered
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~~~~D~8~~~~~~~~~~~BB~~*~~89=~~~9.~. 8
B Bibliography
0 IS0 1997
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced
or utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying and
microfilm, without permission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
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Internet central @ iso.ch
x.400
c=ch; a=40Onet; p=iso; o=isocs; s=central
Printed in Switzerland
ii
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IS0 10993=16:1997(E)
0 IS0
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (IS0
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through IS0 technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. IS0 collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting.
Publication as an International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
International Standard IS0 10993 was prepared by Technical Committee ISOmC 194, Ho/ogica/ evaluation of
medical devices.
IS0 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
- Part 1: Evaluation and testing
- Part 2: Animal welfare requirements
- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
- Part 5: Tests for cytotoxicity: in vitro methods
- Part 6: Tests for local effects after implantation
- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
II degradation products rechnica
- Part 9: Framework for the identification and quantification of potentia ,I Report]
- Part 10: Tests for irritation and sensitization
- Part 11: Tests for systemic toxicity
- Part 12: Sample preparation and reference materials
- Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymers
- Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
- Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
- Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
Annex A forms an integral part of this part of IS0 10993. Annex 6 is for information only.
. . .
III
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IS0 10993=16:1997(E) 0 IS0
Introduction
This part of IS0 10993 provides guidance and requirements on the design and performance of toxicokinetic
studies.
Toxicokinetics describes the absorption, distribution, metabolism and excretion of foreign compounds in
the body with time. Essential to the evaluation of the safety of a medical device is consideration of the
stability of the material(s) in vivo and the disposition of leachables and degradation products. Toxicokinetic
studies may be of value in assessing the safety of materials used in the development of a medical device or
in elucidating the mechanism of observed adverse reactions. The need for and extent of such studies
should be carefully considered based on the nature and duration of contact of the device with the body.
The potential hazard posed by a medical device may be attributed to the interactions of its components or
their metabolites with the biological system. Medical devices may release leachables (e.g. residual catalysts,
processing aids, residual monomers, fillers, antioxidants, plasticizers) and/or degradation products which
migrate from the material and have the potential to cause adverse effects in the body.
A considerable body of published literature exists on the use of toxicokinetic methods to study the fate of
chemicals in the body (see annex B). The methodologies and techniques utilized in such studies form the
basis of the guidance in this standard. A rationale for the use of this part of IS0 10993 is given in annex A.
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IS0 109934 6: 1997(E)
INTERNATIONAL STANDARD o IS0
Biological evaluation of medical devices -
Part 16:
Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
1 Scope
This part of IS0 10993 gives principles on how toxicokinetic studies relevant to medical devices should be
designed and performed. Annex A describes the considerations for inclusion of toxicokinetic studies in the
biological evaluation of medical devices.
2 Normative reference
The following standard contains provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this part of IS0 10993. At the time of publication, the edition indicated was valid. All standards are subject to
revision, and parties to agreements based on this part of IS0 10993 are encouraged to investigate the
possibility of applying the most recent edition of the standard indicated below. Members of IEC and IS0
maintain register of currently valid International Standards.
IS0 10993-I : 1992, Biological evaluation of medical devices - Part I: Guidance on selection of tests.
3 Definitions
For the purposes of this part of IS0 10993, the definitions given in IS0 10993-I and the following definitions
apply.
3.1 degradation product: Product of a material which is generated by the chemical breakdown or decompo-
sition of the material.
Extractable component, such as an additive, monomeric or oligomeric constituent of
3.2 leachable:
polymeric material.
3.3 test substance: Degradation product or leachable used for toxicokinetic study.
3.4 absorption: Process by which a substance enters the blood and/or lymph system.
Process by which an absorbed substance and/or its metabolites circulate and partition
3.5 distribution:
within the body.
3.6 metabolism: Process by which an absorbed substance is structurally changed within the body by
chemical and/or enzymatic reactions.
NOTE - The products of the initial reaction may subsequently be modified by either enzymatic or non-enzymatic
reactions prior to excretion.
3.7 excretion: Process by which an absorbed substance and/or its metabolites are removed from the body.
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IS0 10993=16:1997(E) 0 IS0
3.8 bioavailability: Extent of systemic absorption of intact substance.
3.9 clearance: Rate of removal of a substance from the body by metabolism and/or excretion.
3.10 half-life (t1/2): Time for the concentration of a particular molecular species to decrease to 50% of its
initial value in the same body fluid or tissue.
related to half-life which provides a quantitative estimate of
3.11 mean residence time: Statistical moment
the persistence of a substance in the body.
Maximum concentration of a substance in plasma expressed in mass per unit volume.
