ISO 10993-13:2010
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
ISO 10993‑13:2010 provides general requirements for the design of tests in a simulated environment for identifying and quantifying degradation products from finished polymeric medical devices ready for clinical use. ISO 10993‑13:2010 describes two test methods to generate degradation products, an accelerated degradation test as a screening method and a real-time degradation test in a simulated environment. For materials that are intended to polymerize in situ, the set or cured polymer is used for testing. The data generated are used in the biological evaluation of the polymer. ISO 10993‑13:2010 considers only non-resorbable polymers. Similar, but appropriately modified procedures may be applicable for resorbable polymers. ISO 10993‑13:2010 considers only those degradation products generated by a chemical alteration of the finished polymeric device. It is not applicable to degradation of the device induced during its intended use by mechanical stress, wear or electromagnetic radiation or biological factors such as enzymes, other proteins and cellular activity.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
L'ISO 10993-13:2010 fournit des exigences générales pour la conception des essais dans un environnement simulé permettant d'identifier et de quantifier les produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères destinés à un usage médical. L'ISO 10993-13:2010 décrit deux méthodes d'essai permettant de générer des produits de dégradation, un essai de dégradation accélérée utilisée comme méthode à effet éliminatoire et un essai de dégradation en temps réel dans un environnement simulé. Pour les matériaux destinés à polymériser in situ, le polymère durci ou cuit doit être utilisé pour les essais. Les données obtenues doivent être utilisées lors de l'évaluation biologique du polymère. L'ISO 10993-13:2010 ne prend en considération que les polymères non résorbables. Des modes opératoires similaires, mais auxquels ont été apportées les modifications appropriées, peuvent s'appliquer aux polymères résorbables. L'ISO 10993-13:2010 ne traite que des produits de dégradation résultant d'une altération chimique du dispositif médical à base de polymères dans son état final. Elle ne s'applique pas à la dégradation consécutive à une contrainte mécanique, à l'usure, à des rayonnements électromagnétiques ou à des facteurs biologiques tels que les enzymes, d'autres protéines et l'activité cellulaire, au cours de la durée d'utilisation prévue.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-13
Second edition
2010-06-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 13:
Identification and quantification of
degradation products from polymeric
medical devices
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de
dispositifs médicaux à base de polymères
Reference number
©
ISO 2010
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Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword .iv
Introduction.vi
1 Scope.1
2 Normative references.1
3 Terms and definitions .2
4 Degradation test methods .2
4.1 General procedures.2
4.2 Accelerated degradation test .5
4.3 Real-time degradation test in a simulated environment .6
5 Test procedures.6
5.1 General .6
5.2 Initial material characterization.6
5.3 Accelerated degradation test .6
5.4 Real-time degradation test in a simulated environment .9
6 Test report.10
Annex A (informative) Analytical methods.11
Annex B (informative) Environmental stress cracking (ESC) of polymers.12
Bibliography.14
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-13 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-13:1998), which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
specification]
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical specification]
Introduction
Degradation products covered by this part of ISO 10993 are formed primarily by chemical bond scission due
to hydrolytic and/or oxidative processes in an aqueous environment such as the human body. It is recognised
that additional biological factors, such as enzymes, other proteins and cellular activity, can alter the rate and
nature of degradation.
It should be kept in mind that a polymeric device can contain residuals and leachables such as monomers,
oligomers, solvents, catalysts, additives, fillers and processing aids. These components which, if present, can
interfere with the identification and quantification of the degradation products need to be considered and
accounted for. It should be recognised that residual monomers can generate the same degradation products
as the polymer itself. If the reader is solely interested in using the results from a degradation test as input to
further biological evaluation tests, the reader might not be interested in distinguishing between a leachable
and a degradation product. If this is the case, then the care taken to separate the leachable from the
degradation product may not be needed.
Because of the generalized nature of this part of ISO 10993, product standards, when available, that address
degradation product formation under more relevant conditions of use, may be considered as an alternative.
