ISO 10993-11:2006
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
ISO 10993-11:2006 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique
L'ISO 10993-11:2006 spécifie des exigences et fournit des directives quant aux modes opératoires à suivre pour évaluer la possibilité de réactions systémiques défavorables de la part de matériaux de dispositifs médicaux.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-11
Second edition
2006-08-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11: Essais de toxicité systémique
Reference number
ISO 10993-11:2006(E)
©
ISO 2006
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ISO 10993-11:2006(E)
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ISO 10993-11:2006(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 1
4 General considerations. 2
4.1 General. 2
4.2 Selection of animal species. 3
4.3 Animal status . 3
4.4 Animal care and husbandry. 3
4.5 Size and number of groups . 3
4.6 Route of exposure . 4
4.7 Sample preparation . 4
4.8 Dosing. 5
4.9 Body weight and food/water consumption . 6
4.10 Clinical observations. 6
4.11 Clinical pathology. 6
4.12 Anatomic pathology . 7
4.13 Study designs . 7
4.14 Quality of investigation . 7
5 Acute systemic toxicity. 7
5.1 General. 7
5.2 Study design . 8
5.3 Evaluation criteria. 9
5.4 Final report . 10
6 Repeated exposure systemic toxicity (subacute, subchronic and chronic systemic
toxicity) . 11
6.1 General. 11
6.2 Study design . 12
6.3 Evaluation criteria. 14
6.4 Final report . 15
Annex A (informative) Routes of administration. 16
Annex B (informative) Dosage volumes. 18
Annex C (informative) Common clinical signs and observations. 19
Annex D (informative) Suggested haematology, clinical chemistry and urinalysis measurements . 20
Annex E (informative) Suggested organ list for histopathological evaluation . 22
Annex F (informative) Information on material-mediated pyrogens . 24
Bibliography . 26
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ISO 10993-11:2006(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-11 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-11:1993) which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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ISO 10993-11:2006(E)
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices
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Introduction
Systemic toxicity is a potential adverse effect of the use of medical devices. Generalized effects, as well as
organ and organ system effects can result from absorption, distribution and metabolism of leachates from the
device or its materials to parts of the body with which they are not in direct contact. This part of ISO 10993
addresses the evaluation of generalized systemic toxicity, not specific target organ or organ system toxicity,
even though these effects may result from the systemic absorption and distribution of toxicants.
Because of the broad range of medical devices, and their materials and intended uses, this part of ISO 10993
is not overly prescriptive. Whilst it addresses specific methodological aspects to be considered in the design of
systemic toxicity tests, proper study design must be uniquely tailored to the nature of the device’s materials
and its intended clinical application.
Other elements of this part of ISO 10993 are prescriptive in nature, including those aspects that address
compliance with good laboratory practices and elements for inclusion in reporting.
While some systemic toxicity tests (e.g. long term implantation or dermal toxicity studies) can be designed to
study systemic effects as well as local, carcinogenic or reproductive effects, this document focuses only on
those aspects of such studies, which are intended to address systemic effects. Studies which are intended to
address other toxicological endpoints are addressed in ISO 10993-3, ISO 10993-6, ISO 10993-10 and
ISO/TS 10993-20.
Pyrogenicity (see Annex F) represents an additional systemic effect which has historically been included in
this part of ISO 10993. However, efforts are being taken to address pyrogenicity in a dedicated, stand-alone
standard.
Finally, toxicology is an imperfect science. The outcome of any single test should not be the sole basis for
making a determination of whether a device is safe for its intended use.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-11:2006(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 11:
Tests for systemic toxicity
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies requirements and gives guidance on procedures to be followed in the
evaluation of the potential for medical device materials to cause adverse systemic reactions.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
dose
dosage
amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area
3.2
dose-effect
relationship between the dosage and the magnitude of a defined biological effect either in an individual or in a
population sample
3.3
dose-response
relationship of dosage to the spectrum of effects related to the exposure
NOTE There are two types of dose-response relationships. The first type is the response of an individual to a range
of doses. The second type is the distribution of responses of a population of individuals to a range of doses.
3.4
leachable substance
chemical removed from a device or material by the action of water or other liquids related to the use of the
device
NOTE Examples of leachable substances are additives, sterilant residues, process residues, degradation products,
solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, colouring agents, fillers and monomers.