3.12 Cmax:
or tissue is being refe rred to, it should have an appropriate
NOTE - When the maximum concentration in fluid
identifier and be expressed in mass per unit volume or mass.
emg- cmax, liver
3.13 tmax: Time at which Cmax is observed.
3.14 AUCo+ Area under the plasma concentration versus time curve, from time zero to time tfollowing a
single dose of a substance.
NOTE - t is normally extrapolated to infinity.
3.15 AUMCO-~ : Area under the first moment plasma concentration versus time curve, from time zero to
time tfollowing a single dose of a substance.
NOTE -
t is normally extrapolated to infinity.
3.16 volume of distribution (vd): Parameter for a single-compartment model describing the apparent
volume which would contain the amount of test substance in the body if it were uniformly distributed.
3.17 extract liquid: Liquid which is the result of the extraction process on the test material.
3.18 biodegradation: Alteration of a medical device or biomaterial involving loss of integrity and/or
performance when exposed to a physiological or simulated environment.
a biomaterial is degraded in the physiological environment and the
3.19 bioresorption: Process by which
product(s) eliminated and/or absorbed.
4 Principles for design of toxicokinetic studies
4.1 Toxicokinetic studies should be designed on a case-by-case basis.
4.2 A study protocol shall be written prior to commencement of the study. The study design, including
methods, shall be defined in this protocol. Details of areas to be defined are given below and in clause 5.
4.3 The results of leaching studies should be considered in order to determine the methods to be used for
toxicokinetic studies. Information on the chemical and physicochemical properties, surface morphology of
the material and biochemical properties of any leachable should also be considered.
NOTE - The extent and rate of release of leachables depend on the concentration at the surface, migration to the
surface within the material, solubility and flowrate in the physiological milieu.
4.4 It is recommended to undertake toxicokinetic studies with a characterized leachable or degradation
product which has the potential of being toxic. However, the performance of toxicokinetic studies on
mixtures is possible under certain conditions. An extract liquid (see IS0 10993-12), or a ground or powdered
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IS0 109934 6: 1997(E)
0 IS0
excepti onal circumstances and shall be justified in the study
form of the material or device, may be used in
design.
4.5 Analytical methods shall be able to detect and characterize degradation products, leachables and
metabolites in biological fluids and tissues. They shall be fully described in the study report (see 5.1.11).
Quantitative analytical methods shall be specific, sensitive and reproducible, and produce data which show
linearity over the range of expected analyte concentrations. Validation of the assay method shall be
presented in the report.
4.6The study design shall state the physiological fluid, tissue or excreta in which analyte levels will be
determined.
Blood is convenient to sample and thus is often the fluid of choice for kinetic parameter and absorption
NOTE -
studies. It is necessary to specify whether analysis is on whole blood, serum or plasma and to provide validation of this
choice. Binding to circulating proteins or red cells can be determined in vitro.
4.7 The study report should contain information on analyte binding in the sample (e.g. amount and affinity)
and demonstrate that this does not lead to underestimation of analyte concentration.
4.8There should be sufficient data points with adequate spacing to allow determination of kinetic
parameters. In theory this should cover several terminal half-lives; in practice the constraints of the
analytical method may necessitate a compromise.
5 Guidance on test methods
5.1 General considerations
5.1.1 The study should be performed in an appropriate sex and species. Healthy young adult animals should
be acclimatized to laboratory conditions for at least 7 days. They should be transferred to individual
metabolism cages, when used, for an acclimatization period of at least 24 h. The environmental conditions
should be as recommended in guidelines for the care and use of animals (see IS0 10993-2). During the
study conventional animal diets and drinking water should be freely available unless otherwise specified in
the protocol. Animals should be randomly selected into groups for each time period studied; group sizes of
at least three for small animals and at least two for larger species should be used. At the appropriate
specified times, animals should be humanely killed.
5.1.2 A non-radiolabelled test substance may be utilized providing suitable validated assay procedures for
the test substance in the relevant samples exist and the metabolism of the test substance is well
characterized.
5.1.3 If necessary the test substance should be radiolabelled in a metabolically stable position, preferably
with “C or 3H, and of a suitable radiochemical purity (>97%). When using 3H, the possibility of tritium
exchange should be considered. The radiolabelled compound should be diluted, when appropriate, with
non-radiolabelled substance.
5.1.4 When using a radiolabelled compound, the specific activity and radiochemical purity of the test
substance shall be known.
5.1.5 The test substance should be administered by an appropriate route.
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 109934 6.
Première édition
1997-09-O 7
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des
produits de dégradation et des substances
relargables
Biological evaluation of medical devices -
Par? 16: Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
Numéro de référence
ISO 10993-16:1997(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993-l 6: 1997(F)
Sommaire
Page
1
Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
1
1
Référence normative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .*.