This part of ISO 10993 is suitable for screening new polymeric materials and/or modified polymeric materials
with unknown degradation behaviour in body contact. This part of ISO 10993 does not reproduce degradation
in vivo. The user of this part of ISO 10993 can consider running additional degradation tests addressing
in vivo degradation issues.
Long-term implants might not degrade within the time frame of the tests shown in this part of ISO 10993. The
intention of this part of ISO 10993 is to help determine the biological hazards from potential degradation
products from polymer components of medical devices. As noted above, those products might come from a
variety of degradation mechanisms. This part of ISO 10993 is not intended to be a complete analysis of the
degradation of the medical device and the impact on its performance. The interested user is referred to the
relevant product standards.
The identified and quantified degradation products form the basis for biological evaluation in accordance with
ISO 10993-1, for risk assessment in accordance with ISO 10993-17 and, if appropriate, for toxicokinetic
studies in accordance with ISO 10993-16.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-13:2010(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 13:
Identification and quantification of degradation products from
polymeric medical devices
1 Scope
This part of ISO 10993 provides general requirements for the design of tests in a simulated environment for
identifying and quantifying degradation products from finished polymeric medical devices ready for clinical use.
This part of ISO 10993 describes two test methods to generate degradation products, an accelerated
degradation test as a screening method and a real-time degradation test in a simulated environment. For
materials that are intended to polymerize in situ, the set or cured polymer is used for testing. The data
generated are used in the biological evaluation of the polymer. This part of ISO 10993 considers only non-
resorbable polymers. Similar but appropriately modified procedures may be applicable for resorbable
polymers.
This part of ISO 10993 considers only those degradation products generated by a chemical alteration of the
finished polymeric device. It is not applicable to degradation of the device induced during its intended use by
mechanical stress, wear or electromagnetic radiation or biological factors such as enzymes, other proteins
and cellular activity.
NOTE An informative text discussing environmental stress cracking (ESC) of polymers is included as a potential aid
to the design of degradation studies (see Annex B).
The biological activity of the debris and soluble degradation products is not addressed in this part of
ISO 10993, but should be evaluated according to the principles of ISO 10993-1, ISO 10993-16 and
ISO 10993-17.
Because of the wide range of polymeric materials used in medical devices, no specific analytical techniques
are identified or given preference. No specific requirements for acceptable levels of degradation products are
provided in this part of ISO 10993.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 3696, Water for analytical laboratory use — Specification and test methods
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for
leachable substances
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
3.1
residual monomer
unreacted chemical compound(s) used to build the polymeric chains, which is still present in the final
polymeric material
3.2
degradation product
chemical compound derived from the breakdown of the polymeric material, including any compound produced
by consecutive chemical reactions
3.3
polymeric material
materials consisting of long-chain and/or crosslinked molecules composed of units called monomers
3.4
hydrolytic degradation
scission of chemical bonds in a polymer by the attack of water
NOTE The water can have a neutral, acidic or alkaline pH value and can contain additional chemical compounds or ions.
3.5
oxidative degradation
scission of chemical bonds in a polymer by the attack of one or more oxidizing agents
3.6
debris
particulate material produced by the degradation of a polymeric material
4 Degradation test methods
4.1 General procedures
4.1.1 Test design
In accordance with ISO 10993-9, degradation tests shall be used to generate, identify and/or quantify
degradation products. If degradation is observed in an accelerated test, identification and quantification of the
degradation products can provide sufficient information for risk analysis. If identification and quantification of
degradation products from the accelerated test do not provide sufficient information for the risk analysis,
real-time testing shall be performed. The sequence of steps that shall be followed is described in detail in this
part of ISO 10993.
NOTE The accelerated degradation test can be used as a screening test. If no degradation is observed in the
accelerated test, no real-time degradation test should be necessary.
4.1.2 Sample preparation
When not specifically addressed by the selected method(s), the general aspects of sample preparation shall
be in accordance with ISO 10993-12.