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ISO 10993-11:2006(E)
3.5
limit test
use of a single group treated at a suitable dosage of test sample in order to delineate the presence or
absence of a toxic hazard
3.6
systemic toxicity
toxicity that is not limited to adverse effects at the site of contact between the body and the device
NOTE Systemic toxicity requires absorption and distribution of a toxicant from its entry point to a distant site at which
deleterious effects are produced.
3.7
acute systemic toxicity
adverse effects occurring at any time after single, multiple or continuous exposures of a test sample within
24 h
3.8
subacute systemic toxicity
adverse effects occurring after multiple or continuous exposure between 24 h and 28 d
NOTE Since this term is semantically incorrect, the adverse effects occurring within the specified time period may
also be described as a short-term repeated exposure systemic toxicity study. The selection of time intervals between 14 d
and 28 d is consistent with most international regulatory guidelines and considered a reasonable approach. Subacute
intravenous studies are generally defined as treatment durations of > 24 h but < 14 d.
3.9
subchronic systemic toxicity
adverse effects occurring after the repeated or continuous administration of a test sample for a part of the
lifespan
NOTE Subchronic toxicity studies are usually 90 d in rodents but not exceeding 10 % of the lifespan of other species.
Subchronic intravenous studies are generally defined as treatment durations of 14 d to 28 d.
3.10
chronic systemic toxicity
adverse effects occurring after the repeated or continuous administration of a test sample for a major part of
the life span
NOTE Chronic toxicity studies usually have a duration of 6 months to 12 months.
3.11
test sample
material, device, device portion, component, extract or portion thereof that is subjected to biological or
chemical testing or evaluation
4 General considerations
4.1 General
Selection of the appropriate test(s) for a device shall be in accordance with ISO 10993-1, giving due
consideration to mode and duration of contact.
Testing shall be performed on the final product and/or representative component samples of the final product
and/or materials. Test samples shall reflect the conditions under which the device is normally manufactured
and processed. If deviations are necessary, they shall be recorded in the test report, together with their
justification. For hazard identification purposes, it may be necessary to exaggerate exposure to the test
samples.
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ISO 10993-11:2006(E)
Physical and chemical properties of the test sample including, for example, pH, stability, viscosity, osmolality,
buffering capacity, solubility and sterility, are some factors to consider when designing the study.
When animal tests are considered, to satisfy the provisions of ISO 10993-2, all reasonably and practically
available replacement, reduction and refinement alternatives should be identified and implemented. For in vivo
[9]
acute toxicity testing, in vitro cytotoxicity data are useful in estimating starting doses .
4.2 Selection of animal species
There is no absolute criterion for selecting a particular animal species for systemic toxicity testing of medical
devices. However, the species used shall be scientifically justified and in line with the provisions of
ISO 10993-2. For acute oral, intravenous, dermal and inhalation studies of medical devices the mouse or rat is
preferred with the option of the rabbit in the case of dermal and implantation studies. Non-rodent species may
also need to be considered for testing, recognizing that a number of factors might dictate the number or
choice of species for study.
It is preferred that a single animal species and strain is used when a series of systemic toxicity studies of
different durations are performed, e.g. acute, subacute, subchronic and/or chronic systemic toxicity. This
controls the variability between species and strains and facilitates an evaluation related solely to study
duration. Should multiple species or strains be used, justification for their selection shall be documented.
4.3 Animal status
Generally, healthy purpose-bred young adult animals of known origin and with defined microbiological health
status should be used. At the commencement of the study, the weight variation of animals used within a sex
should not exceed ± 20 % of the mean weight. When females are used, they should be nulliparous and
non-pregnant. Animal selection shall be justified.
4.4 Animal care and husbandry
Care and handling of animals shall conform to accepted animal husbandry guidelines. Animals shall be
acclimatized to the laboratory conditions prior to treatment and the period of time documented. Control of
environmental conditions and proper animal care techniques are necessary for meaningful results. Dietary
constituents and bedding materials that are known to produce or influence toxicity should be properly
characterized and their potential to influence test results taken into account.
4.5 Size and number of groups
4.5.1 Size of groups
The precision of the systemic toxicity test is dependent to a large extent on the number of animals used per
dose level. The degree of precision needed and, in turn, the number of animals per dose group needed
depends on the purpose of the study.