2
1
Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.‘.~.
3
.*.,.m.,. 3
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .m. 4
5 Recommandations relatives aux méthodes d’essais
Considérations générales . . . . . . . . . . . . . .‘. 4
51 .
,. 6
52 . Recommandations concernant les types d’essais spécifiques
Annexes
A Circonstances nécessitant d’envisager des études toxicocinétiques.9
11
Bibliographie . . . . . . .~.~.,.
B
0 SS0 1997
Droits de reproduction reservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisee sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cede, electronique ou mecanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de I’editeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-121 1 Genève 20 l Suisse
Internet central @ iso.ch
x.400 c=ch; a=400net; p=iso; o=isocs; s=central
Imprime en Suisse
ii
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ISO 10993=16:1997(F)
@ ISO
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de I’ISO). L’élaboration des Normes internationales
est en général confiée aux comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations
internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec I’ISO participent
également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec la commission électrotechnique
internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux
comités membres pour vote. Leur publication comme Normes internationales requiert
l’approbation de 75 % au moins des comités membres volants.
La Norme internationale ISO 109934 6 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194,
Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation
biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Prescriptions relatives à la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
reproduction
- Partie 4: Choix d’essais relatifs aux interactions avec le sang
- Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité - Méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
4
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux liée aux essais biologiques [Rapport technique]
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie 11: Essais de toxicité systémique
- Partie 13: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: lden tifica tion et quantifica tion des produits de dégradation des polymères
- Partie 14: ldentifica tion et quantifica tion des produits de dégradation des céramiques
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 10993=16:1997(F) @ ISO
- Partie 15: Identification et quan tifica tion des produits de dégradation des métaux et alliages
revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des
substances relargables
- Partie 17: Résidus du glutaraldéhyde et du formaldéhyde dans les dispositifs médicaux
stérilisés industriellement
Des parties ultérieures concerneront les autres aspects des essais biologiques.
L’annexe A fait partie intégrante de la présente partie de NS0 10993. L’annexe B est donnée
uniquement à titre informatif.
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ISO 10993=16:1997(F)
@ ISO
Introduction
La présente partie de I‘ISO 10993 indique les recommandations et les prescriptions relatives à la
conception et à la mise en œuvre des études toxicocinétiques.
La toxicocinétique a pour objet de décrire, en fonction du temps, l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’excrétion des composants étrangers au corps humain. La stabilité du/des
matériau(x) in vivo, ainsi que l’élimination des substances relargables et des produits de
dégradation, sont essentielles pour l’évaluation de l’innocuité d’un dispositif. Les études
toxicocinétiques peuvent être intéressantes pour évaluer l’innocuité des matériaux utilisés dans le
cadre de la mise au point d’un dispositif, ou pour élucider le mécanisme qui régit les réactions
défavorables observées. II convient d’étudier avec soin la nécessité de développer de telles
études, sur la base de la nature et de la durée du contact entre le dispositif et le corps humain.
Les risques éventuels engendrés par un dispositif médical peuvent être associés aux interactions
de ses composants, ou de leur métabolites, avec le système biologique. En effet, les dispositifs
médicaux peuvent libérer des substances relargables (par ex. des catalyseurs résiduels, des
additifs de traitement, des monomères résiduels, des amalgames, des antioxydants, des additifs
fluidifiants) et/ou des produits de dégradation, qui s’échappent du matériau et sont potentiellement
en mesure de provoquer des effets néfastes à l’intérieur du corps.
Une littérature considérable a déjà été publiée sur l’utilisation des méthodes toxicocinétiques pour
étudier l’influence des substances chimiques sur le corps humain (voir annexe 8). Les
méthodologies et les techniques employées lors de telles études forment la base des
recommandations de la présente norme. Les raisons justifiant le recours à la présente partie de
NS0 10993 sont évoquées à l’annexe A.
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
NORME INTERNATIONALE @ ISO ISO 109934 6: 1997(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
1 Domaine d’application
La présente partie de I’ISO 10993 indique la manière dont il convient de concevoir et de mettre en
œuvre les études toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L’annexe A contient une
description des considérations relatives à l’inclusion d’études toxicocinétiques dans l’évaluation
biologique des dispositifs médicaux.
2 Références normatives
La norme suivante contient des dispositions qui, par suite de la référence qui en est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente partie de I’ISO 10993. Au moment de la
publication, l’édition indiquée était en vigueur. Toute norme est sujette à révision et les parties
prenantes des accords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993 sont invitées à rechercher la
possibilité d’appliquer l’éditions la plus récente de la norme indiquée ci-après. Les membres de la
CEI et de I’ISO possèdent le registre des Normes internationales en vigueur à un moment donné.