2 © ISO 2010 – All rights reserved
4.1.3 Initial material characterization
The analytical methods used for the initial material characterization shall be appropriate for the polymeric
material under investigation. The analytical techniques used shall be reported and justified.
Annex A presents a list of analytical methods and their application range for the characterization of polymeric
materials.
4.1.4 Test solutions and apparatus
4.1.4.1 Test solutions
4.1.4.1.1 General
All test solution(s) used shall be described and justified in the test report.
The test solution shall be selected to be as similar as possible to the intended environment in which the
polymeric medical device is going to be used.
If the service environment cannot be simulated, test solutions given in 4.1.4.1.2 and 4.1.4.1.3 can be used as
a first screening for degradation. These test solutions can be more challenging or less challenging to the
polymeric material with respect to the intended degradation mechanisms than the in vivo environment.
Other test solutions for a specific polymer or a specific service environment may be chosen.
NOTE If a biological assay of the debris or the degradation solution is to be made, then the use of antibacterial or
antifungal additives will interfere with these assays and it might be necessary to maintain a sterile environment for the
duration of the real-time degradation test.
4.1.4.1.2 Test solutions for hydrolytic degradation
For hydrolytic degradation, the following solutions are suggested:
a) water for analytical laboratory use, grade 2, in accordance with ISO 3696;
b) buffer.
NOTE See ISO 13781 for examples of buffers used in hydrolytic degradation studies.
4.1.4.1.3 Test solutions for oxidative degradation
For oxidative degradation, the following solutions are suggested:
a) water and hydrogen peroxide, e.g. 3 % hydrogen peroxide solution, Pharmacopoeia grade;
2+
b) Fenton's reagent [mixture of dilute hydrogen peroxide solution and iron(II) salts, e.g. 100 µmol Fe and
1 mmol H O ].
2 2
These oxidative solutions might not be stable at elevated temperatures or for a prolonged time. Therefore, the
oxidative capacity shall be maintained in an appropriate range.
This stability range shall be specified, justified and reported.
4.1.4.2 Container
Depending on the test solution, chemical grade glassware, polytetrafluoroethylene or polypropylene
containers in an enclosed system shall be used. Controls shall be used in order to assess contaminants from
the container. Evidence shall be provided that containers do not interfere with the analysis.
4.1.4.3 Balance
The balance used to determine mass loss shall be capable of weighing the initial sample mass with the
precision required. For materials designed to be resorbed, a precision of 1 % is appropriate, for materials
designed to resist degradation, a precision of at least 0,1 % shall be used. The precision of the balance for the
final sample mass in the case of resorbable polymers shall be 0,1 %, and in the case of stable polymers
0,01 %, of the total sample mass.
The precision and standard deviation of the method used for determining mass loss shall be stated in the test
report.
4.1.4.4 Drying apparatus
Any apparatus capable of drying the test samples to constant mass without contamination or loss of volatile
degradation products shall be used.
The apparatus shall be described and defined in the test report.
4.1.4.5 Vacuum source
Any apparatus capable of producing a sufficient vacuum (< 0,5 kPa) in the drying apparatus is appropriate.
The apparatus shall be described and defined in the test report.
4.1.4.6 Separation apparatus
Any apparatus capable of separating the debris produced during the degradation study may be used. This can
involve an inert filter, a temperature-controlled centrifuge or a combination thereof.
The apparatus shall be described and defined in the test report.
4.1.5 Number of test samples
At least three test samples shall be used for each test period. These should be the finished product itself or
representative samples thereof. A separate container shall be used for each sample. One blank shall be used
for each test period.
If a valid statistical analysis is required, more samples at each test period should be used, as appropriate.
4.1.6 Shape and size of test samples
The size and the shape of the specimen are critical for the generation of relevant amounts of degradation
products. If a part of the finished device is used as the test sample, then surfaces which are normally not in
contact with the biological environment should be avoided or minimized.
The size, shape and surface area of the sample should be chosen in such a way that equilibrium with the
degradation solution and a constant mass for the determination of the mass balance can be reached in an
acceptable time.