Group sizes should logically increase with the duration of treatment, such that at the end of the study enough
animals in every group are available for thorough biological evaluation. However, the minimum number of
animals should be used consistent with obtaining meaningful results (see ISO 10993-2). Recommended
minimum group sizes, all routes considered, are given in Table 1.
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ISO 10993-11:2006(E)
Table 1 — Recommended minimum group sizes
Study type Rodent Non-rodent
a
Acute 5 3
a a
Subacute 10 (5 per sex) 6 (3 per sex)
a a
Subchronic 20 (10 per sex) 8 (4 per sex)
b, c c
Chronic 40 (20 per sex)
a
Testing in a single sex is acceptable. When a device is intended
for use in only one sex, testing should be done in that sex.
b
The recommendation refers to one dose-level group testing.
Where additional exaggerated dose groups are included the
recommended group size may be reduced to 10 per sex.
c
Expert statistical consultation for chronic study group size is
recommended. The number of animals tested should be based on the
minimum required to provide meaningful data. Enough animals must
remain at the termination of the study to ensure proper statistical
evaluation of the results.
4.5.2 Number of groups
One dose group treated at a suitable dosage of test sample in a single species could delineate the presence
or absence of a toxic hazard (i.e., limit test). However, other multi-dose or dose response studies require
multiple groups to delineate the toxic response.
Group numbers may increase when attempting to exaggerate the dose. The following examples for
exaggerating dose should be considered:
⎯ multiples of the clinical surface area exposure;
⎯ multiples of the duration of exposure;
⎯ multiples of the extractable fraction or the individual chemicals;
⎯ multiple administrations within a 24-h period.
Other methods to exaggerate the dose may be acceptable. The method used shall be justified.
4.5.3 Treatment controls
Depending on the objective of the study, the nature of the test article and the route of exposure, negative,
vehicle and/or sham-treated controls should be incorporated into all systemic toxicity studies. These controls
shall mimic the test sample preparation and treatment procedure.
4.6 Route of exposure
Medical devices or their leachable substances may gain access to the body by multiple routes of exposure.
The test route of exposure shall be the most clinically relevant to the use of the device, where possible. If an
alternative route of exposure is necessary, it shall be justified. Examples of routes of administration can be
found in Annex A.
4.7 Sample preparation
Guidance on sample preparation and stability is given in ISO 10993-12.
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4.8 Dosing
4.8.1 Test sample administration
Procedures should be designed to avoid physiological changes or animal welfare problems not directly related
to the toxicity of the test material. If a single daily dose of a sufficient volume or concentration is not possible,
the dose may be given in smaller fractions over a period not exceeding 24 h.
Test samples shall be delivered at a physiologically acceptable temperature. In general, room or body
temperature is a common practice. Deviations shall be justified.
Vehicles administered by a parenteral route should be physiologically compatible. When necessary, sample
filtration to remove particulates should be used and documented.
Restraint of animals in repeated exposure systemic toxicity studies should generally be limited to between 4 h
and 6 h per day. The nature and the duration of restraint should be the minimum required to meet the
scientific objectives and should not of themselves compromise the welfare of the test animals. Deviations shall
be justified.
When restraint is required animals should be acclimatized to the restraint device prior to test sample
administration.
4.8.2 Dosage volumes
Guidance on dosage volume is summarized in Annex B. When multiple dosage groups are used, variability in
the test volume may be minimized by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all doses.
Use of dosage volumes greater than those given in Annex B shall be justified.
Large dose volumes administered by the oral route should be avoided because they have been shown to
overload the stomach capacity and pass immediately into the small bowel. Large volumes may also reflux into
the oesophagus.
Intramuscular administration is also volume-limited, depending on size of the animal and the muscular site.
Species-specific intramuscular administration volumes are addressed in Annex B.
Bolus intravenous injection volumes are usually given over a short period of approximately 1 min. The rate of
injection is an important factor and it is suggested that, for rodents, the rate shall not exceed 2 ml/min.
Slow or timed injection, or intravenous infusion, may be required for large volume administration. Regardless
of the calculated rate, the rate of fluid administration shall be stopped or decreased if the animal demonstrates
a marked change in clinical condition.
Slow intravenous injection rates may be necessary for test samples limited by solubility or irritancy.
Continuous infusion may be used if clinically indicated. The volume and rate of administration will depend on
the substance being given and take into account standard fluid therapy practice. As a guide, the volume
administered on a single occasion will be < 10 % of the circulating blood volume over 2 h. Minimal effective
restraint of test animals is a key factor to be considered for prolonged infusion.