ISO 109934 :1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices
pour le choix des essais.
3 Définitions
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993, les définitions données dans I’ISO 109934,
ainsi que les suivantes, s’appliquent.
3.1 produit de dégradation
Produit issu d’un matériau, engendré par la dégradation chimique ou la décomposition du
matériau.
3.2 substance relargable
Composant extractible, tel qu’un additif, un monomère ou un composant oligomère du matériau
polymère.
3.3 substance d’essai
Produit de dégradation, ou substance relargable, utilisé(e) pour une étude toxicocinétique.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
@ ISO
ISO 10993-l 6: 1997(F)
3.4 absorption
Processus par lequel une substance pénètre dans le sang et/ou dans le système lymphatique.
3.5 distribution
Processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites circulent et se répartissent
dans le corps.
3.6 métabolisme
Processus par lequel la structure d’une substance absorbée se modifie dans le corps sous l’effet
de réactions chimiques et/ou enzymatiques.
NOTE - Les produits de la réaction initiale peuvent subir des modifications ultérieures
sous l’effet de réactions enzymatiques ou non enzymatiques, avant leur excrétion.
3.7 excrétion
Processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites sont évacués du corps.
3.8 biodisponibilité
Étendue de l’absorption systémique d’une substance intacte.
3.9 élimination
Vitesse à laquelle une substance est évacuée du corps par métabolisme ou/et par excrétion.
3.10 demi-vie (QD)
Temps nécessaire pour que la concentration d’un type particulier de molécule diminue de 50 %
par rapport a sa valeur initiale dans le même liquide ou tissu.
3.11 temps moyen de séjour
Moment statistique lié à la demi-vie, fournissant une estimation quantitative de la persistance
d’une substance à l’intérieur du corps.
3.12 Cmax
Concentration maximale d’une substance dans le plasma, exprimée en masse par unité de
volume.
NOTE - Lorsqu’il est fait référence à la concentration maximale dans un fluide ou un tissu,
il convient de lui ajouter une identification appropriée, par exemple
Cmax foie, exprimée en
Y
masse par unité de volume ou de masse.
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 10993-l 6:1997(F)
3.13 tmax
Instant auquel cmax est observée.
3.14 AU&
Zone située sous la courbe représentant la concentration plasmatique en fonction du temps, de
l’instant zéro à l’instant t, après administration d’une dose unique.
NOTE - En règle générale, t est extrapolé à l’infini.
3.15 AUMC&
Zone située sous la partie initiale de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps,
de l’instant zéro à l’instant t, après administration d’une dose unique.
En règle générale, t est extrapolé à l’infini.
NOTE -
3.16 volume de distribution (vd)
Paramètre d’un modèle à compartiment unique décrivant le volume apparent qui contiendrait la
quantité de substance d’essai présente dans le corps si celle-ci était uniformément répartie.
3.17 liquide d’extraction
Liquide résultant du processus d’extraction réalisé sur le matériau d’essai.
3.18 biodégradation
Dégradation d’un dispositif médical ou d’un matériau biologique, impliquant une baisse de
l’intégrité et/ou des performances lors de leur exposition à un environnement physiologique ou
simulé.
3.19 biorésorption
Processus de dégradation d’un matériau biologique dans l’environnement physiologique et
d’élimination et/ou d’absorption du/des produit(s) dérivé(s).
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
4.1 II convient de concevoir les études toxicocinétiques au cas par cas.
4.2 Un protocole d’étude doit être rédigé avant le commencement des études. Ce dernier doit
définir la conception des études, ainsi que les méthodes à employer. Les détails des domaines à
définir sont indiqués ci-dessous et à l’article 5.
4.3 II convient de prendre en compte les résultats des études réalisées sur les substances
relargables afin de déterminer les méthodes à utiliser pour les études toxicocinétiques. II convient
également de prendre en compte les informations relatives aux propriétés chimiques et physico-
chimiques, à la morphologie de la surface du matériau et aux propriétés biochimiques de toute
substance relargable.
---------------------- Page: 9 ----------------------
0 ISO
ISO 1099346:1997(F)
NOTE - L’importance et le taux de libération des substances relargables dépend de leur
concentration en surface, de leur migration vers la surface à l’intérieur du matériau, de leur
solubilité et de leur débit dans le milieu physiologique.
Il est recommandé d’entreprendre des études toxicocinétiques llorsqu’une substance
4.4
relargable ou un produit de dégradation caractérisé(e) présente un potentiel toxique. Toutefois, il
est possible, dans certaines conditions, de réaliser des études toxicocinétiques portant sur des
mélanges. L’utilisation d’un liquide d’extraction (voir I’ISO liO993-12), ou d’un matériau ou dispositif
écrasé ou réduit en poudre, est également possible et doit être justifiée lors de la conception de
l’étude.