If the medical device consists of more than one material, combination effects should be taken into
consideration. It is recommended that representative parts of the other materials of the device, not intended to
be tested by this part of ISO 10993, should be added to the test solution.
NOTE 1 Under certain circumstances, it might be necessary to fabricate a test sample using the same processing,
cleaning and sterilization methods as are used in the fabrication of the device.
NOTE 2 With resorbable polymers, equilibrium with the degradation solution might not be reached.
4 © ISO 2010
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-13
Deuxième édition
2010-06-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 13:
Identification et quantification de produits
de dégradation de dispositifs médicaux à
base de polymères
Biological evaluation of medical devices —
Part 13: Identification and quantification of degradation products from
polymeric medical devices
Numéro de référence
©
ISO 2010
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Publié en Suisse
ii © ISO 2010 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.vi
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .2
4 Méthodes d'essai de dégradation.2
4.1 Généralités .2
4.2 Essai de dégradation accélérée.6
4.3 Essai de dégradation en temps réel dans un environnement simulé.6
5 Modes opératoires d'essai .6
5.1 Généralités .6
5.2 Caractérisation du matériau d'origine.7
5.3 Essai de dégradation accélérée.7
5.4 Essai de dégradation en temps réel dans un environnement simulé.9
6 Rapport d'essai.11
Annexe A (informative) Méthodes analytiques .12
Annexe B (informative) Fissuration sous contrainte dans un environnement donné (FCE) des
polymères.13
Bibliographie.15
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-13 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-13:1998), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du risque
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
iv © ISO 2010 – Tous droits réservés
⎯ Partie 14: ldentification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
Introduction
Les produits de dégradation traités dans la présente partie de l'ISO 10993 résultent essentiellement de la
rupture de la liaison chimique par hydrolyse et/ou oxydation en milieu aqueux tels que le corps humain.
D'autres facteurs biologiques, tels que les enzymes, d'autres protéines et l'activité cellulaire, peuvent
également modifier la vitesse et la nature de la dégradation.
Il ne faut pas oublier qu'un dispositif à base de polymères peut contenir des résidus et des substances
relargables tels que monomères, oligomères, solvants, catalyseurs, additifs, charges et intermédiaires de
fabrication. Il est nécessaire de prendre en compte ces composants qui, s'ils sont présents, peuvent perturber
l'identification et la quantification des produits de dégradation. Il convient d'admettre que les monomères
résiduels peuvent générer les mêmes produits de dégradation que le polymère lui-même. Si le lecteur est
seulement intéressé par l'utilisation des résultats obtenus lors d'un essai de dégradation comme données
d'entrée dans des essais ultérieurs d'évaluation biologique, il peut ne pas être intéressé par l'établissement
d'une distinction entre produit relargable et produit de dégradation. Dans ce cas, tout le soin mis à séparer le
produit relargable du produit de dégradation peut s'avérer inutile.
En raison du caractère général de la présente partie de l'ISO 10993, les normes de produit qui, lorsqu'elles
sont disponibles, traitent de la formation de produits de dégradation dans des conditions d'utilisation plus
pertinentes, peuvent être considérées comme une alternative. La présente partie de l'ISO 10993 est adaptée
au tri de nouveaux polymères et/ou de polymères modifiés ayant un comportement de dégradation inconnu
en cas de contact avec le corps. La présente partie de l'ISO 10993 ne reproduit pas la dégradation in vivo.
L'utilisateur de la présente partie de l'ISO 10993 peut envisager de réaliser des essais de dégradation
supplémentaires concernant les questions de dégradation in vivo.
Les implants à long terme peuvent ne pas se dégrader dans le délai des essais décrits dans la présente partie
de l'ISO 10993. Le but de la présente partie de l'ISO 10993 est d'aider à déterminer les risques biologiques
associés aux produits de dégradation potentiels des composants polymères des dispositifs médicaux. Comme
indiqué ci-dessus, ces produits peuvent être engendrés par divers mécanismes de dégradation. La présente
partie de l'ISO 10993 n'est pas destinée à donner une analyse complète de la dégradation du dispositif
médical et de l'impact sur ses performances. L'utilisateur intéressé se réfèrera aux normes de produit
pertinentes.