For subcutaneous administration of test article, refer to Annex B. The rate and extent of absorption depends
on the test sample formulation.
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ISO 10993-11:2006(E)
4.8.3 Dosage frequency
The dosage frequency should be based on clinical relevancy. Exaggerated procedures shall be clearly
described and justified.
In acute systemic toxicity studies, the animals should be exposed to the test sample in a single dose or with
multiple fractions of the dose given within a 24 h period.
In repeated exposure studies the animals should be dosed with the test sample daily, seven days each week
for the duration of the test. Other dosage regimens may be acceptable but shall be justified.
4.9 Body weight and food/water consumption
Body weight change and changes in food and water consumption may be attributed to the effects of a test
article. Consequently, individual weights of the animals shall be determined shortly before the test sample is
administered (e.g. usually within 24 h for single or acute dosing, and no more than 7 d for repeated exposure
studies), at regular intervals throughout the study and at study termination. When dosing by body weight, the
most recent body weight should be utilized.
Measurements of food and water consumption, as appropriate, shall be considered for longer-term repeated
exposure studies.
4.10 Clinical observations
Clinical observations should be performed by trained individuals to ensure consistent reporting. The frequency
and duration of observation should be determined by the nature and severity of the toxic reactions, rate of
onset and recovery period. Increased frequency of observation may be necessary in the early phase of a
study, especially acute studies. The time at which signs of toxicity appear and disappear, their duration and
the time of death are important, especially if there is a tendency for adverse clinical signs or deaths to be
delayed. Humane endpoints should be used in order to avoid unnecessary suffering. General clinical
observations shall consider the peak period of anticipated effects after dosing.
Observations shall be recorded systematically as they are made. Records shall be maintained for each animal.
Cage-side observations for viability or overt clinical signs shall be recorded at least once each day using
common laboratory descriptors of clinical effects (see Annex C).
Morbidity and mortality observations shall be recorded at least twice daily for long-term repeated exposure
studies. A more extensive screening for adverse clinical signs may be considered on at least a weekly basis
for longer-term repeated exposure studies.
4.11 Clinical pathology
Haematology and clinical chemistry analyses are performed to investigate toxic effects in tissues, organs and
other systems. When indicated, these analyses shall be performed on blood samples obtained from repeated
exposure study animals at least just prior to, or as a part of, the procedure for scheduled animal termination.
Fasting of animals prior to blood sampling may be necessary in some cases. When scientifically indicated,
urinalysis can be performed during the last week of a long-term repeated exposure study using timed
(e.g. 16 h to 24 h) urine volume collection.
Suggested haematology, clinical chemistry and urinalysis parameters for evaluation are listed in Annex D.
6 © ISO 2006 – All rights reserved
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ISO 10993-11:2006(E)
4.12 Anatomic pathology
When clinically indicated, gross pathological evaluations should be considered for acute systemic toxicity
studie
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-11
Deuxième édition
2006-08-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
Biological evaluation of medical devices —
Part 11: Tests for systemic toxicity
Numéro de référence
ISO 10993-11:2006(F)
©
ISO 2006
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ISO 10993-11:2006(F)
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de l'ISO à l'adresse ci-après ou du comité membre de l'ISO dans le pays du demandeur.