4.5 Les méthodes d’analyse doivent permettre de détecter et caractériser les produits de
dégradation, substances relargables et métabolites à l’intérieur des fluides et tissus biologiques.
Leur description complète doit être présente dans le rapport d’étude (voir 5.1 .ll). Les méthodes
d’analyse quantitatives doivent être spécifiques, sensibles et reproductibles, et donner des
résultats présentant une linéarité sur toute la gamme de concentration présumée des analytes. La
validation de la méthode d’évaluation doit être présentée dans le rapport.
4.6 La conception de l’étude doit définir le liquide physiologique, les tissus ou les excréments à
partir desquels les taux relatifs aux produits à analyser seront déterminés.
NOTE - Le sang étant un matériau facile à échantillonner, on le retient souvent comme
liquide destiné à mener à bien l’étude des paramètres cinétiques et de l’absorption. II est
nécessaire de spécifier si l’analyse est réalisée sur je sang, sur le sérum ou sur le plasma, et
de présenter la validation de ce choix. La liaison avec des protéines circulantes ou des
globules rouges peut être déterminée in vitro.
4.7 Il convient que le rapport d’étude contienne des informations relatives aux liaisons de
I’analyte dans l’échantillon (par exemple quantité et affinité), et qu’il démontre que ces liaisons ne
tendent pas à faire sous-estimer la concentration de I’analyte.
4.8 II convient que des points de données soient présents en nombre suffisant et espacés de
façon adéquate, afin de permettre la détermination des paramètres cinétiques. Il convient, en
théorie, que ces points couvrent plusieurs demi-vies; en pratique, les contraintes imposées par la
méthode d’analyse peuvent obliger à trouver un compromis.
5 Recommandations relatives aux méthodes d’essais
5.1 Considérations générales
5.1.1 Il convient de réaliser l’étude sur des sujets dont l’espèce et le sexe sont appropriés. Il
convient d’acclimater les animaux jeunes et en bonne santé aux conditions du laboratoire pendant
au moins sept jours. II convient, après l’examen, de les placer dans des cages à métabolisme
individuelles, pendant une période d’acclimatation d’au moins 24 h. Il convient que les conditions
environnantes soient conformes aux recommandations concernant la protection et l’utilisation des
animaux (voir I’ISO 10993-2). Sauf spécification contraire du protocole, il convient, durant l’étude,
de disposer à volonté d’un régime alimentaire traditionnel et d’eau potable. Il convient de répartir
les animaux en groupes de manière aléatoire, pour chaque période étudiée; il convient de former
des groupes d’au moins trois individus lorsque les animaux sont de taille réduite, et d’au moins
deux individus pour les espèces plus grandes. Il convient de tuer les animaux sans cruauté, au
moment approprie spécifié.
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@ ISO ISO 109934 6: 1997(F)
5.1.2 Une substance d’essai sans marquage radioactif peut être utilisée, sous réserve qu’il existe
des méthodes d’évaluation adéquates de la substance d’essai dans les échantillons appropriés, et
que le métabolisme de la substance d’essai soit bien caractérisé.
5.1.3 Si nécessaire, il convient que la substance d’essai soit pourvue d’un marquage radioactif
lorsqu’elle est stable du point de vue métabolique, de préférence avec du 14C ou 3H, et qu’elle soit
d’une pureté radiochimique appropriée (> 97 %). Si du 3H est utilisé, il convient de prendre en
compte la possibilité d’un échange du tritium. II convient de diluer le composant à marquage
radioactif, le cas échéant, avec une substance exempte de marquage.
5.1.4 En cas d’utilisation d’un composant à marquage radioactif, l’activité spécifique et la pureté
radiochimique de la substance d’essai doivent être connues.
5.1.5 II convient d’administrer la substance d’essai par une voie appropriée. Il convient que cette
dernière soit adaptée à l’usage du dispositif medical. II convient de préparer la substance d’essai
dans un echantillon approprié, adapté au mode d’administration de la dose. Il convient que la
stabilité de l’échantillon, dans les conditions d’administration proposées, soit connue et
mentionnée dans le rapport d’étude.
NOTE - La conception de l’étude peut nécessiter le recours à une ou plusieurs autres
voies, à des fins de comparaison.
5.1.6
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 109934 6.
Première édition
1997-09-O 7
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des
produits de dégradation et des substances
relargables
Biological evaluation of medical devices -
Par? 16: Toxicokinetic study design for degradation products and
leachables
Numéro de référence
ISO 10993-16:1997(F)
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ISO 10993-l 6: 1997(F)
Sommaire
Page
1
Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.