Les produits de dégradation identifiés et quantifiés constituent la base de l'évaluation biologique en conformité
avec l'ISO 10993-1, de l'évaluation des risques en conformité avec l'ISO 10993-17 et, le cas échéant, des
études toxicocinétiques en conformité avec l'ISO 10993-16.
vi © ISO 2010 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 10993-13:2010(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 13:
Identification et quantification de produits de dégradation de
dispositifs médicaux à base de polymères
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 10993 fournit des exigences générales pour la conception des essais dans un
environnement simulé permettant d'identifier et de quantifier les produits de dégradation de dispositifs
médicaux à base de polymères destinés à un usage médical.
La présente partie de l'ISO 10993 décrit deux méthodes d'essai permettant de générer des produits de
dégradation, un essai de dégradation accélérée utilisée comme méthode à effet éliminatoire et un essai de
dégradation en temps réel dans un environnement simulé. Pour les matériaux destinés à polymériser in situ,
le polymère durci ou cuit doit être utilisé pour les essais. Les données obtenues doivent être utilisées lors de
l'évaluation biologique du polymère. La présente partie de l'ISO 10993 ne prend en considération que les
polymères non résorbables. Des modes opératoires similaires, mais auxquels ont été apportées les
modifications appropriées, peuvent s'appliquer aux polymères résorbables.
La présente partie de l'ISO 10993 ne traite que des produits de dégradation résultant d'une altération
chimique du dispositif médical à base de polymères dans son état final. Elle ne s'applique pas à la
dégradation consécutive à une contrainte mécanique, à l'usure, à des rayonnements électromagnétiques ou à
des facteurs biologiques tels que les enzymes, d'autres protéines et l'activité cellulaire, au cours de la durée
d'utilisation prévue.
NOTE Un texte informatif débattant de la fissuration sous contrainte dans un environnement donné (FCE) des
polymères est inclus comme aide potentielle à la conception d'études sur la dégradation (voir Annexe B).
La présente partie de l'ISO 10993 ne traite pas de l'activité biologique des débris et produits de dégradation
solubles, mais il convient de l'évaluer selon les principes de l'ISO 10993-1, de l'ISO 10993-16 et de
l'ISO 10993-17.
Étant donné la grande diversité des polymères utilisés dans les dispositifs médicaux, aucune technique
analytique spécifique n'est identifiée ou imposée. La présente partie de l'ISO 10993 ne donne aucune
exigence spécifique relative aux niveaux acceptables des produits de dégradation.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 3696, Eau pour laboratoire à usage analytique — Spécification et méthodes d'essai
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
IISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
3.1
monomère résiduel
composé(s) chimique(s) n'ayant pas réagi, utilisé(s) pour constituer les chaînes polymériques et se retrouvant
dans le polymère final
3.2
produit de dégradation
composé chimique résultant de la rupture du polymère, y compris tout composé produit par des réactions
chimiques en chaîne
3.3
polymères
matériaux constitués de molécules à chaîne longue et/ou réticulées composées de motifs appelés
monomères
3.4
dégradation hydrolytique
rupture des liaisons chimiques d'un polymère sous l'action de l'eau
NOTE L'eau peut avoir un pH neutre, acide ou alcalin et contenir des composés chimiques ou des ions
supplémentaires.
3.5
dégradation oxydative
rupture des liaisons chimiques d'un polymère sous l'action d'un ou plusieurs agents oxydants
3.6
débris
matériau particulaire résultant de la dégradation d'un polymère
4 Méthodes d'essai de dégradation
4.1 Généralités
4.1.1 Conception de l'essai
Conformément à l'ISO 10993-9, des essais de dégradation doivent être réalisés pour générer, identifier et/ou
quantifier des produits de dégradation. Si la dégradation est observée lors d'un essai accéléré, il est possible
que l'identification et la quantification des produits de dégradation fournissent assez d'informations pour
l'analyse du risque. Si ces informations sont insuffisantes pour l'analyse du risque, des essais en temps réel
doivent être réalisés. La suite d'étapes devant être suivie est décrite en détail dans la présente partie de
l'ISO 10993.