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Publié en Suisse
ii © ISO 2006 – Tous droits réservés
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ISO 10993-11:2006(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 1
4 Considérations générales. 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Sélection d'une espèce animale. 3
4.3 État de l'animal. 3
4.4 Soins portés aux animaux et élevage. 3
4.5 Taille et nombre des groupes. 4
4.6 Voie d'exposition . 5
4.7 Préparation des échantillons. 5
4.8 Dosage . 5
4.9 Masse corporelle et consommation d'eau et de nourriture . 6
4.10 Observations cliniques . 6
4.11 Pathologie clinique. 7
4.12 Pathologie anatomique . 7
4.13 Conception des études . 8
4.14 Qualité des enquêtes. 8
5 Toxicité systémique aiguë . 8
5.1 Généralités . 8
5.2 Conception de l'étude . 9
5.3 Critères d'évaluation . 10
5.4 Rapport final. 11
6 Toxicité systémique avec exposition répétée (toxicité systémique subaiguë,
subchronique et chronique) . 13
6.1 Généralités . 13
6.2 Conception de l'étude . 13
6.3 Critères d'évaluation . 16
6.4 Rapport final. 16
Annexe A (informative) Voies d'administration. 17
Annexe B (informative) Volumes de dosage. 19
Annexe C (informative) Signes et observations cliniques courants. 20
Annexe D (informative) Propositions de mesurages en matière d'hématologie, de chimie clinique
et d'analyse d'urine. 21
Annexe E (informative) Proposition d'une liste d'organes pour évaluation histopathologique . 23
Annexe F (informative) Informations sur les réponses pyrogènes véhiculées par des matériaux . 25
Bibliographie . 27
© ISO 2006 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-11:2006(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-11 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-11:1993), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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ISO 10993-11:2006(F)
⎯ Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles de substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d’immunotoxicologie des dispositifs médicaux
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ISO 10993-11:2006(F)
Introduction
La toxicité systémique correspond à un effet défavorable potentiel découlant de l’emploi de dispositifs
médicaux. Des effets généralisés, au même titre que des effets organiques et des effets systémiques
organiques, peuvent être causés par l’absorption, la distribution et le métabolisme de substances relarguées
provenant du dispositif ou de ses matériaux dans des parties du corps humain, sans contact direct. La
présente partie de l’ISO 10993 traite de l’évaluation de la toxicité systémique généralisée et non de la toxicité
organique cible spécifique ni de la toxicité systémique organique, même si ces effets peuvent découler d’une
absorption systémique et d’une distribution de substances toxiques.
En raison de la grande diversité des dispositifs médicaux, de leurs matériaux et de leurs utilisations prévues,
la présente partie de l’ISO 10993 n’est pas trop normative. Même si la présente partie de l’ISO 10993 porte
sur des aspects méthodologiques spécifiques à prendre en compte dans le cadre de la conception d’essais
de toxicité systémique, une conception des études doit être adaptée au cas par cas pour s’avérer correcte, en
fonction de la nature des matériaux du dispositif et de son application clinique prévue.
D’autres éléments de la présente partie de l’ISO 10993 sont normatifs par nature, comme les aspects relatifs
aux bonnes pratiques de laboratoire et aux éléments à inclure dans le rapport.
Bien que certains essais de toxicité systémique (par exemple les études d’implantation à long terme ou de
toxicité par absorption cutanée) peuvent être destinés à étudier des effets aussi bien systémiques que locaux,
cancérigènes ou reproductifs, le présent document est consacré exclusivement aux aspects des études
traitant des effets systémiques. Des études portant sur des critères d’évaluation toxicologique différents sont
abordées dans l’ISO 10993-3, l’ISO 10993-6, l’ISO 10993-10 et l’ISO/TS 10993-20.
La pyrogénicité (voir Annexe F) constitue un effet systémique supplémentaire qui a été inclus pour des
raisons historiques dans la présente partie de l’ISO 10993. Toutefois, des efforts sont déployés pour
consacrer une norme indépendante exclusivement à la pyrogénicité.
Enfin, la toxicologie s’avère être une science inexacte. Il convient de ne pas considérer le résultat d’un seul
essai comme suffisant à déterminer si un dispositif est sûr lors de son utilisation.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-11:2006(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 10993 spécifie des exigences et fournit des directives quant aux modes
opératoires à suivre pour évaluer la possibilité de réactions systémiques défavorables de la part de matériaux
de dispositifs médicaux.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l’application du présent document. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
3.1
dose
dosage
quantité d’échantillon d’essai administrée (par exemple la masse, le volume) et exprimée par unité de poids
ou de surface du corps
3.2
dose-effet
relation entre le dosage et la puissance d’un effet biologique défini chez un individu ou dans un échantillon de
population
3.3
dose-réponse
relation entre le dosage et le spectre d’effets par rapport à l’exposition
NOTE Il existe deux types de relations dose-réponse: le premier type concerne la réponse d’un sujet par rapport à
une gamme de doses, le second type concerne la distribution des réponses d’une population de sujets par rapport à une
gamme de doses.
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ISO 10993-11:2006(F)
3.4
substance relargable
composant extractible d’un dispositif ou d’un matériau par l’action de l’eau ou d’autres liquides en relation
avec l’utilisation du dispositif
NOTE Exemples de substances relargables: additifs, résidus de stérilisation, résidus de traitements, produits de
dégradation, solvants, plastifiants, lubrifiants, catalyseurs, stabilisateurs, antioxydants, colorants, garnitures et monomères.