1
1
Référence normative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .*.
2
1
Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.‘.~.
3
.*.,.m.,. 3
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .m. 4
5 Recommandations relatives aux méthodes d’essais
Considérations générales . . . . . . . . . . . . . .‘. 4
51 .
,. 6
52 . Recommandations concernant les types d’essais spécifiques
Annexes
A Circonstances nécessitant d’envisager des études toxicocinétiques.9
11
Bibliographie . . . . . . .~.~.,.
B
0 SS0 1997
Droits de reproduction reservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisee sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cede, electronique ou mecanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de I’editeur.
Organisation internationale de normalisation
Case postale 56 l CH-121 1 Genève 20 l Suisse
Internet central @ iso.ch
x.400 c=ch; a=400net; p=iso; o=isocs; s=central
Imprime en Suisse
ii
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ISO 10993=16:1997(F)
@ ISO
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de I’ISO). L’élaboration des Normes internationales
est en général confiée aux comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations
internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec I’ISO participent
également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec la commission électrotechnique
internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux
comités membres pour vote. Leur publication comme Normes internationales requiert
l’approbation de 75 % au moins des comités membres volants.
La Norme internationale ISO 109934 6 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194,
Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation
biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Prescriptions relatives à la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
reproduction
- Partie 4: Choix d’essais relatifs aux interactions avec le sang
- Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité - Méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
4
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux liée aux essais biologiques [Rapport technique]
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie 11: Essais de toxicité systémique
- Partie 13: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: lden tifica tion et quantifica tion des produits de dégradation des polymères
- Partie 14: ldentifica tion et quantifica tion des produits de dégradation des céramiques
. . .
III
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ISO 10993=16:1997(F) @ ISO
- Partie 15: Identification et quan tifica tion des produits de dégradation des métaux et alliages
revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des
substances relargables
- Partie 17: Résidus du glutaraldéhyde et du formaldéhyde dans les dispositifs médicaux
stérilisés industriellement
Des parties ultérieures concerneront les autres aspects des essais biologiques.
L’annexe A fait partie intégrante de la présente partie de NS0 10993. L’annexe B est donnée
uniquement à titre informatif.
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ISO 10993=16:1997(F)
@ ISO
Introduction
La présente partie de I‘ISO 10993 indique les recommandations et les prescriptions relatives à la
conception et à la mise en œuvre des études toxicocinétiques.
La toxicocinétique a pour objet de décrire, en fonction du temps, l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’excrétion des composants étrangers au corps humain. La stabilité du/des
matériau(x) in vivo, ainsi que l’élimination des substances relargables et des produits de
dégradation, sont essentielles pour l’évaluation de l’innocuité d’un dispositif. Les études
toxicocinétiques peuvent être intéressantes pour évaluer l’innocuité des matériaux utilisés dans le
cadre de la mise au point d’un dispositif, ou pour élucider le mécanisme qui régit les réactions
défavorables observées. II convient d’étudier avec soin la nécessité de développer de telles
études, sur la base de la nature et de la durée du contact entre le dispositif et le corps humain.
Les risques éventuels engendrés par un dispositif médical peuvent être associés aux interactions
de ses composants, ou de leur métabolites, avec le système biologique. En effet, les dispositifs
médicaux peuvent libérer des substances relargables (par ex. des catalyseurs résiduels, des
additifs de traitement, des monomères résiduels, des amalgames, des antioxydants, des additifs
fluidifiants) et/ou des produits de dégradation, qui s’échappent du matériau et sont potentiellement
en mesure de provoquer des effets néfastes à l’intérieur du corps.
Une littérature considérable a déjà été publiée sur l’utilisation des méthodes toxicocinétiques pour
étudier l’influence des substances chimiques sur le corps humain (voir annexe 8). Les
méthodologies et les techniques employées lors de telles études forment la base des
recommandations de la présente norme. Les raisons justifiant le recours à la présente partie de
NS0 10993 sont évoquées à l’annexe A.
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Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
NORME INTERNATIONALE @ ISO ISO 109934 6: 1997(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 16:
Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
1 Domaine d’application
La présente partie de I’ISO 10993 indique la manière dont il convient de concevoir et de mettre en
œuvre les études toxicocinétiques relatives aux dispositifs médicaux. L’annexe A contient une
description des considérations relatives à l’inclusion d’études toxicocinétiques dans l’évaluation
biologique des dispositifs médicaux.