NOTE L'essai de dégradation accélérée peut être utilisé comme un essai éliminatoire. L'essai de dégradation en
temps réel n'est pas nécessaire si aucune dégradation n'est observée lors de l'essai accéléré.
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4.1.2 Préparation des échantillons
S'ils ne sont pas spécifiquement traités par la (les) méthode(s) sélectionnée(s), les aspects généraux de la
préparation de l'échantillon doivent être conformes à l'ISO 10993-12.
4.1.3 Caractérisation du matériau d'origine
Les méthodes d'analyse permettant de caractériser le matériau d'origine doivent être choisies en fonction du
polymère étudié. Le choix des techniques utilisées doit être consigné dans le rapport et justifié.
L'Annexe A propose une liste de méthodes analytiques et leur champ d'application pour la caractérisation des
polymères.
4.1.4 Solutions d'essai et matériel
4.1.4.1 Solutions d'essai
4.1.4.1.1 Généralités
Toute solution d'essai utilisée doit être décrite et justifiée dans le rapport d'essai.
La solution d'essai doit être choisie aussi proche que possible de l'environnement dans lequel il est prévu
d'utiliser le dispositif médical à base de polymères.
Si l'environnement d'utilisation ne peut pas être simulé, les solutions d'essai données en 4.1.4.1.2 et
en 4.1.4.1.3 peuvent être utilisées comme premier tri pour la dégradation. Ces solutions d'essai peuvent être
plus sévères ou moins sévères pour les polymères, en termes de mécanismes de dégradation prévus, que
l'environnement in vivo.
D'autres solutions d'essai peuvent être choisies pour un polymère ou un environnement d'utilisation spécifique.
NOTE S'il est prévu d'effectuer un essai biologique sur les débris ou sur la solution de dégradation, l'utilisation
d'additifs antibactériens ou fongicides perturbera ces essais. Il pourrait donc s'avérer nécessaire de conserver un milieu
stérile pendant toute la durée de l'essai de dégradation en temps réel.
4.1.4.1.2 Solutions d'essai pour la dégradation par hydrolyse
Pour la dégradation par hydrolyse, les solutions d'essai suivantes sont suggérées:
a) eau pour laboratoire à usage analytique, de qualité 2, conformément à l'ISO 3696;
b) tampon.
NOTE Voir l'ISO 13781 pour des exemples de tampons utilisés dans les études de dégradation par hydrolyse.
4.1.4.1.3 Solutions d'essai pour la dégradation par oxydation
Pour la dégradation par oxydation, les solutions d'essai suivantes sont suggérées:
a) eau et peroxyde d'hydrogène, par exemple solution de peroxyde d'hydrogène à 3 %, conforme à la
pharmacopée;
b) réactif de Fenton [mélange de peroxyde d'hydrogène dilué et de sels ferreux, par exemple 100 µmol de
2+
Fe et 1 mmol de H O ].
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Ces solutions oxydantes pourraient ne pas être stables à températures élevées ou à long terme. Le potentiel
d'oxydation doit donc être vérifié et maintenu dans une plage appropriée.
Cette plage de stabilité doit être spécifiée, justifiée et doit figurer dans le rapport d'essai.
4.1.4.2 Récipient
Selon la solution d'essai, utiliser de la verrerie de qualité chimique, des récipients en polytétrafluoréthylène ou
en polypropylène, en système clos. Effectuer des contrôles pour évaluer la présence de contaminants
provenant du récipient et apporter la preuve que les récipients utilisés n'auront pas d'incidence sur l'analyse.