3.5
essai de limite
utilisation d’un groupe unique traité en tant qu’échantillon d’essai avec un dosage adapté, afin de révéler la
présence ou l’absence d’un risque de toxicité
3.6
toxicité systémique
toxicité non limitée aux effets défavorables au niveau du contact entre le corps et le dispositif
NOTE La toxicité systémique implique l’absorption et la distribution d’une substance toxique du point d’entrée vers un
site distant, où des effets nocifs sont produits.
3.7
toxicité systémique aiguë
effets défavorables survenant à tout moment après une exposition unique, répétée ou continue d’un
échantillon d’essai donné sur une durée de 24 h
3.8
toxicité systémique subaiguë
effets défavorables survenant après une exposition répétée ou continue sur une durée allant de 24 h à 28 j
NOTE Le terme s’avérant incorrect du point de vue sémantique, les effets défavorables qui se produisent dans
l’intervalle de temps spécifié peuvent également être considérés comme une étude de toxicité systémique à court terme
répétée. La sélection d’intervalles de temps compris entre 14 j et 28 j est cohérente par rapport à la plupart des directives
réglementaires internationales et considérée comme raisonnable. Dans le cadre d’études intraveineuses subaiguës, les
durées de traitement correspondent généralement à plus de 24 h mais à moins de 14 j.
3.9
toxicité systémique subchronique
effets défavorables survenant après l’administration répétée ou continue d’un échantillon d’essai pendant une
partie de la durée de vie
NOTE La durée des études de toxicité subchronique est habituellement de 90 j sur les rongeurs, mais n’excède pas
10 % de la durée de vie des autres espèces. Dans le cadre d’études intraveineuses subaiguës, les durées de traitement
se situent généralement entre 14 j et 28 j.
3.10
toxicité systémique chronique
effets défavorables survenant après l’administration répétée ou continue d’un échantillon d’essai pendant la
plus grande partie de la durée de vie
NOTE Les études de toxicité chronique durent habituellement entre 6 mois et 12 mois.
3.11
échantillon d’essai
matériau, dispositif, partie de dispositif, composant, extrait ou partie de ceux-ci soumis à des essais ou à une
évaluation biologique ou chimique
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ISO 10993-11:2006(F)
4 Considérations générales
4.1 Généralités
La sélection de l’essai ou des essais appropriés pour un dispositif doit être conforme à l’ISO 10993-1, en
tenant compte du mode et de la durée du contact.
L’essai doit être réalisé sur le produit final et/ou sur des échantillons représentatifs de composants du produit
final et/ou sur des matériaux. Les échantillons pour essai doivent refléter les conditions habituelles de
fabrication et de traitement du dispositif. Si des écarts sont requis, ils doivent être enregistrés et justifiés dans
le rapport d’essai. À des fins d’identification des risques, il peut être nécessaire d’exagérer l’exposition des
échantillons d’essai.
Les propriétés physiques et chimiques de l’échantillon, y compris, par exemple, le pH, la stabilité, la viscosité,
l’osmolalité, la capacité tampon, la solubilité et la stérilité, sont des facteurs à prendre en compte lors de la
conception de l’étude.
Lors d’essais conduits sur des animaux, il convient d’identifier et d’appliquer toutes les autres méthodes
raisonnables et disponibles de réduction et d’atténuation des désagréments, en vue de satisfaire aux
dispositions de l’ISO 10993-2. Pour les essais de toxicité aiguë in vivo, les données de cytotoxicité in vitro
[9]
sont utiles pour évaluer les doses de départ .
4.2 Sélection d’une espèce animale
Pour les essais de toxicité systémique de dispositifs médicaux, il n’existe pas de critère absolu de sélection
d’une espèce animale en particulier. Cependant, le choix de l’espèce doit être scientifiquement justifié et
conforme aux dispositions de l’ISO 10993-2. Pour des études précises portant sur l’application orale,
intraveineuse, dermique et inhalatoire de dispositifs médicaux, privilégier la souris ou le rat, voire le lapin dans
le cas d’études dermiques et d’implantation. Il peut également s’avérer nécessaire d’envisager des espèces
autres que les rongeurs pour les essais, en reconnaissant qu’un certain nombre de facteurs peuvent
déterminer le nombre ou le choix des espèces à étudier.