2 Références normatives
La norme suivante contient des dispositions qui, par suite de la référence qui en est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente partie de I’ISO 10993. Au moment de la
publication, l’édition indiquée était en vigueur. Toute norme est sujette à révision et les parties
prenantes des accords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993 sont invitées à rechercher la
possibilité d’appliquer l’éditions la plus récente de la norme indiquée ci-après. Les membres de la
CEI et de I’ISO possèdent le registre des Normes internationales en vigueur à un moment donné.
ISO 109934 :1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices
pour le choix des essais.
3 Définitions
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993, les définitions données dans I’ISO 109934,
ainsi que les suivantes, s’appliquent.
3.1 produit de dégradation
Produit issu d’un matériau, engendré par la dégradation chimique ou la décomposition du
matériau.
3.2 substance relargable
Composant extractible, tel qu’un additif, un monomère ou un composant oligomère du matériau
polymère.
3.3 substance d’essai
Produit de dégradation, ou substance relargable, utilisé(e) pour une étude toxicocinétique.
1
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@ ISO
ISO 10993-l 6: 1997(F)
3.4 absorption
Processus par lequel une substance pénètre dans le sang et/ou dans le système lymphatique.
3.5 distribution
Processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites circulent et se répartissent
dans le corps.
3.6 métabolisme
Processus par lequel la structure d’une substance absorbée se modifie dans le corps sous l’effet
de réactions chimiques et/ou enzymatiques.
NOTE - Les produits de la réaction initiale peuvent subir des modifications ultérieures
sous l’effet de réactions enzymatiques ou non enzymatiques, avant leur excrétion.
3.7 excrétion
Processus par lequel une substance absorbée et/ou ses métabolites sont évacués du corps.
3.8 biodisponibilité
Étendue de l’absorption systémique d’une substance intacte.
3.9 élimination
Vitesse à laquelle une substance est évacuée du corps par métabolisme ou/et par excrétion.
3.10 demi-vie (QD)
Temps nécessaire pour que la concentration d’un type particulier de molécule diminue de 50 %
par rapport a sa valeur initiale dans le même liquide ou tissu.
3.11 temps moyen de séjour
Moment statistique lié à la demi-vie, fournissant une estimation quantitative de la persistance
d’une substance à l’intérieur du corps.
3.12 Cmax
Concentration maximale d’une substance dans le plasma, exprimée en masse par unité de
volume.
NOTE - Lorsqu’il est fait référence à la concentration maximale dans un fluide ou un tissu,
il convient de lui ajouter une identification appropriée, par exemple
Cmax foie, exprimée en
Y
masse par unité de volume ou de masse.
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ISO 10993-l 6:1997(F)
3.13 tmax
Instant auquel cmax est observée.
3.14 AU&
Zone située sous la courbe représentant la concentration plasmatique en fonction du temps, de
l’instant zéro à l’instant t, après administration d’une dose unique.
NOTE - En règle générale, t est extrapolé à l’infini.
3.15 AUMC&
Zone située sous la partie initiale de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps,
de l’instant zéro à l’instant t, après administration d’une dose unique.
En règle générale, t est extrapolé à l’infini.
NOTE -
3.16 volume de distribution (vd)
Paramètre d’un modèle à compartiment unique décrivant le volume apparent qui contiendrait la
quantité de substance d’essai présente dans le corps si celle-ci était uniformément répartie.
3.17 liquide d’extraction
Liquide résultant du processus d’extraction réalisé sur le matériau d’essai.
3.18 biodégradation
Dégradation d’un dispositif médical ou d’un matériau biologique, impliquant une baisse de
l’intégrité et/ou des performances lors de leur exposition à un environnement physiologique ou
simulé.
3.19 biorésorption
Processus de dégradation d’un matériau biologique dans l’environnement physiologique et
d’élimination et/ou d’absorption du/des produit(s) dérivé(s).
4 Principes de conception des études toxicocinétiques
4.1 II convient de concevoir les études toxicocinétiques au cas par cas.
4.2 Un protocole d’étude doit être rédigé avant le commencement des études. Ce dernier doit
définir la conception des études, ainsi que les méthodes à employer. Les détails des domaines à
définir sont indiqués ci-dessous et à l’article 5.
4.3 II convient de prendre en compte les résultats des études réalisées sur les substances
relargables afin de déterminer les méthodes à utiliser pour les études toxicocinétiques. II convient
également de prendre en compte les informations relatives aux propriétés chimiques et physico-
chimiques, à la morphologie de la surface du matériau et aux propriétés biochimiques de toute
substance relargable.
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0 ISO
ISO 1099346:1997(F)
NOTE - L’importance et le taux de libération des substances relargables dépend de leur
concentration en surface, de leur migration vers la surface à l’intérieur du matériau, de leur
solubilité et de leur débit dans le milieu physiologique.