4.1.4.3 Balance
La balance utilisée pour déterminer la perte de masse doit pouvoir peser l'échantillon d'origine avec
l'exactitude requise. Une exactitude de 1 % convient pour les matériaux résorbables, une exactitude d'au
moins 0,1 % étant nécessaire pour des matériaux destinés à résister à la dégradation. Pour déterminer la
masse de l'échantillon final, l'exactitude de la balance doit être de 0,1 % de la masse totale de l'échantillon
pour les polymères résorbables et de 0,01 % pour les polymères stables.
L'exactitude et l'écart-type de la méthode de détermination de la perte de masse doivent être consignés dans
le rapport d'essai.
4.1.4.4 Appareil de séchage
Utiliser tout appareil pouvant sécher les échantillons d'essai jusqu'à masse constante, sans contamination ni
perte de produits de dégradation volatils.
L'appareil doit être décrit et défini dans le rapport d'essai.
4.1.4.5 Source de vide
Tout appareil d'aspiration pouvant créer un vide suffisant (< 0,5 kPa) dans l'appareil de séchage est approprié.
L'appareil doit être décrit et défini dans le rapport d'essai.
4.1.4.6 Appareillage pour la séparation des débris
Tout appareil en mesure de séparer les débris produits au cours de l'étude de la dégradation peut être utilisé.
Cela peut impliquer l'utilisation d'un filtre inerte, d'une centrifugeuse à température contrôlée ou des deux.
L'appareil doit être décrit et défini dans le rapport d'essai.
4.1.5 Nombre d'échantillons d'essai
Trois échantillons d'essai au moins doivent être utilisés par période d'essai. Il peut s'agir du produit fini lui-
même ou d'échantillons représentatifs de ce produit. Utiliser un récipient différent pour chaque échantillon.
Effectuer un essai à blanc par période d'essai.
Le cas échéant, il convient d'utiliser un plus grand nombre d'échantillons pour chaque période d'essai si une
analyse statistique valable est nécessaire.
4.1.6 Forme et dimensions des échantillons d'essai
Les dimensions et la forme de l'éprouvette sont déterminantes pour créer des produits de dégradation en
quantité suffisante. Si seule une partie du dispositif fini constitue l'échantillon, il convient d'éviter ou de réduire
au strict minimum les surfaces qui ne sont pas destinées à se trouver en contact avec le milieu biologique.
Il convient de choisir les dimensions, la forme et la surface de l'échantillon de façon à pouvoir atteindre, dans
un laps de temps acceptable, un équilibre avec la solution de dégradation et une masse constante pour
déterminer l'équilibre des masses.
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Si le dispositif médical comporte plus d'un matériau, il convient de prendre en considération les effets de
synergie. Il est recommandé d'ajouter à la solution d'essai des parties représentatives des autres matériaux
du dispositif qui ne sont pas censés être soumis à essai selon la présente partie de l'ISO 10993.
NOTE 1 Dans certaines circonstances, il peut s'avérer nécessaire de fabriquer un échantillon d'essai selon des
méthodes de production, de nettoyage et de stérilisation identiques à celles utilisées pour la fabrication du dispositif.
NOTE 2 L'équilibre avec la solution de dégradation peut être impossible à atteindre dans le cas de polymères
résorbables.
4.1.7 Rapport masse/volume
Il convient que le rapport entre la masse de l'échantillon d'essai et le volume de la solution d'essai soit au
moins de 1 g:10 ml. Les échantillons doivent être entièrement immergés dans la solution d'essai.
Le choix du rapport utilisé doit être noté et justifié dans le rapport d'essai.
Le rapport de 1 g:10 ml a été choisi pour des raisons pratiques. En utilisant ce rapport, il faut toutefois tenir
compte du fait que la libération de produits de dégradation peut perturber le processus de dégradation lui-
même et influer sur le taux de dégradation et l'équilibre de la (des) réaction(s) de dégradation.
4.1.8 Prétraitement de l'échantillon
L'échantillon doit être séché à m
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