Lors de la réalisation de plusieurs études de toxicité systémique de durées différentes (par exemple toxicité
systémique aiguë, subaiguë, subchronique et/ou chronique), il est préférable d’utiliser une espèce et une
souche animales uniques. Il est ainsi possible de contrôler la variabilité entre les espèces et les souches et de
procéder à une évaluation uniquement par rapport à la durée de l’étude. Si plusieurs espèces ou souches
doivent être utilisées, la justification de ce choix doit être documentée.
4.3 État de l’animal
En règle générale, il convient d’utiliser de jeunes animaux adultes, en bonne santé, d’origine connue, élevés à
des fins d’étude et dont l’état sanitaire est défini sur le plan microbiologique. Au début de l’étude, il convient
que la variation de la masse corporelle des animaux d’un même sexe ne dépasse pas ± 20 % de la masse
corporelle moyenne. Lorsque des femelles sont employées, il convient qu’elles soient nullipares et qu’elles ne
soient pas en gestation. La sélection de l’espèce animale doit être justifiée.
4.4 Soins portés aux animaux et élevage
Les soins portés aux animaux et le traitement qui leur est réservé doivent être conformes aux lignes
directrices reconnues en matière d’élevage animal. Les animaux doivent être acclimatés aux conditions de
laboratoire avant le début du traitement, et la période d’acclimatation doit être documentée. Afin d’obtenir des
résultats significatifs, il est nécessaire de contrôler les conditions environnementales et d’employer des
techniques de traitement correct des animaux. Il convient de caractériser correctement les composants
diététiques et les litières, éléments réputés produire des substances toxiques ou influer sur la toxicité, et de
prendre en compte leur incidence potentielle sur les résultats des essais.
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ISO 10993-11:2006(F)
4.5 Taille et nombre des groupes
4.5.1 Taille des groupes
La fidélité de l’essai de toxicité systémique dépend en grande partie du nombre d’animaux employés par
niveau de dose. Le degré de fidélité requis et, par conséquent, le nombre d’animaux nécessaires par groupe
de doses, varient en fonction de l’objectif de l’étude.
En toute logique, il convient d’augmenter la taille des groupes avec la durée du traitement, de telle sorte qu’à
la fin de l’étude, un nombre suffisant d’animaux soient disponibles dans chaque groupe pour procéder à une
évaluation biologique approfondie. Toutefois, il convient d’employer le moins d’animaux possible, tout en
garantissant l’obtention de résultats significatifs (voir l’ISO 10993-2). Les tailles minimales de groupes
recommandées, toutes voies confondues, figurent dans le Tableau 1.
Tableau 1 — Tailles minimales de groupes recommandées
Type d’étude Rongeur Non-rongeur
a
Aiguë 5 3
a a
Subaiguë 10 (5 de chaque sexe) 6 (3 de chaque sexe)
a a
Subchronique 20 (10 de chaque sexe) 8 (4 de chaque sexe)
b, c c
Chronique 40 (20 de chaque sexe)
a
Il est acceptable de réaliser les essais sur des animaux d’un seul sexe. Lorsque l’utilisation prévue
d’un dispositif concerne un seul sexe, il convient de procéder aux essais sur des animaux du sexe en
question.
b
La recommandation concerne les essais pratiqués sur un seul groupe de niveau de dose. Lorsque
des groupes supplémentaires de dose exagérée sont inclus, la taille recommandée peut être réduite à
10 animaux de chaque sexe.
c
Il est recommandé de consulter un expert en statistiques pour la taille du groupe concerné par une
étude chronique. Il convient de définir le nombre d’animaux de laboratoire en fonction des exigences
minimales requises, afin d’obtenir des résultats significatifs. Il doit rester un nombre suffisant d’animaux à
la fin de l’étude permettant de garantir une évaluation statistique correcte des résultats.
4.5.2 Nombre des groupes
Un groupe de doses constitué d’une seule espèce traitée avec un dosage correct de l’échantillon d’essai peut
permettre de révéler la présence ou l’absence d’un risque de toxicité (c’est-à-dire, essai de limite). Cependant,
d’autres études de dose-réponse ou multidoses nécessitent l’emploi de plusieurs groupes, afin de révéler la
réponse toxique.