Il est recommandé d’entreprendre des études toxicocinétiques llorsqu’une substance
4.4
relargable ou un produit de dégradation caractérisé(e) présente un potentiel toxique. Toutefois, il
est possible, dans certaines conditions, de réaliser des études toxicocinétiques portant sur des
mélanges. L’utilisation d’un liquide d’extraction (voir I’ISO liO993-12), ou d’un matériau ou dispositif
écrasé ou réduit en poudre, est également possible et doit être justifiée lors de la conception de
l’étude.
4.5 Les méthodes d’analyse doivent permettre de détecter et caractériser les produits de
dégradation, substances relargables et métabolites à l’intérieur des fluides et tissus biologiques.
Leur description complète doit être présente dans le rapport d’étude (voir 5.1 .ll). Les méthodes
d’analyse quantitatives doivent être spécifiques, sensibles et reproductibles, et donner des
résultats présentant une linéarité sur toute la gamme de concentration présumée des analytes. La
validation de la méthode d’évaluation doit être présentée dans le rapport.
4.6 La conception de l’étude doit définir le liquide physiologique, les tissus ou les excréments à
partir desquels les taux relatifs aux produits à analyser seront déterminés.
NOTE - Le sang étant un matériau facile à échantillonner, on le retient souvent comme
liquide destiné à mener à bien l’étude des paramètres cinétiques et de l’absorption. II est
nécessaire de spécifier si l’analyse est réalisée sur je sang, sur le sérum ou sur le plasma, et
de présenter la validation de ce choix. La liaison avec des protéines circulantes ou des
globules rouges peut être déterminée in vitro.
4.7 Il convient que le rapport d’étude contienne des informations relatives aux liaisons de
I’analyte dans l’échantillon (par exemple quantité et affinité), et qu’il démontre que ces liaisons ne
tendent pas à faire sous-estimer la concentration de I’analyte.
4.8 II convient que des points de données soient présents en nombre suffisant et espacés de
façon adéquate, afin de permettre la détermination des paramètres cinétiques. Il convient, en
théorie, que ces points couvrent plusieurs demi-vies; en pratique, les contraintes imposées par la
méthode d’analyse peuvent obliger à trouver un compromis.
5 Recommandations relatives aux méthodes d’essais
5.1 Considérations générales
5.1.1 Il convient de réaliser l’étude sur des sujets dont l’espèce et le sexe sont appropriés. Il
convient d’acclimater les animaux jeunes et en bonne santé aux conditions du laboratoire pendant
au moins sept jours. II convient, après l’examen, de les placer dans des cages à métabolisme
individuelles, pendant une période d’acclimatation d’au moins 24 h. Il convient que les conditions
environnantes soient conformes aux recommandations concernant la protection et l’utilisation des
animaux (voir I’ISO 10993-2). Sauf spécification contraire du protocole, il convient, durant l’étude,
de disposer à volonté d’un régime alimentaire traditionnel et d’eau potable. Il convient de répartir
les animaux en groupes de manière aléatoire, pour chaque période étudiée; il convient de former
des groupes d’au moins trois individus lorsque les animaux sont de taille réduite, et d’au moins
deux individus pour les espèces plus grandes. Il convient de tuer les animaux sans cruauté, au
moment approprie spécifié.
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@ ISO ISO 109934 6: 1997(F)
5.1.2 Une substance d’essai sans marquage radioactif peut être utilisée, sous réserve qu’il existe
des méthodes d’évaluation adéquates de la substance d’essai dans les échantillons appropriés, et
que le métabolisme de la substance d’essai soit bien caractérisé.
5.1.3 Si nécessaire, il convient que la substance d’essai soit pourvue d’un marquage radioactif
lorsqu’elle est stable du point de vue métabolique, de préférence avec du 14C ou 3H, et qu’elle soit
d’une pureté radiochimique appropriée (> 97 %). Si du 3H est utilisé, il convient de prendre en
compte la possibilité d’un échange du tritium. II convient de diluer le composant à marquage
radioactif, le cas échéant, avec une substance exempte de marquage.
5.1.4 En cas d’utilisation d’un composant à marquage radioactif, l’activité spécifique et la pureté
radiochimique de la substance d’essai doivent être connues.
5.1.5 II convient d’administrer la substance d’essai par une voie appropriée. Il convient que cette
dernière soit adaptée à l’usage du dispositif medical. II convient de préparer la substance d’essai
dans un echantillon approprié, adapté au mode d’administration de la dose. Il convient que la
stabilité de l’échantillon, dans les conditions d’administration proposées, soit connue et
mentionnée dans le rapport d’étude.
NOTE - La conception de l’étude peut nécessiter le recours à une ou plusieurs autres
voies, à des fins de comparaison.
5.1.6
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.