Il est possible d’augmenter le nombre de groupes en cas de tentative d’exagération de la dose. Il convient
d’examiner les exemples suivants d’exagération de la dose:
⎯ multiples de l’exposition de la surface clinique;
⎯ multiples de la durée d’exposition;
⎯ multiples de la fraction extractible ou de chaque produit chimique;
⎯ multiples administrations sur une durée de 24 h.
D’autres méthodes d’exagération de la dose peuvent être acceptées. La méthode utilisée doit être justifiée.
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4.5.3 Contrôles des traitements
En fonction de l’objectif de l’étude, de la nature de l’échantillon et des voies d’exposition, il convient d’inclure
des contrôles négatifs, basés sur le véhicule et/ou une simulation du traitement dans toutes les études de
toxicité systémique. Ces contrôles doivent reproduire la préparation des échantillons pour essai et le mode
opératoire de traitement.
4.6 Voie d’exposition
Les dispositifs médicaux ou leurs substances relargables peuvent accéder au corps par de multiples voies
d’exposition. Lors de l’essai, la voie d’exposition doit correspondre le mieux possible sur le plan clinique à
l’utilisation du dispositif. Si une autre voie d’exposition est requise, ce choix doit être justifié. Des exemples de
voies d’administration sont donnés dans l’Annexe A.
4.7 Préparation des échantillons
Des lignes directrices relatives à la préparation et à la stabilité des échantillons sont données dans
l’ISO 10993-12.
4.8 Dosage
4.8.1 Administration de l’échantillon d’essai
Il convient que les modes opératoires soient conçus de façon à éviter toute modification physiologique ou tout
problème relatif au bien-être des animaux, sans lien direct avec la toxicité du matériau d’essai. Si la dose
quotidienne ne peut pas être administrée en une fois avec une concentration ou un volume suffisant, elle peut
être administrée en petites fractions sur une période ne dépassant pas 24 h.
Les échantillons pour essai doivent être administrés à une température physiologiquement acceptable. En
général, il s’agit de la température ambiante ou de la température du corps. Tout écart doit être justifié.
Il convient que les véhicules administrés par voie parentérale soient physiologiquement compatibles. Si
nécessaire, il convient de procéder à la filtration de l’échantillon, afin de supprimer les particules, et de
documenter la procédure.
Dans le cadre des études de toxicité systémique avec exposition répétée, il convient que la contention des
animaux soit limitée à une durée de 4 h à 6 h par jour. Il convient que la nature et la durée de la contention
soient le minimum requis pour atteindre les objectifs scientifiques fixés et qu’elles ne compromettent pas en
elles-mêmes le bien-être des animaux de laboratoire. Tout écart doit être justifié.
Lorsqu’une contention est requise, il convient que les animaux soient familiarisés avec le dispositif de
contention avant l’administration de l’échantillon.
4.8.2 Volumes des dosages
Les lignes directrices relatives au volume des dosages sont résumées dans l’Annexe B. Lorsque plusieurs
groupes de dosages sont utilisés, la variabilité du volume d’essai peut être réduite en ajustant la concentration
afin de garantir un volume constant quelle que soit la dose. L’utilisation de volumes de dosages supérieurs à
ceux spécifiés dans l’Annexe B doit être justifiée.
Il convient d’éviter l’administration d’importants volumes de doses par voie orale, car il a été montré qu’ils
surchargent l’estomac et passent immédiatement dans l’intestin grêle. De plus, l’administration de grands
volumes peut provoquer des reflux dans l’œsophage.
L’administration intramusculaire est également limitée en volume selon la taille de l’animal et le site
musculaire. Les volumes d’administration intramusculaires spécifiques des espèces sont indiqués dans
l’Annexe B.
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ISO 10993-11:2006(F)
Les volumes d’injection intraveineuse de bolus sont généralement administrés sur une courte période
d’environ 1 min. Le débit d’injection étant un facteur important, il est conseillé de ne pas dépasser le débit de
2 ml/min chez les rongeurs.
Il peut s’avérer nécessaire de recourir à une injection lente ou minutée ou à une infusion intraveineuse pour
administrer des volumes importants. Quel que soit le débit calculé, arrêter l’administration du liquide ou
diminuer le débit si l’animal manifeste un changement notable sur le plan clinique.
Des débits d’injection intraveineuse lents peuvent être requis avec des échantillons pour essai présentant des
limites en matière de solubilité ou d’irritation.
Si cela est cliniquement indiqué, il est possible de recourir à une infusion continue. Le volume et le débit de
l’administration dépendent d
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.